מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן אפיתל המעבר - Transitional cell carcinoma

מתוך ויקירפואה

סרטן אפיתל המעבר
Transitional cell carcinoma
Bladder urothelial carcinoma (1) pT1.JPG
שמות נוספים Urothelial carcinoma
יוצר הערך ד"ר גיא הידש, פרופ' עפר נתיב
פרק הטיפול עודכן על ידי ד"ר אורית קרני-רחקוביץ' ביולי 2018
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – קרצינומה, סרטן במערכת השתן

שאת אפיתל (Epithelium) המעבר מתגלה בדרך כלל במהלך החיים ולא בנתיחות שלאחר המוות, וזאת בשל הסימנים המקדימים המעידים על נוכחות המחלה, סימנים המהווים את הסיבה לפנייה לעזרה רפואית.

התסמין הנפוץ ביותר שממנו סובלים החולים הוא שתן דמי או Hematuria.

בבירור שאת אפיתל המעבר הבדיקות המחויבות הן ציסטוסקופיה (Cystoscopy), בדיקה ציטולוגית (Cytology) של השתן והדמיית מערכת איסוף השתן העליונה.

אפידמיולוגיה

במחקרים שנעשו באוכלוסייה הכללית ב-Wisconsin, החולים נבדקו להימצאות Hematuria מיקרוסקופית (Microscopic) על יד ערכה ביתית רב פעמית (15-10 בדיקות לכל חולה). אם נמצאה בדיקה אחת חיובית, החולה עבר בירור אורולוגי (Urological) מלא לגילוי שאת אפיתל המעבר. תוצאות המחקר היו דומות בשתי עבודות: בכ-20 אחוזים מהאוכלוסייה נצפתה Hematuria מיקרוסקופית לפחות פעם אחת; מתוכם, לכ-6–8 אחוזים מהנבדקים נמצאה שאת אפיתל המעבר, כלומר: בכ-1.2 אחוזים מהמשתתפים בסקר נמצא הגידול.

אטיולוגיה

גורמי סיכון

גורמי סיכון לשאת אפיתל המעבר כוללים, בין היתר:

  • עישון
  • גיל מעל 60 שנים
  • חשיפה לגורמים מְסׇרטנים (Carcinogens)

קליניקה

שאת אפיתל המעבר מתגלה בדרך כלל במהלך החיים ולא בנתיחות שלאחר המוות, וזאת בשל הסימנים המקדימים המעידים על נוכחות המחלה, סימנים המהווים את הסיבה לפנייה לעזרה רפואית.

התסמין הנפוץ ביותר ממנו סובלים החולים הוא Hematuria. ה-Hematuria היא גלויה, ללא כאבים, ומופיעה בכ-70–85 אחוזים מהחולים.

Hematuria מיקרוסקופית יכולה להופיע לסירוגין, ולכן בדיקת שתן שלילית שאינה מראה כדוריות דם אדומות מרובות אינה שוללת נוכחות גידול, במיוחד באנשים מעל גיל 60, מעשנים או עם סיפור המחשיד לחשיפה לגורמים מסרטנים. מסיבה זו, מומלץ שהסף להחלטה על ביצוע ציסטוסקופיה יהיה נמוך מאוד.

מכלול תסמינים של גירוי והפרעה בהטלת השתן - דחיפות, תכיפות וצריבה - הם השכיחים ביותר, ולרוב מרמזים על Carcinoma in situ מפושטת או גידול חודרני בשלפוחית. חשוב מאוד במצבים אלה לא לייחס את התלונות להגדלת ערמונית שפירה (Benign Prostatic Hyperplasia ,BPH), ובפרט במקרים שבהם מרכיב הגירוי וההפרעה במתן השתן נשאר למרות טיפול תרופתי[1].

תסמינים נוספים שיכולים לבשר על קיום שאת אפיתל המעבר בשלפוחית כוללים כאב מותני מחסימת שופכן, בצקת בגפה ומסה (Mass) אגנית. נדיר שהחולה מציג לראשונה תסמינים של מחלה מפושטת כמו ירידה במשקל או כאב בעצמות.

לעיתים גילוי המחלה מקרי, וזאת בגין גילוי בבדיקת הדמיה שנעשתה מסיבות אחרות, כגון הגדלת הערמונית או על-קול נרתיקי (Vaginal UltraSound ,VUS) המתבצע כחלק מהערכה גינקולוגית.

אבחנה

הימצאות המטוריה לא מוסברת מצביעה תכופות על סרטן מערכת השתן בחולים מעל גיל 40, אלא אם כן הוכח אחרת. ציסטוסקופיה גמישה וציטולוגית שתן הן הבדיקות הראשונות לאבחון. לצורך קביעת ההסיטולוגיה, עומק ההתפשטות והמעורבות האפשרית מעבר לשלפוחית יש לבצע הסרה טרנסאורטראלית (Transurethral resection) של השלפוחית (TURBT) עם בדיקה תחת הרדמה. יש צורך בביופסיות של רירית השלפוחית הנראית תקינה בחולים עם ציטולוגית שתן חיובית שאינה מוסברת.

בבירור שאת אפיתל המעבר הבדיקות המחויבות הן ציסטוסקופיה, בדיקה ציטולוגית של השתן והדמיית מערכת איסוף השתן העליונה.

לבדיקת הציטולוגיה סגוליות גבוהה ורגישות נמוכה במיוחד לגידולים בדרגה נמוכה.

מספר סמני גידול ביולוגיים בשתן הראו את יכולתם בשיפור רגישות הבדיקה בהשוואה לציטולוגיה, אך רובם בעלי סגוליות נמוכה יותר.

טומוגרפיה ממוחשבת (Computer Tomography ,CT) למיפוי דרכי שתן בפרוטוקול תלת-שלבי (Three-phase CT urogram) היא בדיקת הבחירה לאיתור נגעים במערכת השתן התחתונה והעליונה.

בדיקה ציטולוגית של השתן

אבחון גידולים בדרכי השתן מסתייע בעובדה שאנו יכולים לקבל מידע על הנעשה בתוך מערכת השתן בקלות רבה באמצעות דגימת השתן.

במשקע השתן ניתן להדגים תאים ממאירים. תאים אלה מתאפיינים בגרעין גדול ובמבנה כרומטין (Chromatin) לא סדיר. המגבלה העיקרית של הבדיקה הציטולוגית היא שתאי גידול בדרגה נמוכה אינם נוטים על פי רוב לנשור לשתן, וזאת בגלל התאחיזה הבין-תאית הטובה. בנוסף, הם דומים מאוד במראם לתאים תקינים, לכן, גם כאשר הם נושרים, קשה לפתולוג (Pathologist) לזהותם.

בדיקת ציטולוגיה מיקרוסקופית רגישה במיוחד בחולים עם גידול בדרגה גבוהה (High grade) או Carcinoma in situ. למרות זאת, גם בחולים עם גידולים אלה תוצאת בדיקת ציטולוגיה יכולה להיות שלילית כוזבת (False negative) ב-20 אחוזים מהמקרים.

ממצא כוזב חיובי (False positive) מתרחש בכ-1–12 אחוזים מהמקרים, לרוב עקב זיהום, אטיפיה (Atypia), אבנים, צנתר קבוע, הטיית שתן, טיפול בהקרנות או כימותרפיה (Chemotherapy).

הסגוליות והגורם המנבא החיובי (Positive predictive value) של ציטולוגיה בדרך כלל גבוהים מאוד, כל עוד מתייחסים רק לדגימות שבהן רואים שפע תאי גידול.

החשיבות הגדולה של השימוש בציטולוגיה, כמו גם סמנים אחרים, היא היכולת לדגום אזורים במערכת איסוף השתן מחוץ לשלפוחית, שבהם יש נשירה של תאים ממאירים. נוסף על כך, בנוכחות אבחון ציסטוסקופי של גידול שטחי מדרגת התמיינות נמוכה וציטולוגיה חיובית סביר שישנה נוכחות Carcinoma in situ בלתי נראה בשלפוחית או גידול חוץ-שלפוחיתי במערכת איסוף השתן העליונה או הערמונית.

סמנים לאבחון שאת אפיתל המעבר בבדיקת השתן

בשל חשיבות האבחון המוקדם של שאת אפיתל המעבר ובשל הצורך במעקב צמוד לאיתור הישנות והתקדמות המחלה, הכולל גם בדיקות ציסטוסקופיות שאינן נעימות לחולה, בוצעו ניסיונות רבים למצוא סמן ביולוגי בשתן של החולים.

רוב הסמנים בעלי רגישות מספקת אך סגוליות נמוכה, עם תוצאות חיוביות כוזבות רבות. המגבלה הגדולה שלא מאפשרת אימוץ בדיקות אלה, היא המחסור במחקרים פרוספקטיביים (Prospective) שמראים שינוי בניהול הטיפול בחולה שהוביל לתוצאות אונקולוגיות (Oncologic) טובות יותר.

לכל ארבע בדיקות הסמנים הקיימים בשוק יש רגישות גבוהה מהציטולוגיה בשתן (הבדיקות תתוארנה בהרחבה בהמשך).

  • ל-BTA Stat test‏ (Bladder Tumor Antigen test) ול-NMP22 ‏(Nuclear Matrix Protein 22 test) יש רגישות נמוכה לגידולים קטנים אפילו אם הם בדרגת ממאירות גבוהה
  • לבדיקת DNA מסוג FISH ‏(Fluorescence In Situ Hybridization) ולבדיקת נוגדנים חד-שבטיים (Monoclonal antibodies) יש הרגישות הגבוהה ביותר, גם לגידולים קטנים
  • בדיקת ה-FISH היא בעלת הסגוליות הגבוהה ביותר

לא ברור אם סמנים אלה מספקים כבדיקת סקר מוקדם, אך ייתכן שחלקם יכולים להפחית את תדירות הציסטוסקופיות במעקב אחר חולים בסיכון נמוך להישנות שאת שטחית[2].

סמנים מבטיחים חדשים שעדיין לא נמצאים בשימוש כוללים:

  • בדיקות שתן ל-Microsatellite repeat analysis‏
  • בדיקות שתן ל-‏BCLA-4‏ (Bladder Cancer Antigen 4)
  • בדיקות שתן ל‏בדיקת Telomerase של HA‏ (Hyaluronic Acid) ו-HAase‏ (Ayaluronidase)
  • בדיקות שתן ל-Survivin

תבחין BTA-Stat ‏(Bladder Tumor Antigen)

תבחין זה מתבסס על מדידת חלבון ממערכת המשלים שמקורו בקרום הבסיס, H-Related protein. חלבון זה מתאפיין במסיסות גבוהה והוא מופרש לשתן במצבי ממאירות. רגישות בדיקה זו גבוהה מציטולוגיה, ועלותה נמוכה, אך נצפו תוצאות כוזבות חיוביות רבות, בעיקר במצבים של זיהום בדרכי השתן, אבנים או לאחר ביצוע פעולה חודרנית בשלפוחית או בערמונית.

תבחין NMP22 ‏(Nuclear Matrix Protein 22)

חלבון מבנה הגרעין משתתף בתהליך המיטוזה ומשתחרר מהתא במהלך מוות תאי מתוכנן. הוא מתבטא ב-75 אחוזים מהרקמות הממאירות של אפיתל דרכי השתן. רמתו עולה בדגימות שתן של נבדקים עם שאת אפיתל המעבר.

NMP22 נמצא כבר שנים אחדות בשימוש למטרת גילוי ומעקב אחר גידולי כיס השתן. יעילותו בולטת במיוחד בנגעים גדולים ובשלב מתקדם. חסרונות הבדיקה כוללים החמצה של אבחון נגעים קטנים, כולל כאלה שבדרגת ממאירות גבוהה, עלות גבוהה ותוצאות חיוביות כוזבות רבות במצבים שפירים.

בדיקת נוגדנים חד-שבטיים

בדיקה המשלבת ציטולוגיה ו-Immunofluorescence על ידי נוגדנים חד-שבטיים ספציפיים לאנטיגן קרצינואמבריוני (CEA‏, CarcinoEmbryonic Antigen) ומוצינים (Mucins) של שלפוחית השתן. הבדיקה מאושרת לשימוש מסחרי, מתאפיינת על ידי סגוליות ורגישות של 79 אחוזים ו-86 אחוזים בהתאמה, ואינה מושפעת ממצבים שפירים או מהתערבות בשלפוחית.

בדיקת FISH

בדיקה ציטולוגית המתבססת על FISH לסימון DNA‏ (DeoxyriboNucleic Acid) שנבחר בקפידה לזהות אזורים בכרומוזומים (Chromosomes) המעורבים בהתפתחות ממאירות אפיתל דרכי השתן. זיהוי אנאופלואידיות (Aneuploidy) בכרומוזומים 3, 7 ו-17 משולבים בבדיקת אזור ה-9q21.

נתונים מצטברים הראו שרגישות הבדיקה בהשוואה לציטולוגיה:

  • 19 אחוזים לעומת 58 אחוזים בגידול בדרגת ממאירות נמוכה
  • 50 אחוזים לעומת 77 אחוזים בדרגה בינונית
  • 71 אחוזים לעומת 96 אחוזים בדרגה גבוהה
  • במקרי Carcinoma in situ ציטולוגיה מאבחנת 67 אחוזים מהמקרים ואילו ה-FISH ‏100 אחוזים מהמקרים

יתרונות הבדיקה היא אבחון השינויים הכרומוזומליים לפני התפתחות הסרטן ואבחון מקרים שנויים במחלוקת לאחר בדיקה ציטולוגית חשודה, כיוון שבדיקה זו אינה מושפעת ממצבים שפירים.

סמנים ביולוגיים בהערכת סיכון לשאת השלפוחית

במחקר שבוצע בעובדים שנחשפו ל-Benzidine, נצפה שמספר סמנים ביולוגיים בשתן יכולים לעזור בהערכת הסיכון ללקות בשאת השלפוחית. בדיקה חיובית מקדימה הימצאות של נגע הנצפה בציסטוסקופיה ב-15 עד 33 חודשים[3]. פרופיל (Profile) הסמן עוזר בהחלטה על סוג ועל תדירות המעקב אחר עובדים אלה.

הדמיה

על-קול

זיהוי של נגע בשלפוחית בבדיקת על-קול תלוי בגודלו ובמקומו. נגעים קטנים מ-0.5 סנטימטרים הממוקמים בצוואר השלפוחית או בכיפה קשים לאבחון, בעוד 95 ש-אחוזים מהנגעים הגדולים יותר הממוקמים בדפנות הצדדיים או בדופן האחורי מאובחנים בבדיקה זו.

נגע בשלפוחית נראה כמסה אינטרמורלית (Intramural mass) או אזור עם עיבוי של הדופן, ובבדיקת דופלר (Doppler) ניתן לראות זרימת דם מוגברת. מידת החדירה של הגידול לדופן השלפוחית לא ניתנת לקביעה על פי בדיקת על-קול‏[4].

טומוגרפיה ממוחשבת

מיפוי דרכי שתן בטומוגרפיה ממוחשבת הוא פרוטוקול תלת-שלבי הכולל סריקה בלי חומר ניגוד ובהמשך סריקה עם חומר ניגוד בשלב מיפוי הכליות ובמיפוי דרכי השתן.

טומוגרפיה ממוחשבת מחליפה יותר ויותר את הפיאלוגרפיה התוך-ורידית (IVP‏, IntraVenous Pyelogram) בבירור Hematuria, ומהווה את בדיקת הבחירה לאיתור נגעים במערכת השתן התחתונה והעליונה. בעזרת שחזורים (Reconstructions) ממוחשבים ניתן לבצע חתכים אורכיים ורוחביים המדגימים את מערכת האיסוף לכל אורכה[4].

היכולת של טומוגרפיה ממוחשבת לזהות גידולים בשלפוחית היא מוגבלת, ובפרט בנגעים קטנים ושטחיים. מכיוון שגידולים אלה נפוצים מאוד בשלפוחית, ציסטוסקופיה עדיין מחויבת בבירור החולה הסובל מ-Hematuria. אם אין ממצא מחשיד במערכת השתן העליונה או גורמים מחשידים נוספים אין צורך באורטרוסקופיה (Ureteroscopy).

פיאלוגרפיה תוך-ורידית

בעבר שימשה הפיאלוגרפיה התוך-ורידית כבדיקת הדמיה הנבחרת בבירור של Hematuria או בכל החולים עם תסמינים המחשידים לשאת שלפוחית השתן. במאה ה-21, היא מתבצעת במקרים שבהם לא ניתן לבצע טומוגרפיה ממוחשבת.

נגע גדול יופיע כפגם מילוי. חסימת שופכן על ידי גידול בשלפוחית מהווה רמז לגידול חודר שריר בשלפוחית, והיא קשורה על פי רוב לפרוגנוזה רעה.

צילומים נסיגתיים (Retrograde)

יש לבצע צילומים נסיגתיים בגישה אנדוסקופית (Endoscopic) אם הטומוגרפיה הממוחשבת או הפיאלוגרפיה התוך-ורידית לא בוצעו עקב רגישות לחומר ניגוד או אי ספיקת כליות, או אם המערכת העליונה לא הודגמה כיאות בצילומים אלה.

מצב נוסף שבו אנו משתמשים בבדיקה זו הוא במקרים בהם הבדיקה הציטולוגית חיובית ואין ממצא בשלפוחית.

ציסטוסקופיה ואורטרוסקופיה

כל חולה עם חשד להימצאות גידול בשלפוחית חייב לעבור בדיקת ציסטוסקופיה. בדיקה זו מתבצעת באמצעות Endoscope קשיח או גמיש, ומאפשרת סריקה נאותה של כל אזורי השלפוחית. אם נראה נגע חשוד, יש לבצע בדיקה דו-ידנית וכריתה אנדוסקופית בהרדמה. כשיש חשד ל-Carcinoma in situ, יש לקחת בנוסף על כך גם ביופסיות אקראיות מרירית השלפוחית. פעולה דומה מתבצעת גם במערכת המאספת העליונה באמצעות Ureteroscope.

ציסטוסקופיה פלואורסצנטית (Fluorecent)

רגישות הבדיקה הציסטוסקופית אינה מושלמת וישנם נגעים שלא נראים בשלבים הראשונים. נגזרות Porphyrin כדוגמת ALA-5 ‏(5-AminoLevulinic Acid)‏ מצטברות ביתר ברקמה גידולית ובהארה באור כחול. ה-Porphyrin פולט אור אדום העוזר לאבחון נגעים ממאירים שלא נצפים בציסטוסקופיה רגילה.

בשימוש בטכנולוגיה זו, כמעט כל הנגעים הפפילריים (Papillary) הקטנים וכשליש מנגעי ה-Carcinoma in situ שלא מאובחנים בציסטוסקופיה, ניתנים לזיהוי.

ציסטוסקופיה וירטואלית (Virtual)

פנאומו-אנדוסקופיה וירטואלית (Virtual pneumo-endoscopy) בעזרת טומוגרפיה ממוחשבת מזהה גידולים בדרכי השתן בדיוק רב. ייתכן שבעתיד בדיקה זו תהיה בשימוש קליני נרחב.

בדיקות סקר לאבחון מוקדם

למרות שמעולם לא בוצע מחקר פרוספקטיבי אקראי לבדיקת יעילותו של סקר לגילוי מוקדם של שאת השלפוחית, בוצעו שני מחקרי סקר גדולים באוכלוסייה הכללית: האחד על ידי Messing וחבריו (בדרום מרכז Wisconsin)‏[5] והשני על ידי Britton וחבריו ב-Leads, אנגליה[6].

במחקרים אלה החולים נבדקו להימצאות Hematuria מיקרוסקופית על יד ערכה ביתית רב פעמית (15-10 בדיקות לכל חולה). כשבדיקה אחת הייתה חיובית, החולה עבר בירור אורולוגי מלא לגילוי שאת אפיתל המעבר.

תוצאות המחקר היו דומות בשתי העבודות: בכ-20 אחוזים מהאוכלוסייה נצפתה Hematuria מיקרוסקופית לפחות פעם אחת, ומתוכם לכ-6–8 אחוזים מהנבדקים נמצאה שאת אפיתל המעבר, כלומר: בכ-1.2 אחוזים מהמשתתפים בסקר נמצא הגידול.

בהמשך, הושוותה קבוצת החולים שסבלו מגידול בסקר בדרום מרכז Wisconsin לחולים מעל גיל 50 מ-Wisconsin כולה שאובחנו בשנים אלה לאחר אירוע של Hematuria גלויה. החוקרים הראו שאף על פי שהיחס בין גידולים בדרגת ממאירות נמוכה לגבוהה נשמר בשתי הקבוצות, יותר ממחצית הגידולים בדרגת ממאירות גבוהה בקבוצה שלא עברה בדיקת סקר אובחנו מאוחר מדי, כשהגידול הפך לפורץ את הדופן או מעבר לה, כלומר: בדיקת הסקר אבחנה את הגידולים בדרגת ממאירות גבוהה בשלב מוקדם יותר. לא מפתיע שבקבוצה זו התמותה והתחלואה פחתה באופן משמעותי, כיוון שהטיפול בגידול שטחי יעיל יותר ופולשני פחות.

טיפול

הטיפול ניתן לפי דרגת/חומרת התפשטות הסרטן:

מחלה ללא מעורבות השריר (Ta ו-T1)

  • בדרך כלל מטופלים ראשונית ב-TURBT‏ (Trans Urethral Resection of Bladder Tumour)
  • טיפול תוך שלפוחיתי יננתן לחולים הנמצאים בסיכון של חזרת הסרטן ו/או התקדמות הסרטן
  • יש צורך במעקב ארוך טווח לאחר טיפול התחלתי מאחר שכל החולים נמצאים בסיכון להישנות הסרטן בשלפוחית ובכל מקום אחר ב-Urothelium

מחלה עם מעורבות השריר

  • כריתת שלפוחית רדיקלית (Radical cystectomy) עם הטיה אורינרית (Urinary diversion) הוא טיפול הבחירה
  • טיפול כימותרפי נאואדג'ובנטי (Neoadjuvant) על בסיס Cisplatin משפר הישרדות כללית ויש לשקול אותו בחולים מתאימים. על אף שהטיפול האדג'ובנטי הכימותרפי לא הוכח מחקרית (מחקרים אקראים), בחולים עם סיכון גבוה לקרצינומה אורותליאלית (Urothelial carcinoma) חודרנית אשר מועמדים לכימותרפיה, הטיפול האדג'ובנטי, יכול להיות בעל תפקיד לאחר כריתת השלפוחית. גישה שנויה במחלוקת לאור המחקרים הקליניים האקראיים שפורסמו

גישה שמרנית המשלבת טיפול ב-TURBT עם הקרנות וכימותרפיה יכולה להוות חלופה לחולים אשר אינם מסוגלים או אינם מוכנים לעבור כריתת שלפוחית רדיקלית עם הטיה אורינרית במקרה של סרטן עם מעורבות שריר.

חולים עם סרטן עם מעורבות שריר ובלוטות לימפה אזוריות מוגבלות לאזור האגן (N3-N1), אך ללא מעורבות בלוטות לימפה מרוחקות יותר או באיברים אחרים, ניתן לטפלם בשישה מחזורי טיפול כימותרפי מבוסס Cisplatin ולאחריו כריתת שלפוחית או טיפול משולב.

טיפול משולב כימותרפי [מבוסס Platinum, כמו Methotrexate‏, Vinblastine‏, Doxorubicin ו-Cisplatin‏ (MVAC) או

Gemcitabine יחד עם Cisplatin‏ (GC)] יכול להאריך את ההישרדות ולעיתים לספק פליאציה (Palliation) של מחלה תסמינית.

טיפול אימונותרפי (Immunotherapy) במעכבי Checkpoint הוא בעל פעילות קלינית משמעותית בחולים לאחר טיפול כימותרפי והוא הטיפול המועדף בחולים אשר מחלתם התקדמה לאחר טיפול מבוסס Platinum.

טיפול כימותרפי נאואדג'ובנטי ואדג'ובנטי (Adjuvant)

סרטן שלפוחית אורותליאלי (Urothelial bladder cancer) רגיש במיוחד לשילובים כימותרפיים מבוססי Cisplatin. עובדה זו הביאה להערכה של שילוב הטיפול עם טיפול ניתוחי בחולים העוברים טיפול דפיניטיבי (Definitive) לסרטן אורותליאלי.

טיפול נאואדג'ובנטי - מחקרים קליניים אקראיים הדגימו קשר משמעותי קליני וסטטיסטי (Statistic) לטובת סרטן אפיתל המעבר-חודר שריר, אשר טופלו בכימותרפיה נאודג'ובנטית מבוססת Platinum לפני הטיפול הניתוחי של כריתת השלפוחית. גישה זו מועדפת לחולים אשר מסוגלים לעמוד בטיפול עם כימותרפיה מסוג זה.

טיפול אדג'ובנטי - תפקידו לא בוסס עדיין (נכון ליוני 2018) על ידי מידע מספק במחקרים אקראיים והטיפול הנאואדג'ובנטי נשאר כגישה המועדפת בחולים עם סרטן אפיתל המעבר המערב את השריר. עם זאת, מידע ממחקרים אקראיים ותצפיתיים שנעשו מרמזים על כך שטיפול אדג'ובנטי יכול להוות טיפול חלופי מקובל לחולים מסוימים אשר עברו טיפול ניתוחי של כריתת שלפוחית רדיקלית ללא טיפול נאואדג'טבנטי.

דעה זו הושפעה על ידי תקופת ההישרדות ללא התקדמות המחלה שתוארה ב-European Organisation for Research and Treatment of Cancer‏ (EORTC)‏. מחקר EORTC 30994 לא הדגים יתרון משמעותי סטטיסטית מבחינת הישרדות וכן הדגים כי תת-הקבוצה של חולים שהרוויחו מטיפול כימחותרפי אדג'ובנטי היו אלו ללא פיזור בבלוטות לימפה[7]. הדבר העלה את השאלה האם טיפול כימותרפי אדג'ובנטי מפצה על הטיפול הניתוחי הלא מספק. גישה זו שנויה במחלוקת בשל אופן ביצוע המחקר.

בהתבסס על פעילות מעכבי ה-Checkpoint במחלה גרורתית, ישנם מספר מחקרים הנמצאים כעת בפאזה (Phase) התחלתית, המעריכים את התועלת בגישות אימונותרפיות (Immunotherapies) חדשות הניתנות לפני הניתוח או במשלב עם הקרנות בטיפול של סרטן חודר שריר. גישות אלו מצריכות התייחסות כאל מחקריות בעת זו.

טיפול משולב לשימור שלפוחית השתן:
גישת טיפול משולב לשימור השלפוחית כוללת TURBT מרבי, הקרנות וכימותרפיה מהוות אפשרות לחולים עם מעורבות שריר ואשר אינם מועמדים לניתוח כריתה רדיקלית ולאלו אשר מעדיפים לשמר את השלפוחית. גישה זו יכולה לשמר את השלפוחית ואת תפקודה תוך ריפוי או שליטה ארוכת טווח במחלה בחולים שנבחרו בקפידה.

גישת שימור השלפוחית מצריכה מעקב זהיר לאחר הטיפול אחר עדות להישנות מקומית ואיתור סרטן אורותליאלי חדש. חולים אשר לא הצליחו להגיע לתגובה מלאה ולאלו עם חזרה של המחלה המערבת את השריר, ההתוויה היא לכריתת שלפוחית מצילה (Salvage).

גישות אחרות ה"חוסות" על השלפוחית (Bladder-sparing):
רוב החולים עם סרטן השלפוחית יעדיפו לשמר את השלפוחית שלהם במידת האפשר. למרות זאת, המטרה העיקרית היא ריפוי הסרטן, כאשר שימור השלפוחית היא מטרת משנית, בעיקר בחולים הצעירים והבריאים יותר.

  • TURBT רדיקלי היה בשימוש בחולים נבחרים עם גידולים ראשוניים קטנים [≤T1b, דרגה T2 קלינית, ללא קרצינומה in situ, גידול ממוקם בשלפוחית באיזור שבו ניתן לבצע כריתה נרחבת מספיק לתוך השומן שסביב השלפוחית (לא כיפת השלפוחית או הקיר האחורי)][8]
  • כריתת שלפוחית חלקית היא אפשרות חלופית לחולים עם גידול עם מאפיינים דומים, מלבד כיפת השלפוחית או הקיר האחורי, על אף ששני ההליכים מותווים במספר מצומצם של חולים. כריתת שלפוחית חלקית היא טיפול הבחירה באדנוקרצינומה אורכאלית (Urachal adenocarcinoma)
  • בחירת החולים היא חשובה מאוד. לחולים עם היסטוריה של TURBT חוזרים, כימותרפיה משולבת הקרנות יכולה לגרום לתסמיני שלפוחית משמעותיים ואי נוחות לאחר הטיפול הנגרמת מדלקת, הצטלקויות קיימות והרס מקומי

מעקב לאחר הטיפול

הגישה המיטבית לאחר טיפול אינה מוגדרת היטב. אסטרטגית המעקב לאחר טיפול דפיניטיבי (Definitive) צריכה לקחת בחשבון את גישת הטיפול.

- כריתת שלפוחית - שינויים מטאבוליים (Metabolic) כולל שינויים אלקטקוליטאריים (Electrolyte) וחמצת הם שינויים שכיחים, וחולים עם מחלת כליות כרונית ואורופתיה (Uropathy) חסימתית נמצאים בסיכון גבוה יותר. חמצת כרונית היא גורם סיכון ל-Osteopenia ו-Osteoporosis, כך שמעקב רגיל יכול לזהות חולים הנמצאים בסיכון להתערבות פרמקולוגית.

המעקב של החולים שעברו כריתת שלפוחית כולל בדיקות מעבדה (ציטולוגיה בשתן, תפקודי כבד וכיליה ואלקטרוליטים) כל שלושה חודשים בשנה הראשונה, וכל שישה חודשים בשנה השנייה ובשנה השלישית ולאחר מכן אחת לשנה עד לחמש שנים. לאחר חמש שנים, הבדיקות ייעשו לפי התוויה קלינית.

טווח הזמנים בין בדיקות המעבדה לבדיקות ההדמיה יכול להשתנות לפי מצב מעורבות בלוטות הלימפה (Lymph nodes) בעת הניתוח. אם הייתה מעורבות בלוטות לימפה, יש לבצע סריקה הדמייתית מידי שלושה עד שישה חודשים. אם לא הייתה מעורבות בלוטות לימפה, הסריקות ההדמייתיות יכולות להיות מבוצעות מידי 6 עד 12 חודשים.

מחלה גרורתית

התקדמות בטיפול הקרצינומה האורותליאלית (TCC) תוך שימוש שילובים מבוססי Cisplatin הביאו לשיפור בהישרדות בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת, אך התקדמות נוספת הייתה מוגבלת עד אשר פותחו טיפולים אימונותרפיים: מעכבי ה-Checkpoint.

כימותרפיה

כימותרפיה מבוססת Platinum היא הגישה הראשונית ההמועדפת כטיפול מערכתי בחולים עם מחלה גרורתית. לחולים עם מחלה גרורתית המוגבלת לבלוטות הלימפה יש הישרדות טובה בהרבה מאשר חולים עם מחלה גרורתית באיברים אחרים (ריאות, כבד ועצמות בעיקר). חלק קטן מהחולים עם גרורות מרוחקות בבלוטות או ריאות יכולים להירפא על ידי שילוב כימותרפי.

שילובים מרובים מבוססי Cisplatin הם בעלי פעילות נוגדת סרטן, ושילוב של Methotrexate‏, Vinblastine‏, Doxorubicin‏ ו-Cisplatin‏ (MVAC) היה הקו הראשון במשך שני עשורים. בעשור השני של המאה ה-21, שינויי מינונים הפכו נפוצים יותר, בעיקר בשימוש משלב ה-Dose-dense MVAC, משנית לירידה ברעילות. שילוב של תרופות מאוד פעילות, הרכבים חדשים הביאו לפיתוח Gemcitabine עם Cisplatin ‏(GC), אשר הוא בעל פעילות דומה ל-MVAC. תוספת תרופה שלישית, Paclitaxel, להרכב GC, לא הדגים עליונות משמעותית.

על אף שמספר משמעותי של חולים הדגימו תגובה אובייקטיבית לטיפול הקו הראשון, הרוב המכריע התקדם במחלתו. הגישה המועדפת לחולים שמחלתם התקדמה במהלך או לאחר הטיפול הכימותרפי הראשוני היא טיפול אימונותרפי עם מדכאי Checkpoint. תרופות אשר לא נכללו בטיפול הראשוני, יכולות להיות פעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו לאימונותרפיה.

אימונותרפיה

פיתוח מעכבי Checkpoint המתמקדים בחלבון ה-Programmed cell death-1‏ (PD-1) או הליגאנד (Ligand) שלו (PD-L1) הביאו להערכתם בטיפול קרצינומה אורותליאלית מתקדמת או גרורתית. קבוצת טיפול זו מהווה טיפול הבחירה (נכון לשנת 2018) בחולים עם התקדמות המחלה במהלך או בתום הטיפול הכימותרפי (מבוסס Platinum). התרופות המאושרות מקבוצת תרופות זו הן: Pembrolizumab‏, Nivolumab‏, Atezolizumab‏, Avelumab‏ ו-Durvalumab.

גידול ראשוני

בחולים עם מחלה גרורתית בעת ההתייצגות, הגידול הראשוני יכול לתרום לעיתים לתחלואה משמעותית ויכול להיות קשור להישרדות כוללת מקוצרת.

טיפול פליאיבי (Palliative) יכול להקטין את השפעת הגידול הראשוני על איכות החיים; ייתכן ול-TURBT, כריתת שלפוחית וטיפול הקרנתי פליאטיבי יש תפקיד מסוים[9],[10],[11],[12].

בחולים אשר טופלו בעבר בסרטן כיליה (Renal cell carcinoma), ההישרדות הכללית הייתה ארוכה יותר ונצפו פחות תופעות לוואי בדרגות 3–4 עם Nivolumab מאשר עם Everolimus[13].

בעבודת CheckMate 275 שבדקה חולים לאחר טיפול קו ראשון בכימותרפיה עם מחלה שהתקדמה; מחלה גרורתית או מחלה שלא ניתן לנתח. עבודה זו נעשתה על 270 חולים עם מעקב כולל של 7 חודשים. החולים טופלו ב-Nivolumab. מונותרפיה עם Nivolumab הדגימה תועלת ללא קשר לביטוי PD-L1, והייתה קשור לפרופיל בטיחותי מתקבל על הדעת בקבוצת חולים הנזכרים למעלה[14].

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Campbell W. Urothelial tumor of the bladder. Urology Ninth Edition 75:2407-2445
  2. Brown FM. Urine cytology: It is still the gold standard for screening? Urol Clin North Am 2000;27:25-37
  3. Hemstreet III GP, Yin S, Ma Z, et al. Biomarker risk assessment and bladder cancer detection in a cohort exposed to benzidine. J Natl Cancer Inst 2001;93:427-436
  4. 4.0 4.1 Zhang J, Gerst S, Lefkowitz RA, et al. Imaging of bladder cancer. Radiol Clin North Am 2007;45(1):183-205. Review
  5. Messing EM, Young TB, Hunt VB, et al. Home screening for hematuria: Results of a multiclinic study. J Urol 1992;148:289
  6. Britton JP, Dowell AC, Whelan P. Dipstick hematuria and bladder cancer in men over 60: Results of a community study. BMJ 1989;299:1010
  7. Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM, Albers P, Fossa SD, Agerbaek M, Dumez H, de Santis M, Théodore C, Leahy MG, Chester JD, Verbaeys A, Daugaard G, Wood L, Witjes JA, de Wit R, Geoffrois L, Sengelov L, Thalmann G, Charpentier D, Rolland F, Mignot L, Sundar S, Symonds P, Graham J, Joly F, Marreaud S, Collette L, Sylvester R, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Cancers Group, Groupe d'Etude des Tumeurs Urogénitales, National Cancer Research Institute Bladder Cancer Study Group, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, German Association of Urologic Oncology. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994)
  8. [Solsona E, Iborra I, Collado A, Rubio-Briones J, Casanova J, Calatrava A. Feasibility of radical transurethral resection as monotherapy for selected patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2010;184(2):475
  9. Ghahestani SM, Shakhssalim N. Palliative treatment of intractable hematuria in context of advanced bladder cancer: a systematic review. Urol J. 2009;6(3):149-56
  10. Ok JH, Meyers FJ, Evans CP. Medical and surgical palliative care of patients with urological malignancies. J Urol. 2005 Oct;174(4 Pt 1):1177-82
  11. Zebic N, Weinknecht S, Kroepfl D. Radical cystectomy in patients aged>or = 75 years: an updated review of patients treated with curative and palliative intent. BJU Int. 2005 Jun;95(9):1211-4
  12. Konski A, Feigenberg S, Chow E. Palliative radiation therapy. Semin Oncol. 2005 Apr;32(2):156-64
  13. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma R.J. Motzer, B. Escudier, D.F. McDermott, S. George, H.J. Hammers, S. Srinivas, S.S. Tykodi, J.A. Sosman, G. Procopio, E.R. Plimack, D. Castellano, T.K. Choueiri, H. Gurney, F. Donskov, P. Bono, J. Wagstaff, T.C. Gauler, T. Ueda, Y. Tomita, F.A. Schutz, C. Kollmannsberger, J. Larkin, A. Ravaud, J.S. Simon, L.-A. Xu, I.M. Waxman, and P. Sharma, for the CheckMate 025 Investigators*. The new england journal of medicine n engl j med 373;19 nejm.org November 5, 2015 1803 established in 1812 November 5, 2015 vol. 373 no. 19
  14. Padmanee Sharma, Margitta Retz, Arlene Siefk er-Radtke, Ari Baron, Andrea Necchi, Jens Bedke, Elizabeth R Plimack, Daniel Vaena, Marc-Oliver Grimm, Sergio Bracarda, José Ángel Arranz, Sumanta Pal, Chikara Ohyama, Abdel Saci, Xiaotao Qu, Alexandre Lambert, Suba Krishnan, Alex Azrilevich, Matthew D Galsky. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial
מקור כללי

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גיא הידש - המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים, פרופ' עפר נתיב - המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת Urology Updates, ספטמבר 2008, גיליון מס' 2, מדיקל מדיה