מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

פנלים מתקדמים לאיתור גנים של סרטן המעי

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


פנלים מתקדמים לאיתור גנים של סרטן המעי
'
יוצר הערך ענבל קדר, CGC
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםגילוי מוקדם של סרטן המעי

תקציר

מאז שנת 2012 החלו להציף את השוק בדיקות מסחריות של פנלים לריצוף גנים בתחום הסרטן, והן משמשות כלי להערכת סיכונים בסרטן מורש. הפנלים המורחבים מבוססים על שיטת ריצוף הדור הבא (next generation sequencing - NGS) או ריצוף במקביל (parallel sequencing - PS) של מספר גנים בו זמנית.

בבדיקות הפנלים טמונים הבטחות ואתגרים בהיבט של עלות-תועלת: למידע הרב המופק מהן פוטנציאל גבוה לטיפול מכוון במהירות גבוהה מבעבר ובעלות נמוכה יותר. במקביל, פיענוח התוצאות הוא תהליך מורכב. במאמר זה נסקור את היתרונות והחסרונות של שימוש בפנלים.

מבוא

זיהוי הגורם הגנטי יכול לסייע בהפחתת התחלואה והתמותה על ידי בחירת טיפולים ממוקדים, התערבות כירורגית ומעקבים מתאימים[1]. איתור הגורם הגנטי מסייע ליעילות המעקבים ואיתור קרובי משפחה בסיכון. התסמונת הגנטית השכיחה הקשורה בסרטן המעי הגס היא תסמונת לינץ' (Lynch syndrome - LS), המהווה כ-5-3% מהמקרים של סרטן המעי הגס. התסמונת נגרמת ממוטציה באחד מהגנים הקשורים בתיקון נזקי דנ"א (mismatch repair - MMR) ומתאפיינת בסיכון גבוה לחלות בסרטן המעי הגס, הרחם, השחלות, דרכי העיכול, דרכי השתן ועוד[2].

תסמונות גנטיות אחרות הקשורות בנטייה לחלות בסרטן המעי הגס הן:

  • פוליפוזיס אדנומטוטי משפחתי (Familial adenomatous polyposis - FAP)
  • תסמונת פוליפוזיס על רקע מוטציה בגן MUTYH‏ (MUTYH-associated polyposis - MAP)
  • תסמונת פוץ-יגר (PJS - Peutz-Jeghers syndrome)
  • תסמונת פוליפוזיס המרטוטית (PTEN hamartoma tumor syndrome - PHTS, או בשמה האחר Cowden syndrome), *תסמונת פוליפוזיס נעורים (Juvenile polyposis syndrome - JPS)

השיטה המקובלת לבירור גנטי היא זיהוין של המשפחות בסיכון בהתאם לקריטריונים הספציפיים של אותה תסמונת, בירור גנטי לאיתור הגן החשוד וייעוץ גנטי בהתאם לתוצאות. אנו עוברים לשימוש בפנלים מתקדמים.

יתרונות השימוש בפנלים

היתרונות בשימוש בפנלים הם חיסכון בזמן (תשובה מתקבלת לרוב בתוך 3–4 שבועות), עלות מול תועלת וסיכוי גדול יותר לגלות את הגורם הגנטי למחלה. יתרון נוסף הוא איתור נשאות של גן בלתי צפוי לאותם אנשים עם פנוטיפ לא ספציפי ( לדוגמה - איתור נשאות למוטציה בגן TP53 במשפחות לא חשודות לתסמונת לי פראומני (Li-Fraumeni)‏[3], איתור מוטציות בגן STK11,MUTYH ועוד במקרים של תמונה קלינית לא ספציפית, לפנלים יש תפקיד חשוב בהערכת סיכון לסרטן. משפחות רבות לא היו מאותרות אילו היו עושים להן בירור גנטי בשיטת גן יחיד. הפנלים מאתרים מוטציות פתוגניות או החשודות כפתוגניות, ובכך הם מספקים תמונה רחבה של הגורמים הגנטיים בסרטן מורש[4].

חסרונות השימוש בפנלים

למרות הפוטנציאל לאיתור מוטציות חדשות בגנים, השימוש הנרחב בפנלים גם מעורר דאגות רבות בשל המורכבות של פיענוח התשובות (ביואינפורמטיקה - bioinformatics) בידי אנשי מקצוע, בעיקר אלו העוסקים בגנטיקה. הפנלים כוללים גנים בעלי סיכון גבוה לחלות במחלה, לצד גנים בעלי סיכון בינוני, ולעיתים אפילו בעלי סיכון נמוך לחלות. ישנם גנים שלא ידוע מהו הסיכון שלהם לגרום למחלה ואין עבורם הנחיות ברורות להמשך מעקב או טיפול. כמו כן, תשובות רבות כוללות שינויים (variants) אשר משמעותם אינה ברורה (variants of unknown significance - VUS).

קורה שהמידע הקיים על גן ספציפי הוא חלקי, ודרושים מחקרים נוספים לצורך הבהרה. מצב זה עלול לגרום לחרדה אצל הנבדקים, ולמעקבים וניתוחים מיותרים. לשם כך דרוש ייעוץ גנטי ודיון על יתרונות ומגבלות הפנלים, על מנת שהנבדק והרופא המטפל יקבלו החלטה מושכלת.

למרות העלייה בשימוש בבדיקות פנלים לצורך קבלת החלטות טיפול או סיוע בייעוץ גנטי, עדיין יש שיעור גבוה יחסית (92-70%) של תשובות שליליות, כלומר היעדר איתורן של מוטציות כלשהן[5]. ייתכן כי נבדקים הם נשאים למוטציות מחוץ לאזור הכלול בפנל או בגן שטרם זוהה, וכי הוא מצוי רק בחלק ובסוג מסוים מתאי הגוף - מצב נדיר הקרוי מוזאיקה. במקרים שהתחושה היא שיש תסמונת גנטית והפנלים שבוצעו לא איתרו את הבעיה, אנו ממליצים על בדיקות מתקדמות יותר, כגון ריצוף אקסומיות או ריצוף גנומי - בדיקות אשר מכסות אזורים גנטיים אחרים על מנת לנסות לאתר את הגורם הגנטי.

תשובות של פנלים

בשנת 2008 מחקר הציע שיטה של דיווח וסיווג תשובות של ריצופי גנים ובהמשך יישום לתשובות של פנלים. השיטה מסייעת להבין את המשמעות הקלינית של השינוי או המוטציה והצורך במחקרים עתידיים[4].

תשובות הריצוף מסווגות על פי חמש דרגות (classes), מממצא שפיר ועד לתוצאה שמשמעותה אינה ברורה.

  • דרגה 1: ממצא שפיר (benign) - תשובה שאינה פתוגנית, כלומר לתשובה אין משמעות קלינית.
  • דרגה 2: ממצא עם סבירות גבוהה לשפירות (likely benign) - התשובה תקינה בסבירות גבוהה. שינוי זה יכול להיות מסווג גם Classo 3, אם יש מידע חדש על פתוגניות, אך הוא לא ישתנה לדרגה 4 או 5.
  • דרגה 3: ממצא שמשמעותו הקלינית אינה ברורה או חד-משמעית (Variant of Unknown Significance - VUS) - סיווג זה עשוי להשתנות לכשיהיו יותר הוכחות לגביו.
  • דרגה 4: ממצא עם סבירות גבוהה לשינוי פתוגני (likely pathogenic) - סיכוי של -99 95% שמדובר בשינוי פתוגני ובעל השלכות קליניות.
  • דרגה 5: ממצא עם ודאות לשינוי פתוגני עם השלכות קליניות.

סיכום

בדיקות הפנלים כבר נמצאות בשימוש, ואף נרחב. הן מציעות שיטה זולה, אמינה, מהירה ונגישה לגילוי תסמונות מורשות של סרטן. הבדיקה יעילה יותר מבדיקת גן בודד. פנלים מאתרים יותר מ-15-8% מוטציות פתוגניות או חשודות לפתוגניות, ובכך מספקים תמונה רחבה של הגורמים הגנטיים בסרטן מורש[5]. השיקול באיזה פנל לבחור מבין הפנלים המסחריים צריך להיות מקצועי ומבוסס על שיקולים קליניים, המידע המבוקש, ניסיון המעבדה ומאגר הנתונים שיש בידה, עומק הכיסוי של הגנים הדרושים לריצוף ועלויות הבדיקה.

ביבליוגרפיה

  1. Vasen HF,Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut. 2013 Jun;62(6):812-23. Epub 2013 Feb 13.
  2. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012 Mar;30(9):958-64. Epub 2012 Feb 13.
  3. Walsh T, Casadei S, Lee MK, et al .Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Nov 1;108(44):18032-7. Epub 2011 Oct 17.
  4. 4.0 4.1 Plon SE, Eccles DM, Easton D, et al. Sequence variant classification and reporting: recommendations for improving the interpretation of cancer susceptibility genetic test results. Hum Mutat. 2008 Nov;29(11):1282-91.
  5. 5.0 5.1 Kamps R, Brandao RD, Bosch BJ, et al. Next-generation sequencing in oncology: genetic diagnosis, risk prediction and cancer classification. Int J Mol Sci. 2017 Jan 31 ;18(2). pii: E308.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ענבל קדר, CGC - יועצת גנטית, ראש תחום האונקו-גנטיקה, מכון רקנטי לגנטיקה, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת "במה", ינואר 2018, גיליון מס' 22, האגודה למלחמה בסרטן