מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סוכרת מסוג 2 - סקירת קבוצות התרופות השונות

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


תרופות לטיפול בסוכרת
'
Blue circle for diabetes.png
עיגול כחול - הסמל העולמי לסוכרת
ICD-10 Chapter E 10. Chapter E 14.
ICD-9 250
MeSH D003924
יוצר הערך ד"ר ליאור טולקין
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת

סוכרת הפכה למגפה של העולם המערבי ושיעור חולי הסוכרת עולה גם במדינות המתפתחות. לפי ארגון הבריאות העולמי יש יותר מ-420 מיליון חולי סוכרת בעולם והמספר עולה מדי שנה. מכיוון שכך, הצורך במחקר ופיתוח של תרופות חדשות לסוכרת גדול, ואכן חברות התרופות משקיעות מאמץ רב בפיתוח תרופות מגוונות למחלת הסוכרת.

בעבר הוערכו תרופות לסוכרת בעיקר על פי יכולתן להוריד את ערכי הגלוקוז וההמוגלובין המסוכרר בדם, אך לאור העובדה שסוכרת היא במקרים רבים מחלה בעלת תסמינים מועטים, התגבש העיקרון שהמטרה בטיפול בסוכרת אינה רק הורדת ערכי הגלוקוז בדם אלא הורדת שיעור סיבוכי הסוכרת בטווח הרחוק. סיבוכים אלו כוללים פגיעה באיברים שונים כולל העיניים, הכליות, מערכת העצבים, עורקי הרגליים, הלב, המח. עיקרון חשוב נוסף הוא בטיחות התרופות. חלק מהתרופות הוותיקות לסוכרת הראו יעילות מרשימה מבחינת הורדת ערכי הגלוקוז בדם אך גרמו לתופעות לוואי, בעיקר להיפוגליקמיה ולעלייה במשקל. יש דגש מיוחד של ארגוני הבריאות על בטיחות קרדיווסקולארית ויש תרופות בעלות יעילות קרדיווסקולארית מוכחת. בבואנו לבחור טיפול תרופתי לסוכרת אנו צריכים לקחת בחשבון לא רק את יעילות התרופה בהורדת ערכי הגלוקוז בדם אלא את יעילותה בהורדת סיבוכי סוכרת, רמת הסיכון שלה להיפוגליקמיה ולהשמנה, הפרופיל הקרדיווסקולארי והכלייתי שלה וכן גורמים פארא-רפואיים כגון מחיר התרופה וכיסויה הביטוחי ולהתאימה למטופל העומד בפנינו. קיימים קווי הנחיה בישראל[1] ובעולם[2] הנדרשים לסוגיה זו. במאמר זה אסקור את התרופות העיקריות הנמצאות בשימוש בישראל. בטבלה 1 ו-2 מפורטות שמות התרופות הגבריות והמסחריות.

משפחות התרופות

ביגואנידים - Biguanides: במשפחה זו תרופה אחת בלבד, מטפורמין (Metformin). מנגנון הפעולה העיקרי של המטפודמין הוא הפחתה של ייצור גלוקוז בכבד. התרופה אינה גורמת היפוגליקמיה או עלייה במשקל ויש מחקרים המעידים על יעילותה בהורדת שיעור סיבוכי הסוכרת[3]. ארגוני בריאות שונים ממליצים על מטפורמין כתרופת הבחירה בקו הראשון לטיפול ברוב הסוכרתיים.

סולפונילאוריאה- Sulfonylurea: משפחה ותיקה של תרופות לסוכרת. מנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא גירוי תאי בטא בלבלב להפריש אינסולין. התרופות חוסמות תעלות אשלגן על ממברנת התא ובעקבות שינוי המתח החשמלי בתא, יוני סידן נכנסים לתא דרך תעלות סידן וגורמים להפרשת אינסולין. מדובר בתרופות פוטנטיות מבחינת הורדת ערכי הגלוקוז בדם ובעלות שימוש נרחב בעבר, אך בשל סיכון יתר להיפוגליקמיה השימוש בתרופות אלו פחת.

גלינידים - Glinides: תרופות אלו דומות למשפחת הסולפונילאוריאה מבחינת מנגנון הפעולה אך שונות מבחינות אחרות. מדובר בתרופות בעלות זמן מחצית חיים קצרה של כשעה ופינויין מתבצע בכבד, כך שהן מתאימות בעיקר לטיפול פרנדיאלי ולחולי כליות. גם תרופות אלו עלולות לגרום להיפוגליקמיה, אם כי פחות מאשר תרופות מקבוצת הסולפונילאודיאה.

חסמי אלפא גלוקוזידאז - Alpha Glucosidase inhibitors: תרופות המפחיתות את ספיגת הגלוקוז במעי ועל ידי כך מונעות עלייה ברמת הגלוקוז בדם. Acarbose היא הנציגה היחידה מקבוצה זו בישראל. מדובר בתרופה שאינה גורמת היפוגליקמיה או לעלייה במשקל אך השימוש בתרופה מוגבל מאוד בשל תופעות לוואי גסטרואינטסטינליזת ובעיקר גזים.

גליטזונים - Thiazolidinediones: תרופות הפועלות על מנגנון חשוב בפתוגנזה של סוכרת מסוג 2. תרופות אלו מגבירות את הרגישות לאינסולין על ידי הפעלה של PPaRy. ה- Rosiglitazone שהייתה בשימוש נרחב בעבר הוצאה משימוש בשל עבודות שהציגו קשר בין התרופה לבין עלייה באירועים לבביים ותמותה[4] (אם כי לאחר כמה שנים ברוויזה של העבודות הקשר הזה הוטל בספק). יש בשימוש תרופה אחת, ה-Pioglitazone. התרופה אינה גורמת היפוגליקמיה אך עלולה לגרום לאגירת נוזלים, לעלייה במשקל ולהחמרה באי ספיקת לב וכן לירידה בצפיפות העצמות. כמו כן הועלה חשד לסיכון מוגבר לסרטן כיס השתן אך חשד זה לא הוכח.

טבלה 1 - שמות התרופות הפומיות, הגנריות והמסחריות, הקיימות בישראל

שם גנרי (מסחרי) קבוצה
Metformin (Glucophage, Glulucomin) Biguanides
Glybendamide (Gluben, Glibetic)
Glipizide (Glucorite)
Glimepiride (Amaryl)
Sulfonylureas
Repaglinide (novonorm) Non Sulfonylurea Insulin Secretagogue
Acarbose (Prandase) Alpha Glucosidase Inhibitors
Pioglitazone (Actos) Thiazolidinediones
Sitagliptin (Januvia)
Vidagliptine (Galvus)
Saxagliptin (Onglyza)
Linagliptin (Trajenta)
DPP4 Inhibitor
Sitagliptin+Metformin (Januet, Januet XR)
Vildagliptin+Metformin (Eucreas)
Linagliptin+Metformin (Trajenta Duo)
DPP4 Inhibitor + Metformin
Dapagliflozin (Forxiga)
Empagliflozin (Jardiance)
Sodium Glucose Transporter 2 (SGLT2) Inhibitor
Dapagliflozin+Metformin (Xigdu)
Empagliflozin+Metformin (Jardiance)
SGLT2 Inhibitor+Metformin
Empagliflozin+Linagliptin (Glyxambi) SGLT2 lnhibitor+DPP4 Inhibitor

טבלה 2 - שמות התרופות הניתנות בזריקה, הננריות והמסחריות, הקיימות בישראל

שם גנרי (מסחרי) קבוצה
Liraglutide (Victoza)
Exenatide XR (Bydureon)
Duiaglutide (Trulicity)
GLP1- Agonists
Liraglutide+Degludec (Xultophy)
Lixisenatide+Glargine (Soliqua)
GLP1- Agonists+Basal Insulin
Glargine 100u/ml (Lantus)
Glargine 100u/ml Biosimilar (Basaglar)
Glargine 300u/ml (Toujeo)
Detemir (Levemir)
Degludec (Tregludec)
Long acting (Basal) Insulin
Lispro (Humalog)
Aspart (Novorapid)
Glulisine (Apidra)
Short acting Insulin
Aspart+NPH (Novomix 50,30)
Lispro+NPH (Humalog Mix 50,25)
Combination Insulin

תרופות הפועלות על בסיס האפקט האינקרטיני

אפקט זה מתאר את התופעה שגלוקוז הניתן דרך הפה גורם לעלייה מוגברת של אינסולין ביחס לגלוקוז המוזרק ישירות לווריד. האחראים לתופעה זו הם הורמונים (1-GLP ו-GlP) המופרשים מהמעי כתגובה למעבר של מזון במעי וגורמים להפרשה נוספת של אינסולין מהלבלב. אפקט זה מופחת בסוכרתיים וניסיונות להגברתו הפיקו שתי קבוצות של תרופות. האחת מעכבת את האנזים המפרק (PPP-4 inhibitors) והשנייה אנלוגים להורמון GLP-1.

DPP (Dipeptidyl peptidase) 4 Inhibitors

תרופות אלו חוסמות את האנזים המפרק את ההורמונים האינקרטינים בדם ועל ידי כך מאריכות את פעולתם. האפקט האינקרטיני אינו פועל ברמות נמוכות של גלוקוז בדם כך שתרופות אלו אינן גורמות להיפוגליקמיה. מחקרים שונים הראו בטיחות קרדיווסקולאריח לתרופות מקבוצה זו[5]. קיימים בשוק תכשירים המשלבים מטפורמין עם חסם PPP4.

GLP-1 Agonists

תרופות אלו ניתנות בזריקה תת-עורית יומית או שבועית ומגבירות את האפקט האינקרטיני ללא הגברה משמעותית בסיכון להיפוגליקמיה. קבוצת התרופות הזאת פוטנטית יותר מאשר חסמי ה-DPP4 ויש להן יתרון נוסף בכך שעל ידי האטת ריקון הקיבה ופעולה ישירה על מרכז השובע במח, הן גורמות לירידה בתיאבון ובעקבות זאת לירידה במשקל. תרופות מקבוצה זו הראו בטיחות קרדיווקולארית ותרופה אחת אף הדגימה ירידה בסיכון למוות מסיבה קרדיווסקולארית[6].

חסמי SGLT2 ‏ - Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors

תרופות החוסמות את התעלה העיקרית בכליה שאחראית לספיגה בחזרה של גלוקוז שעבר סינון גלומרולוגי ועל ידי כך ריכוז הגלוקוז בשתן עולה ואילו ריכוזו בדם יורד. למנגנון פעולה זה, שאינו קשור לפעולת אינסולין, יתרונות חשובים הכוללים ירידה משמעותית ברמות הגלוקוז בדם ללא הגברת הסיכון להיפוגליקמיה, נטייה לירידה במשקל (בשל איבוד קלוריות בשתן) וירידה קלה בערכי לחץ הדם. בעבודות שבדקו טיפול ב-Empagliflozin בסוכרתיים בעלי סיכון קריווסקולארי גבוה נצפתה ירידה משמעותית בתמותה קרדיווסקולארית ובאשפוזים בשל אי ספיקת לב[7]. וכן בלימה של נזק כלייתי מהסוכרת. תופעות הלוואי העיקריות כוללות עלייה מסוימת בשכיחות זיהומים גניטליים וזיהומים בדרכי השתן. תופעת לוואי נדירה אך משמעותית היא התפתחות של Diabetic Ketoacidosis שעלולה להתרחש גם ברמות תקינות של גלוקוז בדם. קיימות בשוק תכשירים המשלבים מטפורמין עם 2-SGLT.

אינסולין (insulin)

קבוצה של תרופות פוטנטיות לסוכרת הניתנות בזריקות תת-עוריות. אנו יודעים שעוד טרם שמטופל עומד בקריטריונים לאבחנה של סוכרת מסוג 2 יש ירידה משמעותית בתפקוד תאי הבטא ובעת האבחנה תפקוד תפקוד תאי בטא עשוי להגיע לפחות מ-50% ומכאן ההיגיון לטיפול באינסולין גם בסוכרת מסוג 2. תופעות הלוואי העיקריות של אינסולין הן היפוגליקמיה ועלייה במשקל. ניתן לחלק את תכשירי האינסולין ל 3 קבוצות:

  1. אינסולין ארוך טווח
  2. אינסולין קצר טווח
  3. אינסולין משולב
  • אינסולין בזאלי - בעבר האינסולין היחיד בעל זמן פעולה ארוך היה ה- NPH אך משך פעולתו היה סביב חצי יממה ונדרשו 2 זריקות לכיסוי 24 שעות. כמו כן עצמת פעילותו לא הייתה אחידה לאורך זמן הפעולה והסיכון להיפוגליקמיה היה יחסית גדול. בהמשך פותחו תכשירי אינסולין בזאלי אנלוגים שנתנו כיסוי ארוך יותר עם פעילות דומה במשך רוב שעות היממה. התכשיר הראשון מסוג זה היה Glargine ומחקר גדול הוכיח לגביו בטיחות קרדיווסקולארית[8]. לאחר מכן פותח ה-Detemir הנפוץ לשימוש גם בהיריון[9]. בהמשך פותח האינסולין ה-Biosimilar הראשון הדומה מבחינה ביולוגית ל-Glargine‏[10]. פותחו תכשירי הדור הבא של קבוצת האינסולין הבזאלי ה-Toujco וה-Degludec הנותנים זמן פעולה מעבר ל-24 שעות, רמה עוד יותר אחידה במשך היממה וגמישות בזמן ההזרקה עם בטיחות קרריווסקולארית מוכחת[8][11].
  • אינסולין קצר טווח ־ אינסולין המיועד לכיסוי ארוחה. בעבר השתמשו ב-Regular insulin שהיה קצר טווח יחסית ל-NPH אך החל לפעול רק כ־30 דקות לאחר הזרקתו, שיא פעולתו כ־2-4 שעות לאחר הזרקתו ומשך פעולתו עד 8 שעות. פותחו תכשירי אינסולין קצר טווח אנלוגים להם תחילת פעולה מהירה תוך כ-10 דקות. שיא פעולה לאחר כשעה ומשך פעולה עד 4 שעות. תכשירים אלו נוחים יותר למטופל ובעלי סיכון נמוך יותר להיפוגליקמיה מאשר ל- Regular insulin.
  • אינסולין משולב - תכשירים אלו משלבים אינסולין אנלוגי קצר טווח עם NPH כיחסים קבועים ומיועדים להזרקה בין 3–2 פעמים ביום. תכשירים אלו מגבילים את היכולת לשנות מינון של כל סוג בפני עצמו ומתאימים בעיקר למטופלים האוכלים ארוחות מסודרות וקבועות.
  • תרופות המשלבות אינסולין ארוך טווח ו-3-GLP Agonists - קבוצה חדשה של תרופות שנכנסה לשימוש. היתרון בתרופות אלו הוא שמקבלים את היתרונות של שתי תרופות בהזרקה אחת. מחד אינסולין ארוך טווח השומר על ערכי גלוקוז בסיסיים קבועים, ומאידך GLP-1 Agonist עם השפעה על ערכי גלוקוז גם לאחר ארוחות. העלייה ההדרגתית במינון מאפשרת איזון מיטבי הענות משופרת ופחות תופעות לואי מאשר שימוש נפרד במרכיבי התכשיר[12][13].

סיכום

במאמר זה נסקרו קבוצות התרופות המשמשות לטיפול בחולי הסוכרת נכון ל-2018. תוארו מנגנוני הפעולה של התרופות השונות ופורטו היתרונות והחסתנות שלהן. דגש מיוחד ניתן לתרופות להן יתרון מוכח במניעת תחלואה או תמותה קרדיווסקולארית. כעת נשאר רק להתאים למטופל הנכון את התרופה הנכונה.

ביבליוגרפיה

  1. Mosenzon O, Pollak R. Raz I, Treatmenr of type 2 diabetes: from guidelines to position statements and back recommendations of the Israeli national diabetes council. Diabetes care 2016;39(suppl.2): SI -S8 doi: 10.2337/dcSt 3003.
  2. American Diabetes Association. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Medical Care in Diabetes 201 a Diabetes Care 2018 Jan;41(Suppl 1IS28-S3Z doi: 10 2337/dci8-S003. Review.
  3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UK-PDS 34
  4. Nissen 5E, Wolski K. Effect of rosigiitazone on the risk of myocardial Infarction and death from cardiovascular causes N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71.
  5. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB. Engel SS. Garg J. Josse R. Kaufman KD. Koglin J, Korn 5, Lachin JM, McGuire DK. Pencina MJ. Standi E. Stein PP. Suryawanshi S. Van de Werf F, Peterson ED. Holman RR:TECOS 5tudy Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jul I6:373(3):232 42. doi:10.1056/NEJMoalSOI352.
  6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P. Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee: LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28:375(41:31722. doi: 10.1056/ NEJMoal603827
  7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26, 373(221:2117-28. doi: 0.1056/NEJMoal504720.
  8. 8.0 8.1 Gerstein H, Vusuf S. Riddle MC. Ryden L. Bosch J: The ORIGIN Trial investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemla. N Engl J Med 2012:367:319-328
  9. Mathiesen ER, Hod M, Ivanisevic M, Ouran Garcia 5, Brondsted L, Jovanovic L, Damn P, McCance OR. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 ptegnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2012 Oct:35IIO):20l2-7. Epub 2012 Jul 30
  10. Rosenstock J, Hollander P, Bhargava A, Hag LL, Pollom RK, Zielonka JS, Huster WJ, Prince MJ. Similar efficacy and safety of LY2963016 insulin glargineand insulin glargine (Lantus'i in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or previously treated with Insulin glargine: a randomized, double-blind controlled trial (the ELEMENT 2 study). Diabetes Obes Metab.2015 Aug:t7(8l:734-4I. doi: 10.1 llt/dom.12482.
  11. Marso 5F. McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS.PieberTR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted 5, KvistK, Buse JB; DEVOTE Study Group. Design of DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) DEVOTE t. Am Heart J. 2016 Sep;179:175-83. doi: 10.1016/j,ahj.2016.06.004
  12. Gough SC. Bode B. Woo V. Rodbard HW, Linjawi S. Poulsen P. Damgaard LH. Buse JB: NN9068-3697 (DUAL I) trial investigators. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insu-tin-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 Nov;371111:2926-33. doi: 10.2337/dcl4 0785
  13. Rosenstock J. Aronson R. Grunberger G, Hanefeld M, Piatti P, Serusctat P. Cheng X. Zhou T, Niemoeller E, Souham! E, Davies M: LixiLan-0 Trial Investigators. Benefits of LixiLan, a Tltratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixlLan-0 Randomized Trial. Diabetes Care. 2017 Jun:40[6):809. doi: 10.2337/dcl7erO6c


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ליאור טולקין, אנדוקרינולוג ורופא סוכרת, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים ושרותי בריאות כללית רמלה (יוצר\י הערך)



פורסם ב-חוברת סל הבריאות עמ' 34