מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

ספחת - טיפולים חדשים - 2018

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


תרופות לטיפול בפסוריאזיס
'
Psoriasis on back1.jpg
יוצר הערך פרופסור יובל רמות
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםספחת

פסוריאזיס היא מחלת עור דלקתית כרונית שכיחה, הפוגעת ב-2%-3% מהאוכלוסייה בעולם המערבי, כולל בישראל, לפי הערמת אלה, סובלים כעם מפסוריאזיס בארץ כ-250,000 חולים. כ-85% מהחולים סובלים מפסוריאזיס רובדית, הצורה השכיחה ביותר של המחלה, המתבטאת בפריחה מודמת, בצבע אדום ומכוסה קשקש, המערבת בעיקר את החלקים המיישרים של הגפיים, את הגו ואת הקרקפת. עם זאת, קיימות צורות נוספות של המחלה, היכולה להתבטא בנגעים מוגלתיים, מעורבות של אזורי קפלים או כפות הידיים והרגליים, או מצב קשה של דלקת של כל העור המדמה כוויה מפושטת (פסודיאזיס אריתרודרמית).

רוב החולים יסבלו ממחלה קלה יחסית, שבה שטח הגוף המעורב אינו עלה על 10%-5%, אך כ-20% מהחולים יסבלו ממחלה בדרגה ביטנית-קשה. מחלה בדרגת חומרה כזו עלולה לגרום לנזק ממשי באיכות החיים של המטופלים לפגוע בחיי החברה והחיים המקצועיים שלהם. הדבר עלול להביא לשכיחות גבוהה של תסמיני דיכאון, חרדה והסתגרות חברתית בקרב המטופלים. בנוסף, כ-20% מחולי הפסוריאזיס סובלים ממעורבות של המפרקים, דבר העלול להביא לפגיעה תפקודית, וכן נמצאה שכיחות רבה יותר בקרב החולים של מחלות קרדיו-ווסקלריות, סוכרת והתסמונת המטבולית.

פסוריאזיס היא מחלה כרונית, שאינה ניתנת לריפוי. בנוסף, לאורך שנים רבות, הטיפולים הקיימים למחלה היו מוגבלים מאוד מבחינת יעילות ולוו פעמים רבות בתופעות לוואי משמעותיות. הדבר הביא לבך שחולים רבים, במיוחד בדרגת החומרה הקשה יותר של המחלה, נזקקו לאשפוזים ממושכים שהביאו לפגיעה משמעותית באיכות חייהם. עם זאת, ב-20 השנים האחרונות חלה פריצת דרך מדעית משמעותית, אשר אפשרה הבנה מעמיקה יותר של מנגנוני המחלה, והדבר אפשר ייצור של תרופות מכוונות נגד הציטוקינים האחראים למחלה. תרופות אימוניות חדשות אלה מאפשרות להביא לעור כמעט נקי ברוב המטופלים, עם מיעוט יחסי של תופעות לוואי. מטרת מאמר קצר זה היא לסקור את ההתפתחות בתחום הטיפולים כפסוריאזיס לאור התקדמות הבנתנו את המנגנונים העומדים בבסיס המחלה.

הפתוגנזה של פסוריאזיס

במשך שנים רבות. פסוריאזיס נתפסה כמחלת עור שמקורה באפידרמיס, השעה האפיתליאלית החיצונית של העור, ונגרמת כתוצאה מהתחלקות מואצת של תאים ופגיעה בהתמיינות התקינה שלהם. לכן, מטרת הטיפולים שניתנו לחולים הייתה להקטין את התחלקות התאים ולייצב את התמיינותם. לצורך כך, נעשה שימוש בנגזרות רטינואידיות כדוגמת אציטרטין (נאוטיגזון), וכן שימוש במתותרקסט.

המהפכה בהבנת מנגנוני המחלה התרחשה לפני כ-40 שנה, כאשר טיפול בציקלוספודין, אשר ניתן כתחילה כטיפול לדלקת מפרקים בחולי פסוריאזיס, הביא באופן מפתיע לשיפור משמעותי גם מבחינה עורית. מחקר זה ומחקרים נוספים הוכיחו למעשה כי הבסיס למחלה אינו באפידרמיס, אלא במערכת החיסון, וספציפית קשור לתאי T‏[1].

אנו יודעים כי הבסיס להתפתחות המחלה הוא תאים דנדריטיים בעור, אשר משופעלים בתחילת התהליך הדלקתי להפרשה של ציטוקינים דלקתיים, כדוגמת 12-TNF-a, IL-1, IL-6, IL ו- 23-IL, ציטוקינים אלה מביאים לשפעול של תאי T, ובמיוחד תאי T-helper מסוג +CD4, והתמיינותם לתאים מסוג th17 ותאי T helper נוספים, כגון תאי th17. נודעת חשיבות רבה לתאים מסוג th17, המפרישים מגוון ציטוקינים, הכוללים IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 ו-TNF. הפרשת ציטוקינים אלה מביאה להסננה של העור בנויטרופילים, לשפעול דלקתי של הקרטינוציטים באפידרמיס ולשגשוג של כלי דם[2]. תרשים 1 מסכם את הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית כנגד ציטוקינים אלה.

תרשים 1 - הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית נגד ציטוקינים אלה

טיפולים פומיים לפסוריאזיס

הניסיון הרב ביותר בטיפול בפסוריאזיס קיים עם תרופות פומיות, המכונות הטיפולים הקונבציונליים לפסוריאזיס (טבלה 1)‏[2]. מתותרקסט נחשבת לתרופת הבחירה בקבוצה זו של תרופות. גם משום שהיא יעילה בנוסף לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית. התרופה ניתנת פעם בשבוע, אך דורשת ניטור תכוף אחר תופעות לוואי וכן ישנו חשש מהתפתחות פיברוזיס כבדי בשימוש ממושך. ציקלוספורין היא תרופה יעילה ומהירה לטיפול בפסוריאזיס, אך בשל החשש מהתפתחות תופעות לוואי. ובעיקר חשש מהתפתחות של יתר לחץ דם ומפגיעה כלייתית שיכולה לעיתים להיות בלתי הפיכה, השימוש בתרופה מוגבל לתקופה של עד שנה, וברוב המקרים התרופה משמשת כ"גשר" עד התחלת השימוש בתרופות אחרות המיועדות לשימוש לתקופה ממושכת יותר. הנגזרת של ויטמין A, אציטרטין (נאוטיגזון), היא רטינואיד מונו-ארומטי מדור שני, אשר משמשת לטיפול בפסוריאזיס, רעילה במיוחד בשילוב עם פוטותרפיה. השימוש בתרופה בנשים בגיל הפריון מוגבל בשל טרטוגניות המחייבת הימנעות מכניסה להיריון למשך שלוש שנים מתום הטיפול בתרופה (ראו טבלה 1).

טבלה 1 - תרופות פומיות לטיפול בפסוריאזיס
תרופה מינון תופעות לוואי שכיחות תופעות לוואי נדירות
מתותרקסט (Methotrexate) 15-25 מיליגרם פעם בשבוע פגיעה כבדית, כאב ראש, בחילה, איבוד שיער, היפראוריצמה פניעה כלייתית, פיברוזיס כבדי או ריאתי, ציטופניה
ציקלוספרין A ‏(Cyclosporine) 3-5 מיליגרם/קילוגרם ליום פגיעה כלייתית, תשערות יתר, יתר לחץ דם, רעד, היפרפלסיה של החניכיים, היפרליפידמיה סרטן שד, היפרגליצמיה
אציטרטין (נאוטיגזון) (Acitretin) 10-30 מיליגרם ליום היפרליפידמיה, רגישות לאור, יובש בעור ובריריות, הידללות שיער עליה בלחץ תוך־גולגלתי, כאבי מפרקים. פגיעה בכבד, דיכאון
אפרמילסט (Apremilast) 30 מיליגרם פעמיים ביום נדודי שינה, שלשול איבוד משקל, דיכאון

טיפול פומי חדש יחסית לטיפול בפסוריאזיס הוא אפרמילסט, המעכב פוספודיאסטרז 4 ומוביל לעליה ברמות cAMP בתאים. הדבר מביא לעיכוב גורם השעתוק NFkB ולירידה בביטוי של ציטוקינים דלקתיים הלוקחים חלק בפסוריאזיס, כדוגמת IL-12 ,TNF ו-IL-23. תרופה וו יעילה גם לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית. התרופה בטוחה יחסית, ותופעות הלוואי השכיחות הן גסטרואינטסטינליות, שברוב המקרים אינן מצריכות את הפסקת התרופה[3]. תרופות פומיות נוספות לטיפול בפסוריאזיס שנמצאות בפיתוח כוללות נגזרות של חומצה פומרית (מעבר לפומדרם, שנמצאת בשימוש שנים רבים בגרמניה, אך אינה זמינה בישראל) וכן מעכבי JAK.

הבעיה המרכזית של התרופות הקונבציונליות היא שהן אינן ספציפיות לתהליכים הדלקתיים המביאים להתלקחות המחלה, ולכן מעבר לפרופיל בטיחות נמוך, היעילות שלהן נמוכה. התרופות מביאות לירידה ב-PASI (מדד לחומרת המחלה המשקלל את שטח הגוף המעורב ואת חומרת הנגעים) של 75% (PAS175) בכ-30%-40% מהחולים בממוצע. כניסת התרופות הביולוגיות הביאה לשינוי משמעותי ביעילות הטיפולים, ולתפיסה שונה של המטרות הטיפוליות.

התרופות הביולוגיות לטיפול בפסוריאזיס

הקבוצה הוותיקה ביותר של טיפולים ביולוגיים לפסוריאזיס כוללת מולקולות שמטרתן למנוע את השפעול והגיוס של תאי T. אלפספט הייתה התרופה הראשונה מקבוצה זו שאושרה לשימוש בפסוריאזיס. תרופה זו היא חלבון מאוחה (Fusion protein) בין 3־(lymphocyte function-associated antigen (LFA ו- Ig-1, הנקשר למולקולות CD2 על שטח פני תאי T, ובכך מונע את שפעולם. עם השנים, תרופה זו הפכה לבעלת היעילות הנמוכה ביותר בהשוואה לטיפולים הביולוגיים החדשים, ולבסוף הוצאה מהשוק[4]. אפליזומב אושרה לשימוש בחולי פסוריאזיס באותה שנה שבה אושרה אלפספט, והיא נוגדן מונוקלונלי מואנש מסוג IgG1, המכוון כנגד CD11a, תת-יחידה של 1-LFA. היעילות של אפליזומב אמנם הייתה גבוהה משל אלפספט, אן לאחר התחלת השיווק של התרופה החלו להצטבר דיווחים על התפתחות של לויקואנצפלופתיה רב מוקדית מתקדמת (Progressive multifocal leukoencephalopathy), זיהום נדיר ומסוכן של מערכת העצבים המרכזית על ידי נגיף ה-JC. בעקבות דיווחים אלה, שיווק התרופה הופסק בשנת 2009 על ידי החברה[5].

את הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש לטיפול בפסוריאזיס ניתן לחלק לביולוגיים השייכים לדור הראשון, אשר כוללים את מעכבי ה-TNF אטנרספט, אינפליקסימב ואדלימומב (טבלה 2). החל משנת 2009 החלו להתפתח הטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, וכוללים נוגדנים המכוונים כמד מסלול ה־IL-23/Th17. טיפולים אלה כוללים את התרופות אוסטקינומב, סקוקינומב, איקסקיזומב וגוסלקומב (ראו טבלה 2).

טבלה 2 - סיכום התרופות האימונוביולוניות המאושרות בארץ לפסוריאזיס
שם התרופה צורת מתן התרופה מינון תדירות הטיפול אורך הטיפול
נוגדי TNF
אטנרספס (Etanercept) זריקה תת-עורית 50 מיליגרם פעמיים בשבוע למשך 3 חודשים ואחר כך 50 מיליגרם פעם בשבוע   המשכי
אינפליקסימב (Infliximab) עירוי תוך ורידי 5 מיליגרם לקילוגרם שבוע 6,2,0, ובהמשך כל 8 שבועות המשכי
אדלימומב (Adalimumab) זריקה תת-עורית 80 מיליגרם פעם ראשונה 40 מיליגרם שבוע לאחר הזרקה הראשונה.
בהמשך 40 מיליגרם מדי שבועיים
המשכי
נוגד 12-IL-23/IL
אוסטקינומב (Ustekinumab) זריקה תת-עורית עד 100 קילוגרם - 45 מיליגרם
מעל 100 קילוגרם - 90 מילגרם
שבוע 0, 4, כל 12 שבועות המשכי
נוגדי IL-17
סקוקינומב (Secukinumab) זריקה תת-עורית 300 מיליגרם פעם בשבוע למשך 5 שבועות
ואחר כך פעם בארבעה שבועות
כל 4 שבועות המשכי
איקסקיזומב (Ixekizumab) זריקה תת-עורית 160 מיליגרם ח"פ,
80 מיליגרם פעם בשבועיים למשך 12 שבועות
80 מיליגרם פעם ב-4 שבועות המשכי
נוגדי IL-23
גוסלקומב (Guselkumab) זריקה תת-עורית 100 מיליגרם בשבוע 0 ו-4 100 מיליגרם כל 8 שבועות המשכי

tnf הוא ציטוקין פרו-אינפלמטורי חשוב מאוד, הלוקח חלק במספר רב של מחלות דלקתיות. חשיבותו הוכחה גם בפסוריאזיס, והוא נמצא ברמות גבוהות בעור של החולים[6]. אכן, נוגדי TNF מביאים להצלחה טיפולית טובה בקרב החולים. אולם יעילותם נמוכה משמעותית מהטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, ונראה שהם פועלים בעיקר על ידי השפעה בלתי-ישירה על מסלול ה-17-IL-23/Th‏[7].

בזכות ההבנה כי המסלול החשוב יותר בפסוריאזיס הוא המסלול של 17-IL-23/Th, המחקר הרפואי החל להתמקד במסלול זה. IL-23 מעורב בהתפתחות של תאי 17-Th פתוגנים, ותאים אלה מייצרים ומפרישים IL-17 (תרשים 1). אוסטקינומב היה הנוגדן הראשון שכוון כנגד מסלול זה, ומכוון כנגד תת-יחידה p40, המשותפת ל-IL-12 ול-IL-23. ההצלחה הטיפולית הייתה מעודדת, כש-65%-75% מהחולים הגיעו לתגובה של PAS175. עם זאת, מאוחר יותר התברר כי נוגדנים המכוונים כנגד IL-23 בלבד משיגים הצלחה טיפולית טובה אף יותר משל אוסטקינומב, ועלתה ההשערה כי ל-IL-12 יש למעשה השפעה מגינה מסוימת מפני פסוריאזיס. יתרון נוסף של הטיפולים הממונים כנגד IL-23 בלבד היא שהם אינם פוגעים במסלול המערב את th1, ולכן טיפולים אלה מספקים הגנה חיסונית טובה יותר כנגד פתוגנים תוך-תאיים וגידולים. העובדה כי טיפולים אלה משפיעים גם על ציטוקין הנמצא גבוה יותר במסלול הדלקתי מונעת ככל הנראה את גיוס תאי ה-17-Th לעור, ולכן השפעתם ארוכת טווח יותר מאשר הטיפולים המכוונים כנגד IL-17, ומאפשרים תדירות נמוכה יותר של הזרקות. מאושר על ידי משרד הבריאות נוגדן בודד כנגד IL-23, שהוא גוסלקומב. נוגדן נוסף, טילדרקיזומב, מאושר על ידי ה-FDA, ונוגדן נוסף, ריזנקיזומב, נמצא בתהליכי אישור (נכון למחצית 2018) ב-FDA.

גישה חדשה לטיפול בפסוריאזיס היא חסימה של IL-17. שני נוגדנים מאושרים לשימוש בארץ כנגד IL-17: סקוקינומב ואיקסקיזומב (טבלה 2). טיפולים אלה מביאים להצלחה טיפולית גבוהה מאוד, כשעד 90% מהחולים משיגים תגובה של PAS175. הצלחה טיפולית זו הביאה למעשה למהפכה בטיפול בפסוריאזיס, ותגובה של PAS175 אינה נחשבת כהצלחה טיפולית, והרופאים מציגים כמטרה תגובה של PAS190 ואף PAS1100, כלומר עור נקי או נקי כמעט לחלוטין מפסוריאזיס. אכן, תרופות אלה מצליחות להביא במחקרים מסוימים ל-80% תגובה של PAS190. מעבר ליעילות הגבוהה עם טיפולים אלה, התגובה מהירה מאוד, וניתן להשיג עוד כמעט נקי מפסוריאזיס תוך מספר שבועות. בזכות היותן תרופות ספציפיות מאוד למנגנונים הלוקחים חלק בפסוריאזיס, פרופיל הבטיחות של תרופות אלו מעודד, וכתופעות לוואי ניתן לציין זיהומים קלים בלבד במערכת הנשימה העליונה ובקנדידה. ברודלומב הוא נוגדן המכוון כנגר הקולטן ל-IL-17, המביא לתגובה טיפולית טובה מאוד. נוגדן זה מאושר על ידי ה-FDA, אך אינו נמצא בשימוש בישראל. במסגרת המחקרים הקליניים עם ברודלומב דווחו על 4 מקרים של התאבדויות, והדבר העלה חשש לגבי בטיחות התרופה, אם כי לא נמצא קשר ישיר בין ההתאבדויות לבין הטיפול בתרופה. בארצות הברית יש לצרף חולים המטופלים בתרופה למאגר חולים לצורך ניטור אחריהם.

סיכום

הפיתוח של תרופות ביולוגיות הביא להתקדמות משמעותית בטיפול בחולי פסוריאזיס בינונית-קשה. הדבר נכון במיוחד עם כניסתן לשימוש של התרופות הביולוגיות המכוונות כנגד IL-17 ו-IL-23, שמציגות יעילות גבוהה מאוד עם פרופיל בטיחות טוב. נמצאות בפיתוח תרופות נוספות, המכוונות כנגד ציטוקנים נוספים ואף כאלו המכוונות כנגד שני ציטוקינים, ויש לקוות שתרופות אלו יאפשרו הצלחה טיפולית טובה יותר בעתיד. עם זאת, עדיין יש נושאים רבים פתוחים, כדוגמת הסוגיה של טיפול בחולים מורכבים עם מחלות רקע כגון ממאירות בעבר או בהווה, הטיפול בנשים בהיריון או בגיל הפריון או השילוב של טיפולים ביולוגיים עם טיפולים קונבציונליים. בנוסף, ישנם עדיין חולים שלמרות המגוון הרחב של טיפולים אינם מגיבים לטיפולים הקיימים. למרות זאת, ישנו מבחר רב של טיפולים שניתן להציע לחולים, והדבר מאפשר טיפול מותאם אישית בהתאם למחלות הרקע של המטופל, התרופות הנוספות אותן הוא נוטל, חומרת מחלתו והעדפותיו האישיות של החולה.

ביבליוגרפיה

  1. Mueller W, Herrmann B. Cyclosporin A for psoriasis. N Engl J Med 1979; 301:555.
  2. 2.0 2.1 Vole S, Ghoreschi K. Pathophysiological basis of systemic treatments in psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges 2016; 14:55772־.
  3. Forchhammer S, Ghoreschi K. Update on the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis - role of apremilast. Psoriasis (Auckl) 2015; 5:11724־.
  4. Ahn CS, Gustafson CJ, Sandoval LF, Davis SA. Feldman SR. Cost effectiveness of biologic therapies for plaque psoriasis. Am J Clin Dermatol 2013; 14: 315-26.
  5. Seminara NM, Gelfand JM. Assessing long term drug safety: lessons (re) learned from raptiva. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:16-9.
  6. Haider AS, Cohen J, Fei J, Zaba LC, Cardinale I, Toyoko K, Ott J, Krueger JG. Insights into gene modulation by therapeutic TNF and IFNgamma antibodies: TNF regulates IFN-gamma production by T cells and TNF-regulated genes linked to psoriasis transcriptome. J Invest Dermatol 2008; 128:65566־.
  7. Hawkes JE. Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:64553־.


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור יובל רמות, מחלקת עור, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים (יוצר\י הערך)



פורסם ב-חוברת סל הבריאות עמ' 31