האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

נוגדנים לקולטן של אצטילכולין - Antibodies to acetylcholine receptor

מתוך ויקירפואה

     מדריך בדיקות מעבדה      
נוגדנים לקולטן של אצטילכולין
Antibodies to acetylcholine receptor
מעבדה כימיה בדם
תחום זיהוי נוגדנים כנגד הקולטן לאצטילכולין
Covers bdikot.jpg
יחידות מדידה ננומול' לליטר
 
טווח ערכים תקין פחות מ-0.05 ננומול' לליטר
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

מדידה בנסיוב של רמת הנוגדנים הספציפיים כנגד הקולטן של אצטיל כולין כחלק מהברור שנועד לאשש או לשלול אפשרות של מיאסטניה גראביס.

בסיס פיזיולוגי

מיאסטניה גראביס (MG) או "חולשת שרירים קשה" שייכת לקבוצת המפגעים עם הפרעה למעבר התקשורת בין העצב לשריר, בצומת המפגש בינים, הסינפסה. התסמינים הצפויים של חולשת שרירים, מרובים ב-MG יחסית דווקא בשרירי הפנים, העיניים, הבליעה, הצוואר והדיבור, ובהתאם יופיעו צניחת עפעפיים, ראייה כפולה, קשיי לעיסה ובליעה, הפרעה בדיבור וקושי בזקיפת הראש. אך גם חולשת שרירי גפיים שתקשה על תפקוד הכתפיים והידיים, קושי באחיזת חפצים ובביצוע עבודות עדינות ככתיבה ואכילה, קשיים בהליכה הנראית בלתי יציבה, קושי לקום מכסא, או בטיפוס וירידה במדרגות. במקרים קשים נפגעים שרירי הנשימה באופן המצריך סיוע נשימתי. פעולת הלב אינה נפגעת ב-MG, כיוון שהוא נשלט על ידי מערכת העצבים האוטונומית.

מיאסטניה גראביס היא מחלה אוטואימונית הנגרמת מקשירת נוגדנים לקולטנים הניקוטיניים לאצטילכולין בחלק הבתר סינפטי בחיבור עצב-שריר, המביאה לחולשת השרירים המעורבים. חלק מהנוגדנים העצמיים רק פוגעים ביכולת אצטילכולין להיקשר לקולטנים שלו, אך חלקם אף גורמים להרס אותם קולטנים, או במנגנון של קיבוע משלים (complement fixation) או על ידי היעלמות הקולטנים אל תוך תאי העצב דרך אנדוציטוזה. הטיפול המקובל כולל מעכבי כולינאסטראז המסייעים להגדלת ריכוז האצטילכולין במרווח הסינפטי, וכן תרופות אימונומודולטוריות המסייעות להפחית את כמות הנוגדנים כנגד הרצפטורים לאצטילכולין. ניתוח להסרת התימוס מקובל לעתים במקרים של תימומה הכרוכה עם מיאסטניה גראביס, ויש להם גם ערך טיפולי בהפחתת חולשת השרירים, בפרט בקרב נשים צעירות.

הקולטן הניקוטיני לאצטיל-כולין הוא חלבון חוצה-ממברנה הבנוי מחמש תת-יחידות (α2, β, γ, δ), המסודרים באופן סימטרי. אתר הקישור של הקולטן לליגנד, האצטיל-כולין, נמצא בתת-יחידות α, באזור שיש בו שני שיירי ציסטאין. הרעלן α-bungarotoxin או α-BTX, מקבוצת α-neurotoxins, הנמצא בבלוטות ארס של נחשים ארסיים אחדים, נקשר אף הוא לקולטן הניקוטיני וחוסם אותו בפני קליטת אצטיל-כולין. תת היחידה α של הקולטן הניקוטיני בודדה מדג החשמל (Torpedo), מעכבר, מתרנגולת ומאדם, ונקבע רצף חומצות האמינו שלה. נמצא שפוליפפטיד בן 12 חומצות אמינו, שמיקומם ברצף 196-185 של התת-יחידה של דג החשמל, הוא הפפטיד הקצר ביותר שנשמרים בו אתרי הקשירה של האצטיל-כולין וכן של הרעלן. אמנם אתרי הקשירה של האצטיל-כולין ושל הרעלן אינם זהים, אך יש ביניהם חפיפה: קיימים קולטנים הקושרים רק אצטיל-כולין ואינם קושרים רעלן. חומצות האמינו המשותפות לכל הרצפים מבעלי חיים שונים הן היסטידין (בעמדה 186) ושני שיירי ציסטאין (בעמדות 192 ו-193), וייתכן ש-3 חומצות האמינו אלה הן חלק מאתר הקשירה לליגנד.

שחרור של אצטילכולין בסינפסה משפעל את הקולטן באופן בו דיפוזיה של יוני +Na ו +K דרך הקולטן גורמת לדה-פולריזציה, מה שפותח תעלות נתרן תלויות במתח חשמלי, ומאפשר הבזק של פוטנציאל-פעולה המביא לכיווץ השריר. חדירת היונים הנעים מתחת לממברנת תא השריר דרך מבנים טובולאריים וכן דרך תעלות סידן, משרה שחרור סידן מהרטיקולום הסארקופלסמי. רק כאשר רמות הסידן בתוך תא השריר גבוהות דיין, השריר יתכווץ. במקרה של MG עם מספר קטן של קולטנים מתפקדים לאצטילכולין, יוגבל תהליך הדה-פולריזציה וממילא ייפגע כיווץ השריר.

חולים עם MG סובלים גם ממפגעים אוטואימוניים נוספים בשכיחות גבוה יותר מאשר מקובל באוכלוסיה הכללית. יש להזכיר במיוחד מחלת בלוטת התריס, כאשר אפיזודות של תת-תריסיות עלולים להחמיר את תסמיני MG. ממצאים אפידמיולוגיים מצביעים על כך ש-MG עלולה להיות כרוכה עם Hashimoto’s thyroiditis, מחלת Grave, סוכרת type 1, לופוס, דלקת מפרקים שגרונתית, וכן עם מחלות דה-מייאלינציה של מערכת העצבים המרכזית. מטופלים עם פניצילאמין עלולים לעתים לפתח תסמינים דמויי-MG. גם באלה ניתן למצוא נוגדנים כנגד הקולטן לאצטילכולין בכמות דומה לזו שמוצאים ב-MG, אך התסמינים כמו גם הנוגדנים האצורים נעלמים עם הפסקת הטיפול בפניצילאמין.

לאחרונה נמצא שבחלק קטן מחולי MG לא נמצא נוגדנים עצמיים כנגד הקולטן לאצטילכולין, אלא דווקא נגד מרכיב אחר בשריר הקרוי MuSK, או Muscle Specific Kinase, שהוא למעשה קולטן לטירוזין קינאזה. נוגדנים כנגד MuSK, מעכבים את ה-signal של MuSK, המושרה על ידי הליגנד העצבי שלו, החלבון Agrin. כתוצאה מכך פוחתת יעילות התפקוד בסינפסה, ומופיעים תסמינים דמויי MG.

אבחון MG מתבסס על נתוני המחלה כגון החמרה בתסמינים לקראת ערב, החמרת חולשת השרירים בגבור המאמץ, והשיפור בחולשת השרירים בהזרקת חומר המגביר ריכוז אצטיל כולין בסינפסה, על ידי מניעת פירוקו. מתבצעות בין השאר בדיקות אלקטרופיזיולוגיות (EMG), ובדיקות הדמיה של צילום בית החזה להדגמת הגדלה של בלוטת התימוס האחראית להבשלת לויקוציטים בגיל צעיר. הנחת קוביות קרח באזור השרירים המוחלשים, המשפרת באופן טיפוסי את עוצמת שרירים אלה, מרמזת לאבחנה של MG. אך הבדיקה המרכזית באבחון מיאסטניה גרביס היא בדיקת מציאות נוגדנים כנגד הקולטן לרצפטור לאצטיל כולין, ובמקרים שכיחים פחות כנגד Musk. הימצאות נוגדנים אלה ברמה גבוהה בדם הנבדק הינה אבחנתית למיאסטניה גרביס.

פענוח תוצאות הבדיקה

למדידת רמת הנוגדנים נגד הקולטן לאצטילכולין יש רגישות של 80 עד 96%, אם כי במקרים של מיאסתניה גראביס המוגבלת לשרירי העיניים (ocular myasthenia) הבדיקה עשויה להימצא שלילית ב-50% מהמקרים. נוכחות נוגדן לקולטנים לאצטילכולין הוא מדד חד-ערכי למחלה, אפ כי אי-מציאת נוגדנים אינה שוללת את המחלה. בערך ב-10-15% של מטופלים עם MG אין מוצאים בדם נוגדנים לקולטן לאצטיל כולין.

הוראות לביצוע הבדיקה

הדם נלקח במבחנת כימיה (פקק אדום או צהוב) או במבחנת הפארין (פקק ירוק).

ראו גם