מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון - Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors

מתוך ויקירפואה

סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון
Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors
יוצר הערך ד"ר גיא הידש, פרופ' עפר נתיב
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן במערכת השתן

הנפוצה ביותר מבין גידולי שלפוחית השתן ומהווה מעל 90% מכלל המקרים, היא שאת אפיתל המעבר (Transitional cell carcinoma – TCC). המהלך הקליני של TCC הוא רב גוני, בעוד ששאת שטחית בדרגת ממאירות נמוכה (Law grade) טומנת בחובה סיכון נמוך לתמותה, שאת החודרת לשריר ובדרגת ממאירות גבוהה היא לרוב קטלנית.

אף על פי שנתונים אפידמיולוגיים וניסויים הראו שחשיפה לכימיקלים קרצינוגניים מהווה סיבה להתפתחות שאת אפיתל המעבר של דרכי השתן, יש מקרים רבים המתפתחים גם ללא חשיפה לכימיקלים קרצינוגניים ידועים.

TCC לרוב מתנהג כמחלה כוללת של האפיתל שבה כל תא מאגן הכליה דרך שלפוחית השתן ועד השופכה נמצא בסיכון מוגבר להפוך לתא סרטני. שיעור ההישנות הגבוה של שאת אפיתל המעבר שמטופלת על ידי כריתות מקומיות חוזרות ונשנות נובע מהנטייה הרב מוקדית וכן מיכולת התאים לנדוד (Migration) ולהישתל (Implantation) באזורים אחרים ברירית. לכן, קשה לומר במצבי הישנות אם מדובר בשאת חוזרת מטיפול לא מספק של השאת הראשונית, שאת שנדדה ועברה השרשה או שאת שניונית המושפעת מאותו קרצינוגן. לכלל הגורמים הללו, ולשילוב ביניהם, חשיבות מכרעת ביצירת שאת אפיתל המעבר.

היארעות והימצאות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן

בשנת 2005 אובחנו בארה"ב בלבד 63,210 מקרים חדשים של TCC ‏(1). גידולי שלפוחית השתן נפוצים כמעט פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים. בגברים זה הסרטן הרביעי בשכיחותו לאחר סרטן הערמונית, סרטן הריאות וסרטן המעי הגס ושיעורו כ- 6.6% מכלל הממאירויות. בנשים זהו הגידול התשיעי בשכיחותו ושיעורו כ- 2.4% מכלל הסרטנים. בשנים 1985 עד 2005 מספר המקרים החדשים שאובחנו כל שנה בארה"ב עלה ב- 50%. בגברים נצפתה עלייה של 25% יותר מאשר בנשים (2). מכיוון שדרכי האבחון (ציסטוסקופיה וביופסיה) לא השתנו כבר משנות השלושים של המאה שעברה, לא ניתן לייחס עלייה בשכיחות לשיפור טכנולוגי או למדיניות אבחון מוקדם של שירותי הבריאות.

מספר המקרים החדשים עלה בגברים יותר מאשר בנשים, אף על פי שמאז שנות השישים החלו נשים לעבוד מחוץ לבית ושינו את הרגלי החיים וכתוצאה מכך, נחשפו יותר לכימיקלים קרצינוגניים תעשייתיים וסביבתיים (לדוגמה, עישון סיגריות). הציפייה הייתה שכפי שקרה בסרטן הריאה בתקופה זו, תהיה גם עלייה מוחלטת ויחסית בשכיחות הנשים הסובלות מ-TCC. ייתכן שגורמים הורמונליים או אנטומיים, לדוגמה, אצירת שתן יחסית במבוגרים בגלל ערמונית חוסמת ו/או אחרים, מסבירים את ההבדלים הללו.

ממצאים בנתיחה לאחר המוות

בשונה מסרטנים אחרים נדיר מאוד שסרטן שלפוחית השתן מאובחן כממצא מקרי בנתיחה שלאחר המוות (4), תכונה המשקפת את התקופה ללא התסמינים (Preclinic) הקצרה של גידול זה (הזמן שבו הגידול גדול דיו כדי להיות מאובחן לבין תחילת התסמינים).

השפעות הגיל על שכיחות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן

שאת אפיתל המעבר מופיעה בכל גיל ואף בילדים, אולם לרוב זו מחלה של האוכלוסייה המבוגרת. הגיל הממוצע לאבחון המחלה עומד על 65 בגברים ועל 71 בנשים (3). נוסף על כך, שכיחות סרטן שלפוחית השתן עולה ביחס ישר לגיל. מ- 142 ל- 100,000 גברים ו- 33 ל- 100,000 נשים בגילאי 65-69, ל- 296 ל- 100,000 גברים, ו- 74 ל- 100,000 נשים המבוגרים מגיל 85. בגיל ההתבגרות ובמבוגרים צעירים מ- 30-40 שנים סרטן שלפוחית השתן נוטה לבטא דרגת ממאירות נמוכה יותר ולהתנהג בצורה פחות אלימה, ולכן הפרוגנוזה טובה יותר.

תמותה עקב סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן

בשנת 2005 נפטרו בארה"ב 13,180 חולי שאת אפיתל המעבר וזו הסיבה התשיעית בשכיחותה למוות מממאירות. לגברים סיכויי שרידות גובהים יותר לאחר חמש שנים (84% לעומת 76% בנשים בארה"ב). למרות העלייה בשכיחות סרטן שלפוחית השתן ביותר מ- 50% מאז שנות החמישים נמצאה ירידה בתמותה בשיעור של 33% באותה תקופה (2,1).

עדיין לא ברור אם הירידה בתמותה מוסברת בשינויים מהותיים בביולוגיה של המחלה, טיפול טוב יותר, אבחון מוקדם יותר או שילוב של כל הגורמים. על כל פנים, עד לאחרונה הירידה בתמותה הייתה בעיקר בגברים. בשנים 1987-1997 נצפתה ירידיה שנתית של 0.4% בתמותת גברים ועלייה שנתית של 0.1% בתמותת נשים מהמחלה (מותאם לגיל החולה).

גורמי סיכון

גורמי סיכון תעסוקתיים

חשיפה תעסוקתית גורמת לכ- 20% ממקרי שאת אפיתל המעבר בארה"ב. בדרך כלל תקופת החביון (Latency period) היא ארוכה ומגיעה לכדי 50 שנים. יש עדויות על כך שהשפעת החשיפה מצטברת, וכן נמצא שככל שהחשיפה גדולה יותר התקופה עד להתבטאות קלינית מתקצרת. רוב החומרים הקרצינוגניים לשלפוחית השתן הם תרכובות של אמינים ארומטיים. גורמים נוספים הם ניטריטים וניטראטים במזון, וכן יש מספר דיווחים על קשר לתוצרי פירוק של החומצה האמינית טריפטופן.

תרכובות אנלין שהוספו בעבר לצבעים תעשייתיים הם קרצינוגניים לתאי אפיתל המעבר. כימיקלים נוספים הוכחו כקרצינוגניים, לדוגמה: 2-Naphthylanie, 4-Aminobiphenyl Nitrobiphenyl, תוצרי תבערת גז ופחם וכן Chlorinated aliphatic hydrocarbon ו- Aldehydes המשמשים בתעשיית הגומי והטקסטיל (5).

מקצועות עם סיכון גבוה יותר להתפתחות גידולי שלפוחית השתן כוללים מכונאי רכב, צבעים, נהגי משאיות, עובדים בתעשיית העור והמתכת וכן מקצועות הקשורים בחשיפה לכימיקלים אורגניים, כגון ניקוי יבש, מפעלי נייר וטכנאי שיניים (6).

עישון סיגריות

עבודות רבות הראו שמעשני סיגריות נמצאים בסיכון גבוה עד פי ארבעה לשאת אפיתל המעבר בהשוואה לאנשים שלא עישנו (7). הסיכון עולה עם מספר הסיגריות ליום, משך עישון הסיגריות והעומק של שאיפת העשן. הסיכון קיים אצל שני המינים. אצל אנשים שהפסיקו לעשן נצפה שהסיכון לסרטן שלפוחית השתן יורד ביחס לאנשים שהמשיכו לעשן. עם זאת, אצל אנשים שהפסיקו לעשן הירידה בסיכון איטית יותר מאשר הירידה בסיכון למחלות קרדיו-וסקולריות ולסרטן הריאות ועלולה להימשך כעשרים שנה. ההערכה היא שכשליש ממקרי סרטן שלפוחית השתן קשורים לעישון. הערכה זו מורכבת יותר כיוון שגם אלו שהפסיקו לעשן נמצאים בקבוצת הסיכון לפתח סרטן שלפוחית השתן. לחלק ניכר מהגברים האמריקאים שמעל גיל 60 עם גידול שלפוחית השתן (המהווים כ- 70% מכלל החולים ב- TCC) יש היסטוריה של עישון כבד. יש עבודות שהראו שכיחות גבוהה יותר של סרטן שלפוחית השתן אצל קרובים של מעשנים כבדים (מעשנים פסיביים).

הקרצינוגן הספציפי שאחראי לסרטן שלפוחית השתן בסיגריות עדיין לא זוהה. 4-Aminobiphenyl מעורר סקרנות רבה כיוון שמספר חומרים תעשייתיים וסיגריות מכילים את החומר.

כאשר משווים מוטציות של TP53 בשאת אפיתל המעבר בין מעשנים ולא מעשנים לא קיימים הבדלים בסוגים ובמיקום המוטציות. עם זאת, יש מספר גבוה יותר של מוטציות אצל מעשנים (8).

העישון לא רק מגביר את הסיכון להתפתחות סרטן שלפוחית השתן אלא נוסף על כך, אחרי האבחון של סרטן שלפוחית השתן, אם לא מפסיקים לעשן, הפרוגנוזה הרבה פחות טובה אפילו אצל האנשים שסובלים מגידול פחות אלים (9).

ממתיקים מלאכותיים מינונים גבוהים של חומרים ממתיקים, כולל סכרין (Saccharin) וציקלמט (Cyclamate), גרמו לשאת אפיתל המעבר בעבודות ניסיוניות בחולדות. בניסויים אלה השתמשו במינונים גבוהים מאוד של הממתיקים, מינונים אשר שינו את חומציות (PH) השתן ואת ריכוז האלקטרוליטים בשתן. מחקרים אפידמיולוגיים אצל אנשים לא מצאו קשר בין שימוש בממתיקים מלאכותיים לשאת אפיתל המעבר.

דלקות כרוניות בשלפוחית השתן

נמצא קשר בין דלקת כרונית של שלפוחית השתן (Chronic cystitis) בנוכחות צנתר או אבנים ושאת אפיתל קשקשי (SCC) של שלפוחית השתן. בחולים משותקים בפלג הגוף התחתון הנושאים צנתר קבוע, השכיחות ללקות בסרטן שלפוחית השתן עלול להגיע עד 10% מהאנשים, וכ- 80% מהגידולים הם SCC ‏(10). כך גם נמצאה שכיחות גבוהה של גידולים כאשר קיים זיהום בסכיסטוסומה המטוביום (Schistosoma haematobium) בשלפוחית השתן. במצריים היכן שזיהום זה אנדמי, נמצא כי SCC של שלפוחית השתן הוא הגידול השכיח ביותר. מנגנון היווצרות הממאירות אינו ברור, אבל יכול להיות קשור להיווצרות ניטריטים בשתן.

מספר קבוצות בדקו את הקשר בין חשיפה לנגיף הפפילומה האנושי, (Human papilloma virus - HPV), והתוצאות אינן חד-משמעיות. בעבודות שונות נמצא DNA של הנגיף בתאים סרטניים בשכיחות של כ- 2% עד 35%. ההסבר המתקבל על הדעת הוא שהנגיף פעיל יותר בחולים עם דיכוי של מערכת החיסון והוא כמעט אינו פעיל אצל אנשים עם מערכת חיסון תקינה. תפקיד נגיפים אחרים באטיולוגיה של שאת אפיתל המעבר נבדק ונמצא ללא קשר משמעותי.

הקרנות לאגן

נשים שעברו הקרנות בגלל גידולים של הרחם, צוואר הרחם והשחלות נמצאו בסיכון כפול עד פי ארבעה לפתח שאת אפיתל המעבר בהשוואה לנשים שעברו כריתה כירורגית בלבד של הגידול (11). הסיכון לסרטן שלפוחית השתן גדל כאשר הנשים עברו נוסף על כך כימותרפיה. הסיכון עולה עם השנים והגידול מתאפיין בדרגת ממאירות גבוהה.

Endoxan ‏(Cyclophosphamide)

חולים שטופלו בEndoxan נמצאים בסיכון ששיעורו עד פי תשעה לפתח סרטן שלפוחית השתן. רוב הגידולים הללו הם מדרגת ממאירות גבוהה והם חודרים את שריר שלפוחית השתן בזמן האבחנה. נוסף על כך, הגידולים מופיעים אצל צעירים יותר (בהשוואה לשכיחות של הגידולים המקריים) ובשכיחות שווה בין גברים ונשים (12). ככל הנראה, תוצר פירוק של Endoxan, האקרולין (Acrolein) הוא שאחראי לדלקת הדמית בשלפוחית השתן ושאת אפיתל המעבר. לא נמצא קשר בין דלקת דמית בשלפוחית השתן ובין התפתחות של סרטן שלפוחית השתן בחולים אלו. תקופת החביון להתפתחות דלקת דמית בשלפוחית השתן אצל חולים שטופלו עם Endoxan קצרה יחסית, 6 עד 13 שנים ובגלל רמת הממאירות הגבוהה מספר רופאים מציעים טיפול רדיקלי של כריתת שלפוחית השתן מיד לאחר האבחנה.

סיכום

  • שאת אפיתל המעבר נפוצה פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים, אך נשים נמצאות בסיכון גבוה יותר ב- 30% לתמותה מהמחלה כאשר היא מתפתחת.
  • שאת אפיתל המעבר נדירה יותר באנשים צעירים מגיל 50 כאשר הגיל הממוצע נאמד בכ- 70.
  • חשיפה לקרצינוגנים סביבתיים תורמת להתפתחות שאת אפיתל המעבר.
  • עישון סיגריות הוא הגורם המשמעותי ביותר (פי ארבעה יותר מאדם שלא עישן). הפסקת עישון מורידה את הסיכון לחלות, אך בקצב איטי ביותר.
  • שאת אפיתל המעבר עקב עישון או חשיפה לקרצינוגן תעשייתי מתנהגת קלינית באופן זהה למחלה של חולים שלא נחשפו לקרצינוגנים, אך ההישנות בדרך כלל יותר אלימה בחולים הממשיכים להיחשף לקרצינוגנים אלו בהשוואה לחולים שהפסיקו את החשיפה.

ביבליוגרפיה

  1. Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005, CA Cancer J Clin 2005 Jan-Feb;55 (1):10-30
  2. Jemal A, Ward E, Hao Y, et al. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA 2005;294(10):1255-1259
  3. Lynch CF, Cohen MB. Urinary system. Cancer 1995;75 (1Suppl):316-29
  4. Kishi K, Hirota T, Matsumoto K, et al. Carcinoma of the bladder: a clinical and pathological analysis of 87 autopsy cases. J Urol 1981;125 (1):36-39
  5. Morrison AS, Cole P. Epidemiology of bladder cancer. Urol Clin North Am 1976;3(1):13-29. No abstract available
  6. Silverman DT, Levin LI, Hoover RN, et al. Occupational risks of bladder cancer in the United States: I. White men. J Natl Cancer Inst 1989;81(19):1472-1480
  7. Morrison AS, Buring JE, Verhoek WG, et al. An international study of smoking and bladder cancer. J Urol 1984;131(4):650-654
  8. Spruck CH 3rd, Rideout WM 3rd, Olumi AF, et al. Distinct pattern of p53 mutations in bladder cancer: relationship to tobacco usage
  9. Fleshner N, Garland J, Moadel A, et al. Influence of smoking status on the disease-related outcomes of patients with tobacco-associated superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1999;86(11):2337-2345
  10. Locke JR, Hill DE, Walzer Y. Incidence of squamous cell carcinoma in patients with long-term catheter drainage. J Urol 1985;133(6):1034-1035
  11. Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B, et al. Bladder tumors following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer: a case-control study. Int J Cancer 1995;63(1):1-6
  12. Vlaovic P, Jewett MA. Cyclophosphamide-induced bladder cancer. Can J Urol 1999;6(2):745-748

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גיא הידש, המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים; פרופ' עפר נתיב, המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2008, גיליון מס' 1, מדיקל מדיה