הצגת המקור של הדף "מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers"

{{מחלה
|תמונה= אלצהיימר.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים
|שם לועזי= Alzheimer's disease - biological markers
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גלית ויינשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}
ל'''[[מחלת אלצהיימר]]''' תקופה טרום-קלינית ארוכה, שמאופיינת בשינויים מבניים במוח ובירידה בתפקוד הקוגניטיבי, הנצפים לפעמים עשרות שנים לפני אבחון המחלה. בעת האבחון הקליני, נגרם למעשה לחולה כבר נזק רב ובלתי-הפיך, והטיפול, במרבית המקרים, אינו יעיל. לכן, נעשים מאמצים לזיהוי של סמנים ביולוגים חדשניים שיכולים לנבא היארעות של [[שיטיון]] ומחלת אלצהיימר. סמנים אלה יכולים להיות מנבאים של סיכון עתידי או מאפיינים של תחילת המחלה ושל תהליך פתולוגי טרום-קליני.

דוגמה לכך הם הסמנים הגנטיים, ובעיקר ApoEε4 {{כ}}(Eε4{{כ}}[[Apolipoprotein]]{{כ}}), שידוע ביכולתו לנבא היארעות של אלצהיימר, כאשר יכולת זו תלויה בגיל, במין, במספר האללים מסוג ε4 ובקיום סמני סיכון נלווים. לאחרונה נמצאו וריאנטים גנטיים נוספים הקשורים לסיכון לאלצהיימר, אך אלה מוסיפים אך במעט ליכולת הניבוי מעבר לזו של מין, גיל ו-ApoE. רמות [[עמילואיד]]-בטא (Amyloid beta){{כ}} (האיזופורמים A04O ו-Aβ42), רמות חלבון Tau ו-Tau מזורחן (Phosphorylated Tau) בנוזל חוט-השדרה, וכן מולקולות נוספות בנוזל זה, יכולות להוסיף ולשפר את יכולת ניבוי המחלה, כמו גם טכניקות הדמיה מוחית של פיזור עמילואיד. אף על פי כן, אם המטרה היא לסרוק אוכלוסייה רחבה, הרי שמדידה של סמנים ביולוגיים בדם מתאימה יותר, מכיוון שבדיקה כזאת פחות חודרנית בהשוואה לדיקור מותני, וכן היא זולה יותר בהשוואה להדמיית מוח באמצעות [[PET]] {{כ}}(Position Emission Tomography). בדיקה זו יכולה להיעשות במסגרת רפואה ראשונית, ומאפשרת מדידות תקופתיות.

כ-500 מיליליטר (מ"ל) מנוזל חוט השדרה נספג לדם ביום, וכן למולקולות בדם יכולה להיות השפעה על מבנה ותפקוד המוח. בנוסף, הפתולוגיה של מחלת האלצהיימר יכולה להיות קשורה לשינויים במחסום הדם-מוח ולהשפיע על תנועת המולקולות ביניהם. לדוגמה, מנגנונים דלקתיים מתבטאים בשינויים בפלסמה וכן קשורים במחלת האלצהיימר. מונוציטים (Monocytes) הנמצאים בדם הפריפרי יכולים לחדור את מחסום הדם-מוח ולהשפיע על זרימת הדם ועל סביבתו הפנימית של המוח.

הידע הקיים מתבסס על הבנת מנגנונים פתופיזיולוגיים של מחלת האלצהיימר, על מודלים של רקמות תאים וחיות ועל כמה גישות אגנוסטיות כגון: Genome-wide genetic studies ו-Omics, Proteomics metabolomics, Transcriptomics ומיקרו רנ"א.

==סמנים ביולוגיים הקשורים במנגנון ואסקולרי, מטבולי או דלקתי==

===כולסטרול כללי===
 
הקשר בין [[כולסטרול]] והסיכון למחלת האלצהיימר אינו ודאי, ותלוי בגיל בו נלקחה המדידה{{הערה|שם=הערה1|Anstey KJ, Lipnicki DM, Low LF, Am J Geriatr Psychiatry, 2008;16,343}}. רוב המחקרים, אם כי לא כולם, מראים שכולסטרול קשור בסיכון לאלצהיימר כאשר הוא נמדד באמצע החיים. לעומת זאת, כאשר המדידה נעשית בגיל מבוגר יותר, הקשר הזה נעלם או מתהפך. כולסטרול מהווה מרכיב מרכזי בממברנת תא העצב ובעל תפקידים בוויסותו ותפקודו. ממצאים ממחקרי תרביות-תאים וחיות מראים שהייצור, האגרגציה (Aggregation), השקיעה והמיחזור של העמילואיד-בטא, כמו גם הרעילות העצבית שלו מווסתים על-ידי כולסטרול. עם זאת, ההבנה שלנו לגבי התפקיד של כולסטרול במנגנונים המובילים לפתולוגיה של אלצהיימר היא מוגבלת, ולמרות שמחקרים תצפיתיים הראו שהורדת רמות כולסטרול באמצעות [[סטטינים]] (Statins) הפחיתה את הסיכון למחלה, הרי שמחקרים קליניים לא איששו טענה זו.
 
שאריות כולסטרול מופרשות מהמוח אל הדם במולקולות של אוקסיסטרולים (Oxysterols) מחומצנים: 
{{כ}}24S-OHC {{כ}}(24S-hydroxycholesterol) ו-27S-OHC {{כ}} (27S-hydroxycholesterol){{כ}}. מולקולות אלה משתתפות בתהליכים המובילים לפתולוגיה של אלצהיימר כנראה על ידי אינטראקציה עם עמילואיד-בטא וויסות תהליך המוביל ליצירת ApoE. במחקר שנעשה ושכלל 105 קשישים נמצא, שמשתתפים שלהם רמות גבוהות בפלסמה של 24S-OHC וכן יחס גבוה של 
24S-OHC{{כ}}/27S-OHC היו בעלי סיכון מוגבר לפתח ליקוי קוגניטיבי במהלך 8 שנות מעקב{{הערה|שם=הערה2|HughesTM, Kuller LH, Lopez OL, et al., J Alzheimers Dis, 2012;3053׳}}.

===ליפופרוטאינים - Lipoproteins===
הקשר של [[ליפופרוטאינים]] רבים להיארעות של שיטיון ולמחלת האלצהיימר נבדק, אולם היחידים שמראים קשר מסוים, אם כי לא לגמרי עקבי, הן רמות גבוהות של [[LDL]] {{כ}}(Low Density Lipoprotein) ורמות נמוכות של [[HDL]] {{כ}}(High Density Lipoprotein) (מתחת ל-55 מיליגרם לדציליטר). ספינגוליפידים (Sphingolipids) כגון [[Ceramide]], {{כ}}sphingomyelin ו-Glycosphingomyelin הם מרכיבים חשובים בתא העצב וכנראה משתתפים בתהליך העיבוד של APP {{כ}} (Amyloid Precursor Protein). רמות גבוהות של Ceramide כנראה מעלות את רמת העקה החימצונית וכן נמצאו קשורות לעליה בסיכון למחלת האלצהיימר{{הערה|שם=הערה3|Mielke MM, Bandaru W, Haughey NJ, et al., Neurology, 2012;79633׳}}.

===הומוציסטאין (Homocysteine), ויטמין B12 ופולאט (Folate)===
ידוע שישנו קשר בין חוסר ב-Cobalmine ([[ויטמין B12]]) עקב [[אנמיה]] ממארת לבין שיטיון, ומחקרים הראו שירידה בתפקוד הקוגניטיבי יכולה להתרחש גם כשיש חסר בויטמין ללא אנמיה{{הערה|שם=הערה4|Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al., N Engl J Med, 1988;318,1720}}. רמות B12 בדם מבטאות הן את רמות ה-B12 הפעיל הקשור ל-Holotranscobalamin וכן את הויטמין הלא פעיל הקשור ל-Haptocorrin, ולכן, מדידת רמות ויטמין B12 בדם אינה משקפת היטב את רמתו בתך התא. לעומת זאת, קיימת התאמה גבוהה בין הרמות בפלסמה של הומוציסטאין וחומצה מתילמאלונית (Methylmalonic acid), וגם של רמות  Holotranscobalamin, לבין רמות B12 בתוך התא, ורמות מולקולות אלה נמצאו קשורות בסיכון להיארעות שיטיון ומחלת אלצהיימר{{הערה|שם=הערה5|O'Leary F, Alltnan-Farinelli M, Samman S, Br J Nutr, 2012;108,1948}}.

הומוציסטאין היא חומצת אמינו הנוצרת במעגל המתיונין (Methionine), ויש עדויות לכך שהיא קשורה לסיכון מוגבר של היארעות מחלת האלצהיימר גם באופן בלתי-תלוי בתפקידה כסמן של רמות B12. רמות גבוהות של הומוציסטאין בדם מושפעות מגורמים רבים כגון: גיל, מין, [[תפקודי כליה]], נטייה גנטית, צריכה של מתיונין וחוסר בפולאט, B12 ו-Pyridoxine. מחקרים רבים מצביעים על קשר מובהק בין רמות כלליות של הומוציסטאין בפלסמה וסיכון עתידי למחלת האלצהיימר. מצד שני, קיימות גם עדויות סותרות. במחקר פרוספקסיבי שכלל 1092 משתתפים ללא שיטיון נמצא שרמות גבוהות של הומוציסטאין ניבאו התפתחות של מחלת האלצהיימר במעקב של 8 שנים. במחקר זה, המצאות ברביעונים העליונים של רמות הומוציסטאין הכפילו את הסיכון להתפתחות מחלת האלצהיימר בהשוואה לרביעונים האחרים, לאחר תקנון לגיל, מין והמצאות האלל ApoEε4{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al., N Engl J Med, 2002:346,476}}. תוצאות דומות נמצאו במחקר ConseLice study of brain aging-n, בו עקבו אחרי 816 משתתפים במשך 4 שנים, אולם לא נמצא קשר כזה במחקר Washington-heights inwood columbian aging project, אולי עקב הרמות הגבוהות של ההומוציסטאין כללי גם בקבוצת הביקורת. המנגנונים המסבירים קשר זה אינם ידועים, ולא ברור אם הומוציסטאין הוא גורם סיכון לאלצהיימר או רק סמן לסיכון. הומוציסטאין יכול להעלות את הסיכון לשיטיון במנגנונים שונים הקשורים לפעילותו בתא. לדוגמה, הומוציסטאין משרה כניסה של [[סידן]] לתא ויוצר רדיקלים חופשיים ובכך גורם לפגיעה בדנ"א בעצבי ההיפוקמפוס (Hippocampus). רמות גבוהות שלו גורמות לשינוי בתפקוד חלבונים, לעליה בייצור עמילואיד-בטא וכן משרות רעילות עצבית של משקעי עמילואיד-בטא. כמו-כן הומוציסטאין גורם לזירחון של חלבוני Tau המשחק תפקיד חשוב במעגל המתיונין הקשור במתילציה (Methylation) של תאי-עצב. הומוציסטאין יכול להשפיע על הסיכון לשיטין גם דרך השפעתו על כלי-הדם, על-ידי שינוי התפקוד של קולטנים ל-LDL, השראת התרבות תאי שריר חלק בכלי-הדם, יצירה של רבדים טרשתיים, הפחתת תגובתיות אנדותליאלית וכן השראת תהליכים מעודדי תרומבוזה (Thrombosis) וקואגולציה (Coagulation).

===אינסולין (Insuline)===

אחד המנגנונים שהוצעו לקשר בין [[סוכרת]] מסוג 2 לעליה בסיכון לשיטיון הוא דרך שינויים בהשפעת ה[[אינסולין]], שכן סוכרת מאופיינת בין היתר בעליה בתנגודת לאינסולין, כנראה גם במוח. על-אף שקיימת קורלציה גבוהה בין היפר-אינסולינמיה לבין מדדים של תנגודת לאינסולין כמו HOMA-IR{{כ}} (Homesostasis Model of Assessment-Insulin Resistance). המנגנונים המסבירים את הקשר בין אינסולין לשיטיון אינם ידועים. המנגנונים שהוצעו הם לדוגמה האטה בפינוי עמילואיד-בטא, זרחון של Tau, או השפעה עקיפה דרך פגיעה וסקולארית או יצירת דלקת. במחקר עוקבה שכלל 683 אנשים ללא שיטיון, הסיכון לאלצהיימר הוכפל באנשים עם היפר-אינסולינמיה אחרי 5.4 שנים, והקשר היה חזק אף יותר בנשאים של האלל ApoEε4{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, et al., Neurology, 2004:63,1187}}. במחקר אחר, תגובה לא תקינה של אינסולין לבדיקת [[העמסת סוכר]] הייתה קשורה לסיכון לאלצהיימר 32 שנים אחרי, אך רמות אינסולין בצום העלו את הסיכון רק בנשאי ApoEε4{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Ronnemaa E, Zethelius B, Sundelof J, et al., Neurology, 2008:71,1065}}. במחקר הונולולו-אסיה, הן רמות נמוכות והן רמות גבוהות של אינסולין היו קשורות בעליה בהיארעות של שיטיון, ומחקר רוטודאם הראה עליה בסיכון לאלצהיימר עם עליה ברמות אינסולין בצום אחרי 3 שנות מעקב, אך במעקב ממושך יותר הקשר הזה נעלם. נובע כך, שיחסי-הגומלין מורכבים, ומושפעים מגורמים שונים כמו רמת הפתולוגיה הוסקולארית, רמת הדלקת ו-ApoE.

'''עמילין''' (Amylin, Islet amyloid polypeptide), הוא הורמון שמיוצר בלבלב יחד עם אינסולין ולאחרונה נמצא שהוא קיים במוחם של חולי אלצהיימר, אך אין עדיין מחקרים פרוספקטיביים הקושרים אותו לסיכון לשיטיון.

===אדיפונקטין (Adiponectin)===

[[אדיפונקטין]] הינו הורמון המופרש מתאי שומן, ורמות נמוכות שלו קשורות לעליה בתנגודת לאינסולין ולהתפתחות של [[מחלת לב כלילית]], [[שבץ מוח]] וסוכרת מסוג 2. מאידך גיסא, רמות גבוהות שלו קשורות לעליה בסיכון למוות מסיבות שונות, ועליה ב[[השמנה]] בטנית הקשורה לנפח מוח קטן יותר ולעליה בסיכון לאלצהיימר. רמות גבוהות של אדיפונקטין בפלסמה של נשים מעלה את הסיכון לשיטיון ואלצהיימר במעקב של 13 שנים{{הערה|שם=הערה9|van HimbergenTM, Beiser AS, Ai M, etal., Arch Neurol, 2012:69,594}}.

===לפטין (Leptin)===

[[לפטין]] הוא הורמון המיוצר ברקמות שומן תת-עוריות ובטניות ומווסת צריכת מזון, תחושת שובע ומשקל גוף. קיימות עדויות מצטברות לכך שהורמון זה הוא בעל תפקיד חשוב בוויסות תפקודים קוגניטיביים גבוהים כמו למידה וזיכרון, כנראה על ידי יכולתו לשפר פלסטיות סינפטית (Synaptic plasticity) בהיפוקמפוס. מחקרים הראו שלפטין מפחית זרחון של חלבוני Tau ומוריד את רמת הרעילות של עמילואיד-בטא בתאי-העצב, ורמות נמוכות שלו קשורות בעליה בניוון מוחי. תפקוד לא תקין של לפטין יכול להסביר את הקשר שבין השמנה ושיטיון. במחקר פרמינגהם נמצא קשר הפוך בין רמות לפטין וסיכון לשיטיון ואלצהיימר באנשים בגיל ממוצע של 79 שנים, אולם במחקר שנערך לאחר מכן בקרב 2,000 נשים, רמות לפטין שנמדדו באמצע החיים לא שינו את הסיכון לפתח שיטיון 32 שנים אחרי{{הערה|שם=הערה10|Gustafson DR, Backman K, Lissner L, et al., Alzheimers Dement, 2012:8,272}}.

===CRP {{כ}}(C-Reactive Protein) ו-IL-6 {{כ}}(6 Interleukin)===

התפקיד של דלקת בתהליכים של המוח וכלי הדם המוחיים ותהליכים ניווניים הוא מרכזי, וכנראה שהדלקת בעלת תפקיד חשוב בהתפתחות של שיטיון.

במחקרי חתך נמצאו רמות גבוהות של חלבוני דלקת כגון [[CRP]]{{כ}} ו-[[6-IL]] בדם של חולי אלצהיימר בהשוואה לבריאים, אך ממחקרים כאלה לא ברור אם הדלקת היא תוצר לוואי של הפתולוגיה או שהיא תורמת למעשה לפגיעה המוחית ולירידה ביכולות הקוגניטיביות. מחקרים פרוספקטיביים אינם עקביים בתוצאותיהם. במחקר הונולולו-אסיה נצפה סיכון של פי 3 לחלות בשטיון במעקב של 25 שנים באנשים שרמות ה-CRP שלהם היו ב-3 הרביעונים הגבוהים לעומת הרביעון התחתון. גם במחקר רוטרדאם רמות CRP ו-6-IL היו קשורות בסיכון מוגבר להיארעות שיטיון, וב-Conselice study of brain aging השילוב של שני חלבונים אלה ניבא היארעות של שיטיון וסקולארי אך לא אלצהיימר. מחקרים גדולים פרוספקטיביים אחרים, כמו מחקר פרמינגהם, לא הצליחו להראות קשר כזה, אך במחקר פרמינגהם הוצע שייצור ספונטאני של 1-IL ו-TNF-α ממונוציטים בדם הפריפרי (שמסוגלים לעבור את מחסום הדם-מוח) מהווים סמן לסיכון עתידי לפתח אלצהיימר{{הערה|שם=הערה11|Tan ZS, Beiser AS, Vasan RS, et al., Neurology, 2007:68,1902}}.

===TSH {{כ}}(Thyroid Stimulating Hormone)===

ידוע היטב שהן [[פעילות יתר של בלוטת התריס|יתר פעילות]] והן [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-פעילות]] של בלוטת התריס יכולים לגרום לשינויים קוגניטיביים, אולם אלה לאו דווקא קשורים לשיטיון או אלצהיימר. 
מצד שני, נראה כי שינויים ברמות ה-[[TSH]], כן קשורים לסיכון להיארעות אלצהיימר. במחקר פרוספקטיבי של קשישים ללא מחלה של בלוטת התריס נמצא סיכון של פי 3 לשיטיון ואלצהיימר באנשים עם רמות נמוכות של TSH בתחילת המעקב{{הערה|שם=הערה12|Kalmijn S, Mehta KM, Pols HA, et al., Clin Endocrinol (Oxf), 2000:53,733}}. במחקר פרמינגהם אחרי מעקב של יותר מ-12 שנים, עליה בסיכון לפתח אלצהיימר הייתה קשורה הן לרמות TSH נמוכות והן לגבוהות, אך קשר זה התקיים אך ורק בנשים. במחקר נוסף הכלל 93 אנשים עם ליקוי קוגניטיבי קל נראה קשר בין רמות TSH נמוכות לבין היארעות של אלצהיימר. עם זאת, מחקרים אחרים לא מצאו כל קשר בין רמות TSH והסיכון להיארעות שיטיון ואלצהיימר באנשים ללא מחלת בלוטת התריס.

עליה ברמות ה-TSH בדם יכולה להיות שניונית לרמות הורמון בלוטת התריס נמוכות אשר מצדן מעלות באופן ישיר ייצור של APP וכתוצאה מכך מעלות את רמות חלבון העמילואיד בטא. מצד שני, עליה ב-TSH גורם לעליה ברמות הורמון בלוטת התריס אשר מצדה יכולה לגרום לעקה חימצונית. הן רמות נמוכות והן גבוהות של הורמון בלוטת התריס קשורות בטרשת-עורקים סיסטמתית, ואכן במחקר פרוספקטיבי שנעשה נמצא שרמות גבוהות של TSH לא השפיעו על הסיכון לפתח אלצהיימר אבל כן העלו את הסיכון לשיטיון וסקולארי.

==סמנים ביולוגיים הקשורים במחלת אלצהיימר ובפתולוגיה נוירו־דגנרטיבית==

===עמילואיד בטא===

אחד מסימני ההיכר של מחלת אלצהיימר הוא שקיעה של עמילואיד-בטא ברבדים הסיניליים (Senile plaques) במוח. שני המרכיבים העיקריים של רבדים אלה הם החלבונים Aβ40 ו-Aβ42 אשר נוצרים מחיתוך של החלבון APP. יחסי-הגומלין בין חלבוני העמילואיד-בטא בפלסמה לבין פתולוגיה מוחית הם מורכבים, ותוצאות מחקרים הקושרים אותם להיארעות של מחלת אלצהיימר אינם עקביים. כמו-כן, היכולת שלהם לנבא מעבר מ[[הפרעה קוגנטיבית קלה]] (MCI, Mild Cognitive impairment) לאלצהיימר והקשר שלהם לירידה בתפקוד הקוגניטיבי באנשים עם אלצהיימר או הפרעה קוגנטיבית קלה שנויה במחלוקת. יחד עם זאת, תוצאות מטה-אנליזה שנעשתה מעידות על יכולתם של Aβ40 ו-Aβ42 וכן היחס ביניהם, לנבא עליה בהיארעות של שיטיון ואלצהיימר{{הערה|שם=הערה13|Song F, Poljak A, Valenzuela M, et al., J Alzheimers Dis, 2011:26,365}}
 
===אפוליפופרוטאין E {{כ}}(Apolipoprotein E)===

האלל ApoEε4 הוא הגורם הגנטי המובהק והתקף ביותר למחלת האלצהיימר בגיל המבוגר, אך עם זאת, לא נמצא קשר עקבי בין רמות ApoE בסרום לבין היארעות או המצאות של אלצהיימר, כמו גם לירידה בתפקוד הקוגניטיבי באנשים עם הפרעה קוגנטיבית קלה או בעלי תפקוד קוגניטיבי תקין.

===קלאסטרין (Clusterin)===

במחקרי Genome-wide association נמצא שווריאנט גנטי הנמצא בתוך הגן לקלאסטרין קשור ברמות נמוכות של חלבון הקלאסטרין בפלסמה ובסיכון מוגבר לאלצהיימר. עם זאת נמצא שרמות הקלאסטרין בפלסמה גבוהות בחולי אלצהיימר והפרעה קוגנטיבית קלה בהשוואה לבריאים, וקיים קשר מנה-תגובה בין החלבון לבין חומרת השיטיון. במחקר רוטרדאם, רמות קלאסטרין בפלסמה לא היו קשורות לסיכון להיארעות שיטיון, אולם נמצא שבחולי אלצהיימר, רמות קלאסטרין היו גבוהות יותר עם עליה בחומרת המחלה. התאמה בין רמות קלאסטרין בפלסמה ושיעור ההחמרה הקלינית בחולי אלצהיימר נראתה גם במחקר ששילב שיטות של Proteomics יחד עם הדמיה מוחית{{הערה|שם=הערה14|Thambisetty M, Simmons A, Velayudhan L, etal., Arch Gen Psychiatry, 2010:67,739}}, אך מחקר שנעשה לאחר-מכן לא אישש את התוצאות{{הערה|שם=הערה15|Song F, Poljak A, Crawford J, et al., PLoS One, 2012;7,e34078}}.

מסקירת המנגנונים השונים בהם פועל קלאסטרין נראה שרמותיו בפלסמה עולות בתגובה להמצאות פתולוגיה ראשונית של מחלת האלצהיימר. חלבוני הקלאסטרין דומים במבנם ובתפקידם לחלבוני עקת-חום (Heat-shock proteins) ויכולים להיקשר לעמילואיד חוץ-תאי ולעכב אגרגצית מונומרים (Monomers) של עמילואיד-בטא וליצור אוליגומרים (Oligomers) רעילים (תפקיד של Chaperone חוץ-תאי). הפחתת הרעילות יכולה גם להיעשות דרך אינטראקציה עם מולקולות המעורבות בהולכת אותות ובתיקון של דנ"א. בנוסף, קלאסטרין מעורב בויסות מחזור התא ומוות תאי (Apoptosis). קלאסטרין נקרא גם ApoJ והוא האפוליפופרוטאין השני בחשיבותו במוח (אחרי ApoE) וככזה הוא מעורב בהובלת כולסטרול ובמטבוליזם של שומנים בתאי-העצב. לבסוף, קלאסטרין יכול למנוע דלקת בתאי-העצב, אשר תפקידה בפתוגנזה של אלצהיימר הוא מרכזי.

==סמנים ביולוגיים פוטנציאלים אחרים==

קיימים חלבונים רבים בפלסמה שנראים מבטיחים הדורשים מחקר נוסף:
#חלבונים הקשורים לפתופיזיולוגיה של מחלת האלצהיימר כמו TTR{{כ}} (Transthyretin){{כ}}, BACE1{{כ}} (Beta-site APP-Cleaving Enzyme 1){{כ}}, BCHE {{כ}}(Butyrychoiinesterase) ו-CHAT{{כ}} (Choline Acetyltransferase)
#סמנים של פגיעה נוירונית כגון NSE{{כ}} (Neuron Specific Enolase){{כ}}, של פגיעה אסטרוגליאלית (Astroglial){{כ}} (Glial fibrillary acid protein), של פגיעה אוליגו-דנדרוגליאלית (Oligodendroglial) {{כ}}(100-S) ושל פגיעה במיאלין (MBP, Myelin Basic Protein), כמו גם סמנים של פגיעה באנדותל ובמטריקס (Metrix){{כ}} (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) ו-MMP9{{כ}} (Matrix Metallopeptidase 9)
#רמות [[ויטמין D]] ו-[[ויטמין E|E]] (רמות נמוכות של ויטמין D נמצאו קשורות בסיכון למחלת-לב וסקולארית, לירידה בתפקוד קוגניטיבי ולהמצאות, אך לא להיארעות של שיטיון)
#חלבונים נוירוטרופיים (Neurotropism) הקשורים בגדילה של תאי-עצב ובהתפתחות ופלסטיות סינפטית, אשר רמתם משתנה בהתאם לאורח-חיים כגון [[דיאטה]] ו[[פעילות גופנית]] כגון:  β-NGF {{כ}}(β-Nerve Growth Factor){{כ}}, {{כ}}BDNF{{כ}} (Brain Derived Neurotrophic Factor){{כ}}, ו-IGF1 {{כ}}(Insulin-like growth factor)
#תוצרי חלבונים של גנים שאותרו במחקרי Genome-wide association ו-Candidate gene

==סמנים ביולוגיים שהתגלו בשיטות אגנוסטיות==

באמצעות טכנולוגית Proteomics ניתן לבצע אנליזה מקיפה של רכיבים חלבוניים בדגימה ביולוגית בזמן נתון. במחקר הנעשה בעזרת טכנולוגיה זאת הצליחו החוקרים לזהות 5 חלבונים שהיו שונים בחולי אלצהיימר בהשוואה לקבוצת הביקורת, אך ממצאים אלה צריכים לקבל תוקף במחקרים פרוספקטיביים נוספים.

==הגישה ההוליסטית לניבוי שיטיון באמצעות סמנים ביולוגיים בפלזמה==
סמן ביולוגי אידיאלי צריך להיות מדויק, תקף ומהימן, ומדידתו יחסית זולה. צריכה להיות לו השפעה ניכרת על הסיכון לשיטיון או אלצהיימר והשפעה זו צריכה להיות בלתי-תלויה או סינרגית (Synergist) להשפעה של סמנים אחרים. השפעתו של הסמן הביולוגי צריכה להיות עקבית לכל גיל, מין, גזע או מוצא אתני, והאפשרות לשלבו בבדיקה עם סמנים אחרים יכולה להוות יתרון אך אינה הכרחית. כמובן שאיננו מעוניינים אך ורק בקשר של הסמן עם המחלה, אלא אנו רוצים לדעת האם מידע לגבי אותו סמן יכול לשפר את דיוק הניבוי של מודלים קליניים קיימים המבוססים על מנבאים כמו גיל, מין וגנוטיפ ApoE. אפשר להעריך את מידת השיפור ביכולת הניבוי באמצעות שינוי ב-C statistic או על ידי שיטות כמו Integrated discrimination improvement או Net reclassification improvement. השיטה האחרונה בודקת האם המידע מהסמן החדש משפר את השיוך האמיתי של אדם מקטגוריית הסיכון האמצעית לקטגוריה גבוהה או נמוכה יותר. הערכות מסוג זה לא נעשו ברוב הסמנים הביולוגיים, ואלה יהיו שונות, כמובן, בהתאם לגודל המדגם. גודל האפקט של הסמנים שנידונו נע בין 20% ל-200%, טווח שאינו מאפשר, ככל הנראה, שיפור יכולת הניבוי מעבר לגיל, מין ו-ApoE על-ידי סמן בודד. בחירת סמנים ביולוגיים שייכללו בהערכה פרוספקטיבית כפאנל של מספר חלבונים אינה משימה פשוטה, אולם קיימות הנחיות לכך ממחקרים קודמים בסרטן ומחלות-לב. יש לבחון את מידת ההתאמה בין החלבונים השונים ולהשתמש בשיטות סטטיסטיות נוספות על מנת לבחור את החלבונים הרלוונטיים ביותר מבחינה ביולוגית, ובעלי ההשפעה הגדולה ביותר במודלים המתוקננים לגיל, מין וגנוטיפ. הדמיות [כמו - {{כ}}[[MRI|תהודה מגנטית]]{{כ}} (MRI, Magnetic Resonance Imaging){{כ}}, {{כ}}fMRI{{כ}} (Functional MRI){{כ}} או {{כ}}PET] ומדדים קוגניטיביים יכולים גם הם להיות יעילים בהערכת ההשפעה של חלבון יחיד או פאנל של חלבונים על הסיכון למחלה. כמו כן, ביו-אינפורמטיקה (Bioinformatics) ואלגוריתמים של למידה חישובית יכולים לשמש לתכנון פאנל סמנים. ניסיון לזהות סמנים בדם (בדרך כלל על-ידי הוכחה שרמתם בחולי אלצהיימר שונה מאשר בקבוצת ביקורת), תיקוף שלהם במחקרי עוקבה ויצירת פאנל רב-חלבוני נעשה בקבוצת מחקר בשם Blood-based biomarker interest group כחלק מה- Alzheimer's disease neuroimaging initiative. במחקר ראשוני, מתוך 17 סמנים בדם נבחרו 4 חלבונים הקשורים באלצהיימר (ApoE, B-type natriuretic peptide, CRP ו-Pancreatic polypeptide), אך אלה עדיין לא נבחנו במחקר פרוספקסיבי. במחקר אחר שהשתמש בשיטה של כריית-מידע מהספרות זוהו 5 חלבונים, מתוכם אחד שלא זוהה עד אז - Urokinase-type plasminogen activator receptor.

מדידת סמנים ביולוגיים בדם היא פרוצדורה פשוטה שיכולה להיעשות כהערכה תקופתית ובעלות נמוכה בהשוואה להדמיה. רמתם של מספר סמנים ביולוגיים בדם, פלזמה או סרום שונה באנשים עם שיטיון, בדרך-כלל מסוג אלצהיימר, בהשוואה לאנשים בריאים מבחינה קוגניטיבית או בעלי ליקוי קוגניטיבי קל. חלק מסמנים אלה, אם כי לא כולם, קשורים גם בסיכון לפתח שיטיון בעתיד, אך תוצאות המחקרים אינן עקביות, כנראה עקב השפעתם של גורמים כמו גיל, מין, מוצא אתני ושלב המחלה. אתגרים נוספים הם מהימנות מכשיר המדידה ושונות המדידה באותו אדם. בנוסף, זיהוי סמנים ביולוגיים לאלצהיימר ושיטיון היה מבוסס על ידע קיים, בעוד שיטות אגנוסטיות של "Omics" חדשות יחסית. עם זאת, נראה כי קיימים מספר חלבונים כגון Aβ40, Aβ42 והיחס ביניהם, הומוציסטאין, אינסולין ולפטין, שרמותיהם בדם יכולות לשמש כמנבאים להתפתחות של שיטיון כחלק מפאנל של משתנים הכולל גם גיל, מין, ApoE ואולי גם וריאנטים גנטיים נוספים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

[http://www.israel-neurology.co.il/DATA/magazines/18/#1 סמנים ביולוגיים בדם כמנבאים היארעות מחלת אלצהיימר, סקירת ספרות והשלכות קליניות]


{{ייחוס|ד"ר גלית ויינשטיין, מחקר פרמינגהם, אוניברסיטת בוסטון}}



<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, נובמבר 2014, גיליון מסי 18'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]