מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סוכרת מסוג 2 - טיפול במעכבי Type 2 diabetes - treatment with SGLT2 inhibitors - SGLT2

מתוך ויקירפואה

סוכרת מסוג 2 – טיפול במעכבי SGLT2
Type 2 Diabetes – Treatment with SGLT2 inhibitors
יוצר הערך פרופ' הילה קנובלר
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת

בארצות הברית ובאירופה אושרו לשימוש תרופות ממשפחה עם מנגנון פעולה ייחודי בלתי תלוי בהפרשת אינסולין: מעכבי Sodium-glucose Transporters -2 ‏(SGLT). שלוש תרופות ממשפחה זו, Invokana ‏(Canagliflozin)‏, Forxiga ‏(Dapagliflozin) ו-Jardiance ‏(Empagliflozin) נמצאות בשימוש גם בישראל.
מכיוון שמנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא ייחודי ואיננו תלוי באינסולין, ניתן גם לשלב אותן בטיפול משולב עם תרופות אחרות לסוכרת כולל אינסולין. התרופות פועלות בכליה וגורמות לעלייה בהפרשת הגלוקוז בשתן ובכך לירידה ברמות הגלוקוז בדם, לירידה בלחץ הדם ולירידה במשקל. תרופות אלו משפרות באופן משמעותי את האיזון הגליקמי ויעילותן משתווה ואף עולה בחלק מהמחקרים על יעילות תרופות פומיות אחרות לסוכרת, והן גורמות לשיעור נמוך מאוד של אירועי היפוגליקמיה‏ (Hypoglycemia).
פרופיל הבטיחות הוא טוב וכולל תופעות לוואי קלות יחסית, שהעיקרית בהן היא זיהומים גניטליים ועלייה קלה בזיהומים בדרכי השתן. יש להיזהר משימוש בתרופות אלו בחולים עם אי ספיקת כליות או נפח תוך-כלי דם מצומצם. מחקרים ארוכי טווח לקביעת השפעת טיפול זה על אירועים קרדיווסקולריים נערכים כעת.

סוכרת מסוג 2

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבסוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes

סוכרת מהווה בעיה רפואית מרכזית בכל ארצות העולם. על פי נתוני משרד הבריאות בישראל, בקבוצת הגיל 45-74 סוכרת היא סיבת המוות מספר 3. למרות המאמץ האדיר שמושקע על ידי ארגוני הבריאות בכל העולם, אחוז גבוה מחולי סוכרת אינם משיגים איזון גליקמי טוב ושיעור הסיבוכים, בעיקר הקרדיווסקולריים, נותר גבוה. סיבה מרכזית לכך היא השילוב של היפרגליקמיה‏ (Hyperglycemia) עם מכלול של גורמי סיכון נוספים: השמנה, יתר לחץ דם והפרעות בשומני הדם. בנוסף, כמה מהתרופות לטיפול בהיפרגליקמיה עלולות להחמיר השמנה וגם לגרום לאירועי היפוגליקמיה שמעלים אף הם סיכון לאירועים קרדיווסקולריים.

למרות מגוון התרופות הנמצאות כיום בשימוש לטיפול בהיפרגליקמיה, עדיין לא הושגה פריצת דרך המְקֻוֶּה ומכאן הצורך באמצעים תרופתיים חדשים לטיפול במכלול גורמי הסיכון.

מעכבי SGLT

חלבוני SGLT הם חלבונים גדולים [~75‏ kD (קילו דלתון)] שיש להם אתר קשירה ל-Hexose. התפקיד של חלבונים אלה הוא לאפשר מעבר של גלוקוז דרך ממברנה שמצפה חלל, ותהליך אקטיבי זה חל במקביל לקשירת נתרן (Sodium) לאתרים חוץ-תאיים הגורמת לשינוי במבנה המרחבי של החלבון שחושף את אתר הקשירה של Hexose. קיימים שישה סוגים שונים והעיקריים הם SGLT1, ‏SGLT2.

SGLT1 נמצא במספר רקמות כולל לב, מוח, כליה, ערמונית, אשכים, כליה ובעיקר במעי הדק, שם הוא אחראי לקליטת גלוקוז ומעורב גם בהפרשה של האינקרטינים ‏GIP ‏(Gastric Inhibitory Polypeptide) ו-GLP1‏ (Glucagon-like Peptide-1).‏ SGLT2 ממוקם בעיקר בכליה בחלק המקורב של הצינור המאסף. לכליה תפקיד מרכזי במַאֲזָן (Homeostasis) של גלוקוז באמצעות שני מנגנונים: ייצור מחדש של גלוקוז (Gluconeogenesis) וספיגה של הגלוקוז שעבר סינון באבובית (Glomerulus), המתרחשת בחלק המקורב של הצינור המאסף (Proximal tubule). ‏SGLT2 באנשים בריאים אחראי ל-90% מהספיגה החוזרת של גלוקוז שעבר סינון באבובית ו-SGLT1 לספיגה של ה-10% הנותרים[1],[2].

באנשים עם תפקוד כלייתי תקין ורמות גלוקוז תקינות בדם יש סינון של בערך 180 גרם גלוקוז ביום וכמות זו נספגת כולה באמצעות חלבוני SGLT. גם בערכים של גלוקוז עד 180-200 מ"ג לד"ל (מיליגרם לדציליטר) יש עדיין ספיגה מלאה של גלוקוז. ערך סף זה קרוי Renal Threshold for Glucose ‏(RTG). באנשים עם סוכרת יש עלייה ב-SGLT1 וב-SGLT2 בכליה וה-RTG עולה ותורם גם הוא להיווצרות היפרגליקמיה[2].

כבר לפני יותר מ-30 שנה הועלתה ההצעה להוריד את ערכי הגלוקוז בחולי סוכרת על ידי הגברת הפרשת הגלוקוז בכליה והאב-טיפוס הראשון היה Phlorizin שניתן להפיקו מעץ תפוח. אבל תכשיר זה לא היה ספציפי ועיכב גם את ה-SGLT1 ולכן גרם לתופעות לוואי, בעיקר שלשול, ויעילותו הייתה נמוכה עקב פירוקו המהיר על ידי אנזימים בדופן המעי. רק בשנים האחרונות פותחו מעכבים ספציפיים של SGLT2. תרופות אלו מורידות את ה-RTG לערכים של 70-90 מ"ג לד"ל בחולי סוכרת סוג 2 וכתוצאה מכך יש איבוד של 60-80 גרם גלוקוז ליממה המביא גם לירידה בערכי הגלוקוז בדם וגם לירידה במשקל[1],[3].

יעילות SGLT2

נכון להיום אושרו לשימוש שלושה תכשירים מקבוצה זו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA‏, Food and Drug Administration) וסוכנות התרופות האירופאית (EMA‏, European Medicines Agency)‏. Invokana אושרה במרץ 2013 על ידי ה-FDA ובספטמבר 2013 על ידי ה-EMA; ‏Forxiga אושרה בדצמבר 2012 על ידי ה-EMA ובדצמבר 2013 על ידי ה-FDA, וב-2014 אישרו שני הארגונים את Jardiance. מרבית המחקרים בדקו את היעילות והבטיחות של שני התכשירים הראשונים. מעכבי SGLT2 הוכחו כבעלי יכולת להוריד בצורה משמעותית את רמות ההמוגלובין המסוכרר (HbA1C‏, Hemoglobin A1C) וערכי הגלוקוז בצום גם כמונותרפיה (Monotherapy) וגם כאשר ניתנו בשילוב תרופתי.

במטה-אנליזה של 25 מחקרים מבוקרים שבהם השתמשו בתרופות שונות ממשפחה זו ושפורסמה ב-2014 נמצאה ירידה ממוצעת ב-HbA1C של 0.5% לאחר 12 שבועות, 0.6% לאחר 24 שבועות ואפקט הירידה התמיד גם במעקב של 52 שבועות. במחקרים השוואתיים היעילות היתה דומה לזו של Metformin[4].
בעבודה השוואתית שנמשכה 52 שבועות וכללה 755 חולים עם סוכרת סוג 2, ניתן Invokana במינון של 300 מ"ג כתרופה שלישית לחולים שטופלו ב-Metformin ובסולפונילאוראה, בהשוואה ל-Sitagliptin במינון של 100 מ"ג. תוצאות מחקר זה הראו יתרון משמעותי ל-Invokana עם ירידה של HbA1C ב-1.0% לעומת 0.66% בחולים שטופלו ב-Sitagliptin. כמו כן נצפתה ירידה בולטת יותר באופן משמעותי ברמות הגלוקוז בצום ולאחר ארוחות בשימוש ב-Invokana‏[5]. הורדה משמעותית בערכי הגלוקוז בצום נמצאה גם במחקרים השוואתיים אחרים. במטה-אנליזה של שבעה מחקרים שכללו 3,398 מטופלים ובהם נבדקה השפעת Forxiga במינון של 10 מ"ג ליום, נמצא שבחולים עם HbA1C של 8% ומטה הייתה ירידה ממוצעת של 0.54% ב-HbA1C‏[6]. בטיפול משולב עם אינסולין נמצא שהוספת Forxiga אפשרה הורדה משמעותית של מינון האינסולין.

היתרון הגדול המסתמן של משפחת תרופות זו הוא שבנוסף לשיפור האיזון הגליקמי, תרופות אלו גם מביאות לשיפור בגורמי סיכון וסקולריים נוספים ובעיקר השפעה חיובית על המשקל ועל ערכי לחץ דם. במטה-אנליזה שכללה עשרה מחקרים מבוקרים שבהם ניתן טיפול ב-Invokana נמצאה ירידה משמעותית במשקל גם כאשר התרופה ניתנה בהשוואה לפלצבו וגם בשילוב תרופתי[7]. הירידה במשקל לעומת פלצבו הייתה בממוצע 2.8 קילוגרם (טווח 2.4-3.3) וגדולה אף יותר במחקרים שבהם הושוותה התרופה לתרופות אחרות - 3.5 קילוגרם (טווח 3.2-7.5). במחקרים שבהם נבדקה מסת השומן נמצא שהירידה במשקל נגרמה עקב ירידה ברקמת השומן, בעיקר שומן ויסצרלי[1].

בכל המחקרים שימוש במעכבי SGLT2 הביא לירידה משמעותית בערכי לחץ הדם הסיסטולי בסביבות 3-5 מילימטר כספית ולירידה קלה יותר בערכי לחץ דם דיאסטוליים. המנגנון המשוער הוא ההשפעה המשתנת (Diuretic)[1]. לגבי פרופיל השומנים ההשפעות הן פחות חד משמעיות: תרופות אלו מעלות רמת HDL‏ (High Density Lipoprotein), מורידות במידה קטנה את רמות הטריגליצרידים אך בחלק מהעבודות מעלות במידה קלה את רמת LDL‏ (Low Density Lipoprotein)[8].

מאחר שמנגנון ההשפעה של התרופות תלוי בקצב הסינון הכלייתי (GFR‏, Glomerular Filtration Rate), יש ירידה ביעילות התרופה באנשים עם תפקוד כלייתי לקוי. לגבי Forxiga, לא מומלץ לתת אותה לאנשים עם eGFR‏ (estimated GFR) מתחת ל-60 מ"ל (מיליליטר) לדקה. לגבי Invokana, ניתן לתת עד eGFR של 45 מ"ל לדקה תוך ניטור תכוף יותר של התפקוד הכלייתי. באנשים עם eGFR מתחת ל-60 מ"ל לדקה, לא מומלץ לתת יותר מ-100 מ"ג ליום של Invokana (טבלה מספר 1).

בטיחות בשימוש SGLT2

תופעות הלוואי שתוארו עד כה בשימוש ב-SGLT2 הן בעיקרן קלות[1]. תופעת הלוואי העיקרית היא זיהומים גניטליים פטרייתיים בשכיחות של בערך פי 2 לעומת פלצבו. תופעה זו מופיעה בעיקר בנשים ובגברים לא נימולים. לרוב מדובר בתופעת לוואי קלה שמגיבה היטב לטיפול בתכשיר אנטי פטרייתי מקומי. עלייה בזיהומים בדרכי השתן דווחה בחלק מהמחקרים אבל לרוב העלייה לא הייתה בעלת מובהקות סטטיסטית. באף אחד מהמחקרים לא נצפתה עלייה משמעותית בזיהומים קשים כמו דלקת אגן הכליה ‏(Pyelonephritis). תופעת לוואי נוספת שכיחה היא עלייה בתכיפות השתנה.

באנשים מבוגרים, בעיקר באלה שמטופלים במשתנים ובמעכבי מערכת רנין-אנגיוטנסין‏ (Renin-Angiotensin), יש לשים לב לאפשרות של ירידה בלחץ הדם שעלולה להתבטא בהרגשת סחרחורת. יש לשים לב לכן שלא לתת את הטיפול לאנשים עם נפח תוך-כלי מכווץ (Contracted intervascular volume). בחולים עם אי ספיקת כליות ונטייה קודמת לערכים גבוהים של אשלגן יש לעקוב אחרי מדד זה לאור דיווחים על החמרה אפשרית. בחולים אלה תיתכן גם בתחילת הטיפול החמרה קלה זמנית בתפקוד הכלייתי אבל בהמשך המעקב חלה התייצבות. יש לציין גם שיפור באלבומינוריה (Albuminuria), ממצא שתומך בכך שתרופות אלו אינן גורמות לנזק כלייתי כרוני[8].

מאחר שמנגנון הפעולה של מעכבי SGLT2 איננו תלוי באינסולין, שכיחות היפוגליקמיה במחקרים שבהן ניתנו תרופות אלו כטיפול יחיד הייתה נמוכה ביותר - 0.9-4.3%[1]. כאשר הן ניתנו בתוספת לטיפול באינסולין או בסולפונילאוראה נצפתה עלייה בשיעור אירועי היפוגליקמיה. לכן, כאשר מוסיפים טיפול במעכבי SGLT2 יש לשקול את הצורך בהורדת מינון סולפונילאוראה או אינסולין עקב הסיכון להיפוגליקמיה.

השפעה על תחלואה קרדיווסקולרית - בשלב זה יש תוצאות של מחקרים עם מעקב עד שנתיים (פאזה 2 ו-3). תוצאות מחקרים אלה מעודדות ומראות ירידה באירועים אלה אך יש לזכור שלא מדובר במחקרים שנועדו לענות על שאלה זו. מחקר ה-CANVAS (שבודק את ההשפעה של Invokana על תוצאים קרדיווסקולריים) ומחקר ה-DECLARE (שבודק את ההשפעה של Forxiga על תוצאים קרדיווסקולריים) יספקו לנו תשובות ברורות יותר בעתיד.


טבלה 1. מעכבי SGLT2: מינון מומלץ בחולים עם תפקוד כלייתי תקין ובחולים עם אי ספיקת כליות


ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Tahrani AA, Barnett AH, Bailey C. SGLT inhibitors in the management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013 1; 140-151
  2. 2.0 2.1 Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Inter Med 2007; 261: 32-43
  3. Sha S, Devineni D, Ghosh A, et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects Diabetes Obes Metab 2011 13; 669-672
  4. Monami M, Nardini C, Mannucci E. Efficacy and safety of sodium co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes, obesity and metabolism 2014; 16:457-466.
  5. Schernthaner G, Gross GL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin and sulfonyurea. Diabetes Care 2013; 36: 2508-2515
  6. Clar C, Gill JA, Court R, et al. Systemic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open. 2012; 2: e001007
  7. Yang X-P, Lai D, Zhong X-Y, Shen H-P, Huang Y-L. Efficacy and safety of canagliflozin in subjests with type 2 diabetes: systemic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2014 Aug 16. [Epub ahead of print]
  8. 8.0 8.1 Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D, et al. SGLT-2 inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes, metabolic syndrome and obesity 2013; 6: 453-467

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' הילה קנובלר - מנהלת היחידה לסוכרת ומחלות מטבוליות, המרכז הרפואי קפלן, רחובות (יוצר\י הערך)



פורסם ב-Diabetes מבית Medic, גיליון 4, אוגוסט 2015