מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

ניוון מקולרי גילי רטוב - טיפול - Treatment of exudative age related macular degeneration

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



ניוון מקולרי גילי רטוב - טיפול
Treatment of exudative age related macular degeneration
שמות נוספים הגישות לטיפול ב-Exudative AMD – מה, כמה ומתי?
יוצר הערך ד"ר עירית רוזנבלט
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםניוון כתמי

AMD - נמ"ג או ניוון מרכז הראייה עקב גיל - היא הסיבה העיקרית לאובדן ראייה חמור ולעיוורון באנשים מעל גיל 55 בעולם המערבי. כיום AMD מהווה גם את הסיבה העיקרית לעיוורון בכלל, בסיכום כל שכבות הגיל. גם בישראל נמ"ג היא הסיבה העיקרית לעיוורון ומהווה כ-% 15 מכלל מקרי העיוורון החדשים בשנה האחרונה. רוב מקרי העיוורון הם תוצאה מ-AMD תפליטי ותוצאותיו.

עד לעשור האחרון הטיפולים היחידים שהיו בידינו נועדו למנוע ירידה קשה בראייה ולפעמים לעצור את ההידרדרות (לייזר, PDT) וגרמו להצטלקות באותם כלי דם חדשים שכבר נוצרו ולא הצליחו לשפר או אף לשמר את הראייה.

רק בשנים האחרונות הוחל הטיפול בתרופות שיכולות לעכב ואף למנוע יצירת כלי דם חדשים פתולוגים ולא רק לגרום להצטלקות הכלים הקיימים. נמצא שהגורם העיקרי האחראי ליצירת אותם כלי דם חדשים הוא ה-VEGF ועיכוב יצירתו או עיכוב התקשרותו לתא המטרה, המייצר כלי דם חדשים, יכול למנוע את היווצרותם, לגרום לנסיגתם, להפחית את הדלף ולעכב יצירה נוספת של כלי דם כורואידלים חדשים (CNV). בכך גם מופחת הדלף דרך דפנות כלי הדם החולים.

מספר תכשירים כאלה משמשים כיום לטיפול בטיפול במחלות שונות של הרשתית, המאופיינות ביצירת כלי דם חדשים ובראשן מחלת הנמ"ג. התכשירים הנמצאים כיום בשימוש ניתנים כולם בהזרקה תוך עינית. בסקירה זו נעמוד על סוגי התכשירים הקיימים ועל משטרי ההזרקה השונים המקובלים.

מה

אילו תרופות קיימות היום לשימוש ב- EXUDATIVE AMD? כיום מאושרות לשימוש במחלה ומיוצרות למטרה זו Lucentis ו-Eylea וכן נמצאת בשימוש Avastin שבה מטפלים במתכונת של off label.

לוסנטיס - Lucentis

לוסנטיס (Ranibizumab) קיבלה את אישור ה-FDA לשימוש בטיפול במחלה בשנת 2005. זוהי נגזרת של הנוגדן אווסטין המעכב חלקים נרחבים של ה-VEGF. פעולתה היא עיכוב ברמת הקולטנים (רצפטורים) על דופן תאי האנדותל. קולטנים אלה, בהיצמד אליהם VEGF, אחראים ליצירת כלי הדם החדשים מדופן כלי הדם. הלוסנטיס נקשר אל מולקולות ה-VEGF ומונע מהן את ההתקשרות לקולטנים.

התכשיר הוא נוגדן מונוקלונאלי ממוצא עכברי. הנוגדן עובר עיבוד מסוים ההופך אותו ל"אנושי" יותר כדי שגוף האדם ידע לקבלו. בשלב זה מתקבל, למעשה, הנוגדן של אווסטין (Avastin).

לייצור לוסנטיס דרוש שלב נוסף, הנקרא affinity maturation. בשלב זה עובר הנוגדן מוטציות סלקטיביות הגורמות לשינויים נקודתיים בשרשרת החלבון, ההופכות את רכיב ה-Fab לבעל אפיניות גבוהה יותר מאשר זו של אווסטין. השינוי מתבטא בשש חומצות אמינו: חמש חומצות אמינו בשרשרת הכבדה ועוד חומצה אמינית אחת בשרשרת הקלה.

המחקרים הראשונים שבוצעו בטיפול בתרופה זו (Marina, Anchor) הביאו לתוצאות יוצאות דופן בעולם המחקר: ב-94% מהחולים שטופלו בתרופה לא היתה ירידה חדה בראייה (לעומת 60% מאלה שקיבלו טיפול שונה). 75% מהמטופלים בלוסנטיס הצליחו לשמור על הראייה או אף לשפר אותה! לעומת 38% בלבד בקרב המטופלים ב-PDT. שיפור משמעותי בראייה הושג בכ-35% מהמקרים. זו היתה הפעם הראשונה בתולדות רפואת העיניים שחולים עם AMD תפליטי "ניצלו" מעיוורון ואף שיפרו את ראייתם בעקבות טיפול תרופתי. תוצאות אלו היו מדהימות ואכן, הלוסנטיס הוכרה כאחת מעשר פריצות הדרך במדע של 2006 כפי שהוצג בעיתון החשוב Science וכונתה ה"פניצילין" של רפואת העיניים.

התרופה מאושרת היום לשימוש בארצות הברית ובאיחוד הארופאי ומשמשת לטיפול גם במחלות רשתית אחרות בהן יש נאו-וסקולריזציה או דלף מכלי דם ובצקת AMD, BRVO, CRVO, DME, ROP) ואחרות).

אווסטין - Avastin

אווסטין הוא הנוגדן השלם שממנו נגזרת הלוסנטיס והוא מיוצר לטיפול אונקולוגי בעיקר בסרטן המעי הגס, סרטן השד והשחלות. האווסטין משמש כיום גם להזרקות תוך עיניות, בדומה ללוסנטיס, כנוגד VEGF בהזרקה תוך עינית לטיפול במחלות הרשתית השונות.

הדיווחים המצטברים מראים על שביעות רצון של המטפלים והמטופלים מהטיפול ועל יעילות דומה לזו של הלוסנטיס.

הטיפול לא אושר לשימוש רשמי למחלות העיניים. יחד עם זאת, עקב מחירו הזול יחסית וזמינותו הקלה, הוא נמצא בשימוש נרחב בארץ ובעולם במסגרת של אישורים מיוחדים של טיפול מחוץ להתוויה (off label).

אייליה - Eylea - ‏VEGF trap‏ - Aflibercept

רק לאחרונה קיבלה תרופה זו את אישור ה-FDA לטיפול ב-AMD תפליטי. התרופה פועלת, כמו הלוסנטיס, לעיכוב ה- VEGF, אך במנגנון אחר, מנגנון של "מלכודת" ל- VEGF. היא אינה נוגדן למולקולת ה-VEGF (כמו הלוסנטיס והאווסטין) אלא חלבון המכיל אזורים של קולטנים ל- VEGFו(VEGFR-1, VEGFR-2) ובכך מחקה את הרצפטור התאי שעל גבי תא האנדותל. היא נקשרת למולקולות ה-VEGF לפני הקולטנים התאיים ובאפיניות (זיקה) גבוהה יותר מהן ובכך מונעת את התקשרות ה- VEGF לתא ואת יצירת התהליך האנגיוגני.

תוצאות המחקרים האחרונים (VIEW 1 and VIEW 2) הראו תוצאות זהות לשלוש זרועות הטיפול: הזרקת אייליה כל חודש, הזרקת לוסנטיס כל חודש והזרקת אייליה כל חודשיים לאחר מנת העמסה של שלוש הזרקות כל חודש.

כמה - משטרי הטיפול השונים. כל כמה זמן להזריק

Ranibizumab vision.jpg

בטיפול בלוסנטיס מושגת התוצאה הטובה ביותר בטיפול רציף אחת לחודש.

במשטר טיפול זה מתקבל השיפור הטוב ביותר בראייה לאורך זמן.

PIER.jpg

בטיפול אחת לשלושה חודשים, לאחר מנת העמסה של שלוש הזרקות, לא נשמרה ההטבה וחדות הראייה ירדה לרמה של זו בתחילת הטיפול. משטר טיפול זה הצליח לשמר את חדות הראיה ההתחלתית אך לא לשפרה.

SAILOR.jpg

ממצאים דומים במחקרים שונים – טיפול אחת לשלושה חודשים משיג תוצאה פחות טובה.

EXCITE.jpg

גם בטיפול אחת לשלושה חודשים עם ביקורת אחת לחודש מושגת תוצאה ראייתית פחות טובה מאשר בטיפול מדי חודש.

Pronto.jpg

תוצאות טובות יותר ודומות לתוצאות בטיפול כל חודש, הושגו על ידי ביקור אחת לחודש וטיפול לפי הצורך (בהתאם לקריטריונים של ח"ר ו-OCT שנקבעו מראש).

איזה - האם יש הבדל בתוצאות הטיפול בתרופות השונות

CATT STUDY בדק את ההבדל בטיפול באווסטין ובלוסנטיס וכן במשטרי הטיפול השונים.

נבדקו ארבע קבוצות: לוסנטיס לפי הצורך או כל חודש ואווסטין לפי הצורך וכל חודש.

כעבור שנה, התוצאה הטובה ביותר היתה בטיפול בלוסנטיס כל חודש! שיפור ממוצע של 8.5 אותיות. לאחר הטיפול באווסטין כל חודש היה שיפור של 8 אותיות, מעט פחות בטיפול בלוסנטיס לפי הצורך – שיפור ממוצע של 6.8 אותיות, ולבסוף הטיפול באווסטין לפי הצורך – שיפור של 5.9 אותיות. הבדלים אלה לא נמצאו משמעותיים סטטיסטית.

Macular efficacy.jpg

IVAN STUDY בדק הבדלים דומים – בין אווסטין ללוסנטיס במשטרי טיפול שונים. במחקר שנערך באנגליה ובחן 610 חולים, נמצאו תוצאות דומות לאלו של ה–CATT. התוצאה הטובה ביותר היתה בטיפול בלוסנטיס מדי חודש, 2 אותיות בממוצע טוב יותר מאשר טיפול רציף באווסטין, ללא הבדל משמעותי סטטיסטית. הטיפול הרציף בשתי התרופות נתן תוצאה ראייתית טובה יותר מאשר טיפול לא רציף, לפי הצורך. גם כאן ללא הבדל משמעותי סטטיסטית.

סיכום שני המחקרים האלה מופיע בגרף הבא, המראה את העליונות הנ"ל ואת "דרגת" משמעותה הסטטיסטית.

תופעות לוואי – בשני המחקרים הללו לא נמצא הבדל באירועי התמותה. היתה שכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי חמורות באלה שקיבלו אווסטין, אך בשתי הקבוצות השכיחות היתה נמוכה.

Macular7.jpg
  • תוצאות הטיפול באייליה - Eylea ‏(aflibercept) דומות בין הלוסנטיס מדי חודש (Rq4 ) לאלו של האייליה כל חודשיים אחרי מנת העמסה 3 ח' (8q2).
Macular8.jpg
  • מספר ההזרקות, שהיה אמור להיות קטן יותר, משתווה בשנה השנייה. במחקר נמצא שבשנה השניה הוזרקו בממוצע 4.2 הזרקות אילייה לעומת 4.7 הזרקות לוסנטיס. קשה להשוות את מספר ההזרקות בשנה הראשונה כיוון שהוא נקבע מראש לפי הפרוטוקול הטיפולי (לוסנטיס כל חודש לעומת אילייה כל חודשיים).

כמה - מהם משטרי הטיפול הקיימים ומה מומלץ

כמעט לכל מרכז ולכל מומחה רשתית יש את העדפותיו ואת צורת הטיפול המקובלת עליו. לעתים קרובות משטרי הטיפול משתנים לא רק בין הרופאים השונים אלא גם מחולה לחולה אצל אותו רופא.

למרות שברור לנו מכל המחקרים שהתוצאה הראייתית הטובה ביותר היא בטיפול חודשי, רציף, למשך זמן ארוך, בדרך כלל זה אינו המשטר הננקט.

קשיים לוגיסטיים, קשיים כלכליים לחולה ולמערכת הבריאות, הפרעה קשה באיכות החיים של החולה ומשפחתו וכן סכנת הסיבוכים המקומיים והסיסטמיים מביאים לניסיון למצוא משטרי טיפול מעט פחות אינטנסיביים.

המשטרים המקובלים כיום לטיפול PRN, לפי הצורך:

  • שלוש הזרקות ראשונות מדי חודש, אחר כך ביקורת כל חודש עם OCT והזרקה רק במידה שעדיין קיימת פעילות או אם יש החמרה. אם שקט ויבש, לא מזריקים וממשיכים לבדוק מדי חודש.
  • שלוש הזרקות ראשונות מדי חודש, אחר כך ביקורת עם OCT וסדרה נוספת של שלוש הזרקות כל חודש במידה שעדיין קיימת פעילות או אם יש החמרה. הערכה חוזרת נעשית לאחר כל סדרה של שלוש הזרקות . אם שקט ויבש, לא מזריקים וממשיכים לבדוק מדי חודש.
  • יש המרווחים ביקורים והזרקות אלה לכל שישה שבועות (בעיקר באווסטין)
  • Treat and Extend: לאחר ההזרקות הראשונות, בפעם הראשונה ש"יבש" מזריקים שוב ומאריכים את מועד הביקורת. בכל ביקורת מזריקים ומגדילים את מרווח הזמן עד לפעם הבאה. לא מרווחים מעל שלושה-ארבעה חודשים.
  • Wait and Extend: לאחר ההזרקות הראשונות, בפעם הראשונה ש"יבש" לא מזריקים שוב ומאריכים את מועד הביקורת. בכל ביקורת ללא פעילות לא מזריקים ומגדילים את מרווח הזמן עד לפעם הבאה. לא מרווחים מעל שלושה-ארבעה חודשים.
  • יש המאמצים כל אחת מהשיטות הנ"ל ללא "מנת העמסה" והשיקולים להזרקה חוזרת מתבצעים כבר מההזרקה השנייה.

סיכום

  1. ברשותנו היום שלושה סוגי הזרקות (לוסנטיס, אווסטין, אילייה) שההבדלים בתוצאות הראייתיות ביניהם הם מזעריים.
  2. קיימות תרופות נוספות בשלבי מחקר שונים (Sirna , anti PDGF ואחרות).
  3. מקובלים היום מספר משטרי טיפול. פרט לטיפול רציף ואחיד למשך 24 חודש – לשאר המשטרים, בחלקם, תוצאות דומות ונחותות מעט מאלו של הטיפול הרציף. חסרים מחקרים להשוואה מבוקרת בין משטרי הטיפול השונים וכיום אין תמימות דעים ואין אחידות בכמות ההזרקות, במרווחי הביקורים ובקריטריונים להזרקה חוזרת.
  4. יש דיווחים על שיפור בתוצאות בעת מעבר מתרופה אחת לאחרת לאחר שיש הפחתה או ירידה ביעילות התרופה הראשונה.
  5. ייתכן שבעתיד יהיו מקובלים גם שילובי תרופות וכן תרופות לשחרור איטי שיקטינו משמעותית את מספר ההזרקות.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Ranibizumab for neovascular AMD MARINA study group. N. Engl. J. Med. 2006 Oct. 5,355(14):1419-31
  2. Ranibizumab versus vertoprofin for neovascular AMD ANCHOR study group N Engl J Med 2006 Oct. 5,355(14):1432-44
  3. Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration The CATT Research Group* N Engl J Med 2011;364:1897-908
  4. Understanding the role of angiogenesis and antiangiogenic agents in age-related macular degeneration. Bressler SB Ophthalmology. 2009; 116, 10, Supplement: S1-S7
  5. VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al.. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:11393-8.
  6. Holz FG, Amoaku W, Donate J, et al. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of Ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology. 2011;118:663-671British Journal of Ophthalmologybjo.bmj.com
  7. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration.
  8. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, Kirchhof B, Ho A, Ogura Y, Yancopoulos GD, Stahl N, Vitti R, Berliner AJ, Soo Y, Anderesi M, Groetzbach G, Sommerauer B, Sandbrink R, Simader C, Schmidt-Erfurth U; VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups.
  9. Ophthalmology. 2012 Dec;119(12):2537-48. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006. Epub 2012 Oct 17. Erratum in: Ophthalmology. 2013 Jan;120(1):209-10.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עירית רוזנבלט - מחלקת עיניים, המרכז הרפואי רבין, פתח תקווה (יוצר\י הערך)


פורסם ב Eye Digital מבית Medic, אוקטובר 2013