מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

מחלת קרוהן - CX601, טפול בתאי גזע לפיסטולות פריאנאליות מורכבות - Crohn’s disease, CX601, stem cells therapy for perianal fistulas

מתוך ויקירפואה

מחלת קרוהן - CX601, טפול בתאי גזע לפיסטולות פריאנאליות מורכבות
Crohn’s disease, CX601, stem cells therapy for perianal fistulas
שמות נוספים CX601, טפול בתאי גזע לפיסטולות פריאנאליות מורכבות במחלת קרוהן
יוצר הערך ד"ר עדי להט
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלות מעי דלקתיות, סל תרופות 2018

מחלת קרוהן היא מחלה דלקתית כרונית של המעי המתאפיינת על ידי מעורבות דלקתית של דופן המעי לכל עוביו ובהיווצרות פיסטולות. המחלה יכולה לערב את מערכת העיכול לכל אורכה- מהפה ועד לפי הטבעת[1]. שכיחות המחלה בעולם משתנה לפי מיקום גיאוגרפי, כאשר שכיחות גבוהה של מעל 300 ל־100,000 איש נרשמה בצפון אמריקה, באירופה ובישראל[2], [3].

מחלה פריאנלית היא סיבוך נפוץ במחלת קרוהן ומערבת כ־28% מהחולים במהלך שני העשורים הראשונים מאז אבחנתה[4], [5]. הפיסטולות פוגעות באופן חמור באיכות חייהם של החולים וגורמות לתחלואה משמעותית[6]. כ־-80% 70% מהפיסטולות הן פיסטולות מורכבות[5], [7] המהוות אתגר טיפולי משמעותי. הפיסטולות המורכבות עמידות פעמים רבות לטיפול התרופתי השגרתי המורכב בעיקרו מטיפול באנטיביוטיקה, באימונומודולטורים וב-anti-TNFα‏[8], [9], [10], [11], [12]. גם בחולים אשר הגיבו בתחילה לטיפול, הפיסטולה נוטה לחזור לאחר הפסקתו בכ־70%-60%‏[13], [14], [15], [16], [17] ורק חולים מעטים נהנים מרמיסיה ארוכת טווח[18]. התרופה היחידה אשר הראתה יעילות במחקרים קליניים רנדומליים היא anti-TNFα infliximab, אך מדובר ביעילות של 23% בלבד של תגובה מלאה לאחר 54 שבועות, ו־2/3 מהחולים חווים חזרה של הפיסטולה שנה לאחר הפסקת הטיפול[18].

כישלון טיפולי או אי סבילות לטיפול התרופתי מוביל לרוב לטיפול ניתוחי, החל מטיפול כירורגי מקומי לפיסטולה ועד ניתוח להטיית המעי ויצירת סטומה[19], לכן, קיים צורך משמעותי בטיפול חליפי ויעיל למחלת קרוהן פיסטולרית.

תמונה 1. רמיסיה משולבת בשבוע 24

גישה לטיפול בפיסטולות

תאי גזע מזנכימליים הנלקחים מרקמות שומן מהווים גישה לטיפול בפיסטולות אלו בשל הפוטנציאל האנטי דלקתי והאימונומודולטורי שלהם[20], [21]. בוצעו שני מחקרים קליניים להוכחת יעילות הטיפול בתאי גזע מזנכימלים אלוגניים למחלת קרוהן פיסטולרית (תאי Cx601).

המחקר הראשון בוצע כמחקר פתוח פאזה I-II ב־24 חולי קרוהן עם מחלה פיסטולרית מורכבת[22]. המחקר נערך בשישה בתי חולים בספרד, ובמהלכו הוזרקו לתוך פיסטולה אחת 20 מיליון תאי Cx601. אם הפיסטולה לא נסגרה לאחר 12 שבועות, בוצעה הזרקה נוספת של 40 מיליון תאים. תוצאות המחקר הראו סגירה מלאה של הפיסטולה המטופלת ב־56% מהחולים. 30% מהמטופלים השיגו סגירה מלאה של כל הפיסטולות הקיימות. סגירה של הפיסטולה הוגדרה כהיעלמות הפתח החיצוני עם רה־אפיתליזציה מלאה והעדר קולקציות ב-MRI אשר נעשה 24 שבועות לאחר הטיפול.

לאור תוצאות מחקר זה נערך מחקר נוסף פאזה 3 מבוקר כפול סמיות להערכת יעילות הטיפול[23]. מחקר זה נערך ב־49 בתי חולים בשבע מדינות אירופאיות ובישראל בין השנים 2015-2012. במחקר השתתפו 212 חולים, 107 קיבלו Cx601 ו־105 טופלו בפלצבו. במסגרת המחקר הוזרקה מנה אחת של 120 מיליון תאים או סלין כפלצבו, לחולי קרוהן הסובלים מפיסטולות פריאנליות מורכבות. ההליך בוצע לאחר הליך מקדים של ניקוז והטריה ניתוחית של הפיסטולה. מטרת המחקר הוגדרה כרמיסיה משולבת - סגירה של כל פתחי הפיסטולות המטופלים בבדיקה קלינית והעדר קולקציות של מעל 2 ס"מ ב־MRI ‏24 שבועות לאחר קבלת הטיפול. תוצאות המחקר הראו 50% רמיסיה משולבת בקבוצת הטיפול לעומת 34% בקבוצת הפלצבו (0.024=P). תופעות לוואי הקשורות לתרופת המחקר נרשמו ב־17% מקבוצת הטיפול לעומת 29% בקבוצת הפלצבו. עיקרן היו היווצרות אבצס אנלי וכאבים באזור הניתוח.

מעקב למשך שנה אחרי מטופלים אלה לאורך 52 שבועות[24] [25] הראה רמיסיה משולבת ב־56% מהמטופלים בתרופת המחקר לעומת 38% מקרב המטופלים בפלצבו. מבין החולים שהגיעו לרמיסיה משולבת, 75% מבין המטופלים בתרופת המחקר שמרו עליה לאחר שנה, לעומת 56% מהמטופלים בפלצבו. אחוז תופעות הלוואי הקשורות לטיפול היה דומה בין הקבוצות (20% ב-Cx601 לעומת 26% בקבוצת הפלצבו).

לסיכום, מחלת קרוהן פיסטולרית מורכבת מהווה אתגר טיפולי ניכר ודורשת לרוב שילוב של טיפול תרופתי וכירורגי. 0x601, טיפול חדש המערב הזרקה חד פעמית של תאי גזע מזנכימליים לתוך הפיסטולה, השיג רמיסיה משולבת ביותר ממחצית מהמטופלים, גם לאחר שנה של מעקב. הטיפול הראה פרופיל בטיחותי טוב, ללא סכנה של פגיעה בסוגרים. אי לכך, הטיפול בתאי גזע נראה יעיל ובטוח לחולים במחלת קרוהן פיסטולרית מורכבת אשר לא הגיבו לשלל הטיפולים המקובלים.

ביבליוגרפיה

  1. Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn's disease. Lancet 2012; 380: 1590-605.
  2. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012; 142: 46-54.
  3. Friedman M, Odes S, Balicer R et al. A switch in the prevalence ratio of Crohn's disease vs. ulcerative colitis in Israel between 2003 and 2015- a report from the epi-IIRN group. ECCO 2017, P721.
  4. Schwartz DA, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. The natural history of fistulizing Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 122: 875-80.
  5. 5.0 5.1 Eglinton TW, Barclay ML, Gearry RB et al. The spectrum of perianal Crohn's disease in a population-based cohort. Dis Colon Rectum 2012; 55: 773-77.
  6. Scharl M, Rogler G. Pathophysiology of fistula formation in Crohn's disease. World J Gastrointest Pathophysiol 2014; 5: 205-12.
  7. Bell SJ, Williams AB, Wiesel P et al. The clinical course of fistulating Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1145-51.
  8. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-85.
  9. Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG, et al. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Infl amm Bowel Dis 2009; 15: 17-24.
  10. Present DH, Korelitz BI, Wisch N et al. Treatment of Crohn's disease with 6-mercaptopurine. A long-term, randomized, double-blind study. N Engl J Med 1980; 302: 981-87.
  11. Pearson DC, May GR, Fick GH et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A metaanalysis. Ann Intern Med 1995; 123: 132^2.
  12. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398^05.
  13. Domenech E, Hinojosa J, Nos P, et al. Clinical evolution of luminal and perianal Crohn's disease after inducing remission with infliximab: how long should patients be treated?
  14. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 1107.
  15. Goldstein ES, Marion JF, Present DH. 6-mercaptopurine is effective in Crohn's disease without concomitant steroids. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 79-84.
  16. Korelitz BI, Present DH. Favorable effect of 6-mercaptopurine on fistula of Crohn's disease. Dig Dis Sci 1985; 30: 58-64.
  17. Brandt LJ, Bernstein LH, Boley SJ, et al. Metronidazole therapy for perineal Crohn's disease: a follow-up study. Gastroenterology 1982; 83: 383-87.
  18. 18.0 18.1 Solomon MJ, McLeod RS, O'Connor BI, et al. Combination ciprofloxacin and metronidazole in severe perianal Crohn's disease. Can J Gastroenterol 1993; 7: 571-73.
  19. Molendijk I, Nuij VJ, van der Meulen-de Jong AE, van der Woude CJ. Disappointing durable remission rates in complex Crohn's disease fistula. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: 2022-28.
  20. Gecse K, Khanna R, Stoker J, et al. Fistulizing Crohn's disease: diagnosis and management. United European Gastroenterol J 2013;1: 206-13.
  21. Singer NG, Caplan AI. Mesenchymal stem cells: mechanisms of inflammation. Annu Rev Pathol 2011; 6: 457-78.
  22. DelaRosa O, Dalemans W, Lombardo E. et al. Mesenchymal stem cells as therapeutic agents of inflammatory and autoimmune diseases. Curr Opin Biotechnol 2012; 23: 978^3.
  23. Garcia-Olmo D, Guadalajara H, Rubio-Perez I et al. Recurrent anal fistulae: limited surgery supported by stem cells. World J Gastroenterol 2015; 21: 3330-36.
  24. Panes J, Garcia-Olmo D, Van Assche G et al. ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomized, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90
  25. Panes J.*, Garcia-Olmo D., Van Assche G. et al. OP009 Long-term efficacy and safety of Cx601, allogeneic expanded adipose-derived mesenchymal stem cells, for complex perianal fistulas in Crohn's disease: 52-week results of a phase III randomized controlled trial.


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עדי להט, רופאה בכירה במכון למחלות דרכי העיכול, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר (יוצר\י הערך)



פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017