כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - גנטיקה של סוכרת וסיבוכיה - Genetics of diabetes and its complications"
Simon whitman (שיחה | תרומות) |
|||
| שורה 2: | שורה 2: | ||
{{ספר| | {{ספר| | ||
|שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] | |שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] | ||
| − | |תמונה=[[קובץ: | + | |תמונה=[[קובץ:מדריךסוכרת.jpg|100px]] |
|שם המחבר= פרופ' בנימין גלזר | |שם המחבר= פרופ' בנימין גלזר | ||
|שם הפרק= '''הגנטיקה של סוכרת וסיבוכיה''' | |שם הפרק= '''הגנטיקה של סוכרת וסיבוכיה''' | ||
גרסה מ־16:08, 13 בפברואר 2013
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| המדריך לטיפול בסוכרת | ||
|---|---|---|
| ||
| שם המחבר | פרופ' בנימין גלזר | |
| שם הפרק | הגנטיקה של סוכרת וסיבוכיה | |
| מוציא לאור | המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות |
|
| מועד הוצאה | 2013 | |
| מספר עמודים | 354 | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת
ראו גם – גנטיקה בסוכרת מסוג 2 - Genetics of type 2 Diabetes, גנטיקה בסוכרת מסוג MODY ותסמונות נדירות - Genetics of MODY Diabetes and rare syndromes, גנטיקה בסוכרת מסוג 1 - Genetics of type 1 Diabetes
סוכרת הינה הפרעה מטבולית חמורה המאופיינת בפגמים הן בהפרשת והן בפעילות האינסולין. שכיחות המחלה גוברת במהירות והיא הופכת לבעיה בריאותית עולמית משמעותית. כתוצאה מהפרעות בוויסות המטבולי הקשור לסוכרת, חולי סוכרת מסוג 1 ו-2 רבים מפתחים סיבוכים בכלי דם קטנים וגדולים (מיקרו ומאקרווסקולאריים, בהתאמה) באיברים רבים, שהופכים לבסוף לגורם העיקרי בעולם המערבי לאי-ספיקת כליות, עיוורון מבוגרים וכריתת רגליים לא-חבלתית. לאור זאת, סוכרת וסיבוכיה, ובמיוחד חולי הכליה (nephropathy), מטילים עומס עוצם על מערכות הבריאות.
הצורות השכיחות של סוכרת סוג 1 ו-2 נובעות מתגובות גומלין בין גורמי סיכון גנטיים וגורמים סביבתיים (טבלה 1). עבור סוכרת סוג 1, אתר (locus) סיכון אחד, אתר HLA, משחק תפקיד משמעותי בקביעת הסיכון למחלה, למרות שמחקרים רבים הראו בבירור את קיומם של אתרים גנטיים רבים אחרים התורמים לסיכון הגנטי הכולל באדם מסוים. עם זאת, אפילו בתאומים זהים, הסיכון לסוכרת סוג 1 בתאום הוא רק כ-50%, מה שמצביע בבירור על גורמים לא גנטיים אחרים בעלי חשיבות ביצירת המחלה. זהות גורמים סביבתיים אלה עדיין אינה ידועה בבירור, אם כי נגיפים וחשיפה תזונתית הם החשודים העיקריים, לפחות במתארים מסוימים.
| טבלה 1. הסיכון תורשתי לחלות בסוכרת סוג 1 וסוג 2 | ||
|---|---|---|
| Approximate Risk (%) | type 1 DM | type 2 DM |
| General Population | 0.4 | 5 |
| Father with Diabetes | 8 | 15 |
| Mother with Diabetes | 3 | 15 |
| Both Father and Monther with Diabetes | 30 | 70 |
| Sibling with Diabetes | 6 | 10 |
| Concordent for both HLA alleles | 13 | (-) |
| Concordent for 1 HLA allele | 5 | (-) |
| HLA discordant | 2 | (-) |
| Monozygotic twins, concordance | 30-50 | 90 |
| Dizogotic twins, concordance | 10 | 10 |
עבור סוכרת סוג 2, הסיטואציה הפוכה. גורמי סיכון סביבתיים כגון תזונה ופעילות גופנית מאופיינים היטב, בעוד גורמי הסיכון הגנטיים מובנים רק באופן בסיסי ביותר. מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים בבירור על מרכיב גנטי חזק בסיכון לסוכרת סוג 2[1]. עם זאת, מאות מחקרים שפורסמו בשני העשורים האחרונים הראו שלא קיים אתר גנטי אחד שניתן לייחס לו חלק משמעותי מסיכון זה. בניגוד חד לממצאים בסוכרת סוג 1, בה אתר HLA מייצג חלק גדול מהסיכון הגנטי לסוכרת סוג 1 בכל האוכלוסיות שנבדקו, בסוכרת סוג 2 אף לא אחד מהאתרים הגנטיים שנמצאו בזיקה למחלה עד כה מסביר יותר מחלק קטן מהסיכון הגנטי הכולל[2][3][4][5].
הן סוכרת סוג 1 והן סוג 2 קשורות לסיבוכים חמורים האחראים למרבית התחלואה והתמותה הקשורות לשתי המחלות. על אף שליקוי בוויסות המטבולי הוא גורם הסיכון הגדול ביותר לפיתוח סיבוכים, גם כאן, מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו את קיומו של מרכיב גנטי חזק בסיכון למחלה. למרות שחקר הסיכון הגנטי של סיבוכי סוכרת מפותח הרבה פחות מאשר זה של הסוכרת עצמה, התמונה הכללית דומה בכך שגם כאן הסיכון הגנטי נראה מחולק בין מספר גדול של גורמים שונים, שכל אחד מהם אחראי לתרומה קטנה בלבד לסיכון הכולל בכל אדם. הדיון הבא יתמקד בעיקר בסוכרת סוג 2 ובצורות חד-גניות (monogenic) של סוכרת.
סוכרת סוג 2 מהווה אב-טיפוס של מחלה בעלת גנטיקה מורכבת היות שהסיכון הגנטי הכולל הוא תוצאה של ההשפעה המשולבת של מספר גדול של גורמי סיכון נפרדים. מרבית המאמצים שכוונו לזיהוי גנים אלה התבססו על גישה כוללת של הגנום שניסתה לחקור את כלל הגנום ללא הטיה לכיוון גנים או אזורים ספציפיים בהם. עד כה נקשרו כ-70 אתרים גנטיים לסיכון לפתח סוכרת סוג 2{{[6]. רבים מהם אינם ממוקמים בתוך או אפילו קרוב לגנים כך שהמתאם התפקודי שלהם אינו ידוע. בדומה לכך, גם לגבי אלה הממוקמים סמוך לגנים ידועים, השפעת השינויים החשודים על ביטוי או תפקוד הגנים אינה ידועה. ביחד, כל מיקומי הסיכון הנפרדים הללו מסבירים רק חלק קטן מהתורשתיות הנצפית של סוכרת סוג 2.
מה למדנו ממחקרי זיקה ותאחיזה גנטיים עד כה?
המחקרים המתוארים לעיל לימדו אותנו שהסיכון הגנטי של אדם לפתח סוכרת סוג 2 מהווה את התוצאה של מספר גדול של גורמים גנטיים, שכל אחד מהם תורם כמות קטנה של סיכון. מידע זה לא מאפשר לנו לשפר באופן משמעותי את יכולת ניבוי המחלה מעבר לזו הניתנת להשגה על סמך היסטוריה משפחתית ואישית. עם זאת, נלמדו מספר לקחים חשובים.
מעניין לראות שבמרבית האתרים בהם ניתן לזהות את הגנים הרלוונטיים, גנים אלה נראים כמעורבים בעיקר בתפקוד, הישרדות ושכפול תאי ביתא, מה שמאשש את חשיבות הביולוגיה של תאי ביתא ביצירת סוכרת סוג 2. נראה שליכולת תאי ביתא לשרוד בסביבה רעילה ולהשתכפל בתגובה לעלייה בדרישה יש חשיבות מיוחדת.
ממצאים אלה מציעים שההתערבויות המניעתיות והטיפוליות צריכות להתמקד בשיפור בריאות תאי ביתא ויכולתם להשתכפל. בנוסף הם מציעים אתרי פעולה לתרופות חדשות כגון נשא אבץ בתאי ביתא. ככל שהגנים האחראים מזוהים ביותר אתרים, סביר שנגיע לתובנות חדשות לגבי תהליך התהוות המחלה כמו גם לזיהוי מטרות חדשות להתערבות תרופתית.
היכן ה"תורשה החסרה"?
כל המיקומים הגנטיים שזוהו עד כה מסבירים רק חלק קטן מהסיכון הגנטי לסוכרת סוג 2. בהינתן הידוע לנו כיום, כיצד ניתן להסביר את שאר הסיכון הגנטי?
מספר תיאוריות מנסות להסביר תעלומה זו:
- היפותזת הווריאנטים הנפוצים לעומת הנדירים: הרוב המכריע של המחקרים שנערכו עד כה, במיוחד מחקרי זיקה כלל-גנומיים, תוכננו לזהות ואריאנטים נפוצים הקשורים לסיכון, שהופיעו בשלב מוקדם של האבולוציה האנושית והתפשטו ברחבי האנושות כולה, או לפחות ברחבי כל אחת מהקבוצות האתניות שנחקרו. עם זאת, יתכן וחלק ניכר מהסיכון למחלה קשור למספר גדול יותר של ואריאנטים שונים בכל גן נתון שהופיעו בשלבים שונים בהיסטוריה. הפיתוחים הטכנולוגיים החדשים, במיוחד טכנולוגיות ריצוף בהספק גבוה במיוחד (Ultra-high throughput sequencing, הידועות גם כ"דור הבא של הריצוף") מתאימות יותר לזיהוי ואריאנטים נדירים אלה. ממצאים התחלתיים ממחקרים אלה צפויים להתקבל בשנה או השנתיים הקרובות.
- צורות אחרות של שונות גנטית: מרבית המחקרים שפורסמו התמקדו ברב-צורניות (polymorphism) של נוקליאוטיד בודד Single Nucleotide Polymorphism) SNP), שהוא הצורה הנפוצה ביותר של שונות בגנום האנושי. עם זאת, מחקרים עדכניים זיהו צורות אחרות של שונות הכוללות הכפלות או מחיקות משמעותיות המביאות לעלייה או לירידה במספר העותקים של גן ספציפי (שונות במספר עותקים, CNVs (Copy Number Variations). בעוד שצורה זו של שונות יכולה להיות חשובה מאוד, אין כעת ראיות טובות התומכות בתיאוריה זו. מיזמי ריצוף המתנהלים כעת יכולים לספק מידע נוסף על מקור אפשרי חשוב זה לשונות גנטית.
- שינויים אפיגנטיים: על אף שהבקרה העיקרית של ביטויי גנים נשלטת על ידי רצף הדנ"א באזורי הבקרה, התברר שלשינויים לא גנטיים השפעה עצומה על בקרת ביטוי גנים. שינויים כגון מתילציה של דנ"א ושינויים בחלבוני הכרומטין האורזים את הדנ"א, הידועים באופן כולל כשינויים אפיגנטיים (epigenetic) משחקים תפקיד מכריע בבקרת ביטוי גנים. חלק משינויים אלה מונע על ידי שינויים ברצף הגנטי, ועל כן הם מורשים מדור לדור. שינויים אלה יכולים להוות מנגנון דרכו מספר גדול של ואריאנטים גנטיים משפיעים על ביטוי הגן, כך ששינוי אפיגנטי ייחודי באתר מסוים יכול לספק מידע הנגזר ממספר גדול של ואריאנטים גנטיים עצמאיים. ואריאנטים אפיגנטיים אחרים נשלטים על ידי השפעות סביבתיות כגון תזונה, תרופות או הסביבה העוברית. על אף שסביר שצורה זו של שינוי אפיגנטי תהיה חשובה בקידום השפעת הסביבה על ביטוי גנים, ייתכן ששינויים אפיגנטיים מסוימים שאינם קשורים לרצף הדנ"א יכולים להיות מועברים מדור לדור דרך מנגנונים לא ידועים. תחום האפיגנטיקה עודנו בחיתוליו, ובנקודה זו אין אפשרות לנבא כמה יתרמו השינויים האפיגנטיים לסיכון המורש הכולל לסוכרת סוג 2.
- תגובות גומלין בין גנים ובין הגן והסביבה: רובם המכריע של המחקרים שפורסמו עד כה חקרו את הקשר שבין מיקום בודד והסיכון לסוכרת, מבלי לקחת בחשבון תגובת גומלין אפשרית בין מיקומים שונים או בין מיקומים וגורמים אחרים. לדוגמה, ואריאנט יכול לשאת בכנפיו סיכון מוגבר למחלה רק במקרה ונוכח איתו ואריאנט אחר או רק באדם הסובל מעודף משקל או במעשנים. נעשו נסיונות להתייחס לנושא זה אולם בשל מגבלות חישוביות, נסיונות אלו הוגבלו לרוב לתגובת גומלים דו-כיוונית בין מיקומים ידועים המגבירים את הסיכון או בין מיקום בודד וגורם סביבתי ידוע. על אף שנמצאו תגובות גומלין משמעותיות, אף לא אחת מהן שינתה את התמונה הכללית בקשר להערכת הסיכון הגנטי. בעזרתן של מטא-אנליזות ענקיות הכוללות עשרות אלפי חולים, ייתכן ויפותחו גישות חישוביות חדשות לטיפול בסוגיה זו.
צורות חד-גניות של סוכרת
סוכרת חד-גנית מוגדרת כסוכרת הנגרמת ישירות ממוטציה בגן בודד. מוטציות בכל אחד מהמספר הגדל והולך של גנים ידועות כגורמות לסוכרת, המופיעה באופן טיפוסי בגיל הילוד (<6 חודשים), סוכרת קבועה או חולפת של הילוד PNDM/TNDMI(Permanent/Transient Neonatal Diabetes, בהתאמה!) או בהתבגרות ובבגרות המוקדמת (סוכרת מבוגרים המופיעה בנעורים MODY Maturity Onset Diabetes of the Young). במקרים מסוימים, המחלה הקלינית דומה לסוכרת סוג 1 או 2 רב-גנית (polygenic) אופיינית, בעוד שבחולים אחרים המחלה קשורה לפנוטיפ הייחודי לגן המעורב.
סוכרת הילוד: בעוד שלמעשה כל חולה המאובחן כסובל מסוכרת לפני גיל 6 חודשים סובל מסוכרת חד-גנית, הסבירות למחלה חד-גנית המדמה סוכרת סוג 1 לאחר גיל זה נמוך מאוד[7]. מוטציות ביותר מ-5 גנים שונים יכולות לגרום לסוכרת בגיל הילוד (טבלה 2).
| טבלה 2. צורות חד-גניות של סוכרת | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| תת סוג | גן | מיקום (כרומוזום) | הורשה | גן סוכרת סוג 2 | תפקיד | % | פגם תפקודי |
| סוכרת של הילוד | 15.1 | ||||||
| תעלת KATP | KCNJ11 | 11p15.1 | דומיננטי/רצסיבי | כן | תעלת יון | 30 | תעלה פתוחה |
| תעלת KATP | ABCC8 | 11p15.1 | דומיננטי/רצסיבי | כן | תעלת יון | 10 | תעלה פתוחה |
| אינסולין | INS | 11p15.5 | דומיננטי | הורמון | 12 | קיפול שגוי | |
| גלוקוקינאז | GCK | 7p15 | אנזים | 4 | אנזים פגום | ||
| PDX | PDX1 | 13p12.1 | גורם שעתוק | <1 | לבלב כולו | ||
| X | 40 | ||||||
| MODY | |||||||
| 1 | HNF4a | 20 | דומיננטי | כן | גורם שעתוק (transcription factor) | 10 | תא ביתא |
| 2 | GCK | 7p15 | דומיננטי | אנזים | 30-60 | תא ביתא | |
| 3 | HNF1a | 12q24 | דומיננטי | TF | 30-60 | תא ביתא | |
| 4 | POX1 | 13q13.1 | דומיננטי | TF | נדיר | תא ביתא | |
| 5 | HNF1B | 17q12 | דומיננטי | כן | TF | 6 | תא ביתא/כליה |
| 6 | NEUROD1 | 2q32 | דומיננטי | תא ביתא | TF | <1% | תא ביתא |
| 7 | KLF11 | 2p25 | דומיננטי | TF | נדיר | ||
| 8 | CEL | 3q34 | דומיננטי | (lipase) Enzyme | נדיר | לבלב אקסוקריני | |
| 9 | PAX4 | 7q32 | דומיננטי | כן | TF | נדיר | תא ביתא |
| 10 | INS | 11p15.1 | דומיננטי | Hormone | <1 | תא ביתא | |
| 11 | BLK | 8p23 | דומיננטי | TK | נדיר | ?? | |
| X | לא ידוע | 15-20 | |||||
קלינית, החשובים מבין גנים אלה הם ABCC8-I KCNJ11 המקודדים שתי תת יחידות של תעלת KATP של תאי ביתא. מוטציות דומיננטיות בגנים אלו גורמות לתעלה להישאר פתוחה ללא קשר לרמת הגלוקוז סביב התא. הפרשת אינסולין נחסמת לחלוטין, אולם תאי הביתא שורדים, לפחות לזמן מה. במרבית המקרים, התעלה המוטנטית שומרת על התגובה לתרופות ממשפחת סולפונילאוריאה (sU, sulfonylureas) כך שטיפול בעזרת תרכובות זמינות אלו מתקן את הפגם הראשוני. מסקרן לראות שלמרות שהטיפול בעזרת sU לא משחזר את בקרת הגלוקוז על התעלה, מסלולי ההגברה במורד מסלול האיתות מבוקרים באופן נורמאלי כך שבאופן כללי הוויסות מתווך על ידי חומרי תזונה ואינקרטינים (incretins) כמשפעים על הפרשת האינסולין משוחזר באופן כללי. כתוצאה מכך, חולים אלה יכולים להשיג איזון סוכר טוב למדי כאשר הם מטופלים בעזרת SU בלבד.מעניין לראות שבחולים שאינם מטופלים בעזרת SU, נראה שתפקוד תאי הביתא מידרדר לאורך הזמן, כך שהתגובה לטיפול מרשימה הרבה פחות בחולים מבוגרים. על כן, אבחון וטיפול מוקדמים הכרחיים למניעת תלות ארוכת טווח באינסולין.
הגורם השני בשכיחותו 7-PNDM הוא מוטציות בגן אינסולין. מוטציות אלו גורמות לשינויים מבניים בחלבון, המביאים לקיפול לא תקין שלו, מה שמצית את התגובה לחלבון לא מקופל, עקה של רשתית פלזמת התא ER (Endoplasmic reticulum) ולבסוף מוות התא. על אף שכעת אין טיפול ספציפי לחולים אלה, מחקרים במעבדה ובבעלי חיים מציעים שאנלוגים של 1-GLP יכולים לשפר את יכולת תאי ביתא להתמודד עם העקה של ER-rn ועל כן לשרוד ולתפקד זמן ארוך יותר.
סוכרת מבוגרים המופיעה בנעורים MODY: (Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY) היא קבוצת מחלות המוגדרת קלאסית כסוכרת שאינה תלוית אינסולין המופיעה באדם ללא עודף משקל מתחת לגיל 25 עם רקע משפחתי של שלושה דורות לפחות של מחלה דומה קלינית. התסמונת נגרמת ממוטציהאוטוזומלית דומיננטית באחד ממספר גנים (טבלה 2). מסד הנתונים OMIM (Online inheritance in Man) מפרט 11 צורות של MODY, הנגרמות כל אחת על ידי מוטציה בגן אחר (טבלה 2). מתוך אלו, שלושה סוגים של MODY (1-3 MODY) מהוות את הרוב המכריע של המקרים. מחקרים עדכניים מצאו שלא כל חולי MODY עומדים בקריטריונים הקלאסיים בכך שחלקם סובלים מהשמנת יתר, אבחנת המחלה יכולה להתעכב מעבר לגיל 25 ומופיעות מוטציות חדשות המביאות למקרים ללא היסטוריה משפחתית. ממצאים אלו מציעים שהשכיחות הכוללת של MODY יכולה להיות גבוהה מכפי שחשבו בעבר. מחקרים הנערכים כעת, הכוללים ריצוף כלל-גנומי של מספרים גדולים של חולי סוכרת סוג 2 "קלאסיים", צפויים להגדיר טוב יותר את ההיארעות של MODY באוכלוסייה הכללית.
צורות שונות של MDOY גורמות לפנוטיפים עם תחזיות (פרוגנוזות) שונות, כך שלהגעה לאבחנה הנכונה יש השלכות קליניות משמעותיות. חולי MODY2 (גלוקוקינאז [glucokinase]) סובלים באופן טיפוסי מהיפרגליקמיה בצום במידה קלה ולא מידרדרת עם או בלי עלייה קלה ברמות הגלוקוז לאחר ארוחה 1-HbA1c. במרבית חולים אלה המחלה קלה וסיבוכים ארוכי טווח נדירים. על כן, על אף ההמלצה לשינוי הרגלי חיים והתועלת האפשרית לחלק מהחולים מטיפול בעזרת מטפורמין, נדיר שמומלץ טיפול באינסולין או במעודדי הפרשת-אינסולין. בניגוד חד, חולי 1 MODY או 3 סובלים מחלה חמורה ומדרדרת יותר ואבחנה מוקדמת הינה קריטית. מעניין לראות שחולים אלה יכולים להיות רגישים מאוד למינונים קטנים של סולפונילאוריאה ויכולים לפתח היפוגליקמיה בתגובה למינון הרגיל. עבור מרבית החולים , איזון רמת הסוכר בעזרת sU טוב יותר מאשר בעזרת אינסולין, לפחות בשנים הראשונות.
מסקנה
הן סוכרת סוג 1 והן סוכרת סוג 2 הן מחלות גנטיות מורכבות אשר הסיכון להן מוגדר על ידי מספר גדול של גורמי סיכון גנטיים המגיבים עם גורמים סביבתיים לא-גנטיים לגרימת המחלה. על אף ההתקדמות המשמעותית בהבנתנו את הגנטיקה של שתי מחלות נפוצות אלו, הידע הנוכחי אינו מאפשר לנו להשתמש בבדיקות גנטיות לניבוי המחלה, התחזית או התגובה לטיפול. עם זאת, מחקרים גדולים רבים נערכים כעת וייתכן ומצב זה ישתנה בעתיד הקרוב, ככל שנלמד יותר על המנגנונים הקובעים את הסיכון למחלה.
בניגוד חד, לצורות החד-גנית של סוכרת, על אף נדירותן, מנגנון מחלה ייחודי מאוד אשר משפיע במידה רבה על הניהול הקליני. על כן, ישנה חשיבות עליונה שהרופא המטפל ישקיע את המאמצים לזהות חולים נדירים אלה כך שתבוצע אבחנה גנטית מסודרת וניתן יהיה לתת לחולה את הטיפול המותאם לתת-הסוג של המחלה. עבור הרופא העסוק, זיהוי תת-סוגים נדירים של מחלות נפוצות הוא אתגר משמעותי אולם במקרה זה, ההשפעה הקלינית של הגעה לאבחנה מולקולארית של סוכרת חד-גנית היא מהותית והופכת את המאמץ למשתלם.
אלגוריתם אבחנתי
- אבחנת סוכרת נעשית לפי קריטריוני ADA או WHO.
- יש לקבל מהמטופל אנמנזה מלאה כולל גיל האבחנה, היסטוריה משפחתית של סוכרת, היסטוריה אישית ומשפחתית של השמנת יתר והיסטוריה אישית של טיפול תרופתי יוצר-סוכרת (כגון גלוקוקורטיקורידים).
- יש לבצע בדיקה גופנית מלאה כולל גובה, משקל, BMI וכן סימנים המעידים על סוכרת משנית (לדוגמא תסמונת קושינג ושרעת קצוות [acromegaly]) או סוכרת תסמונתית כגון תסמונת וולפראם, IPEX וכו'.
- אם הסוכרת אובחנה לפני גיל 6 חודשים, בדיקה גנטית לאבחנת סוכרת של הילוד הינה מחויבת, ללא קשר לגיל החולה כעת.
- בחולים עם סוכרת סוג 2 שהופיעה בצעירותם (<25 שנים), חולים ללא השמנת יתר עם סוכרת סוג 2 קלינית וחולים עם היסטוריה משפחתית המרמזת למחלה אוטוזומלית דומיננטית יש לשקול הערכה למוטציות בגנים 7-MODY. עם זאת, דווחו מוטציות חדשות (דה-נובו) כך שהיעדר היסטוריה משפחתית אינו שולל לחלוטין MODY. יתר על כן, השמנת יתר גם היא לא שוללת MODY; עם העלייה בהיארעות של סוכרת סוג 2 רב-גנית קלאסית בצעירים הסובלים מהשמנת יתר, הבדלת MODY מסוכרת סוג 2 קלינית יכולה להיות קשה מאוד.
בחולים עם ממצאים המרמזים על MODY, יש לעקוב אחר האלגוריתם הבא:
- יש לקבל אנמנזה ולבצע בדיקה גופנית דקדקניות תוך התמקדות על חומרת המחלה, התקדמותה, היסטוריה משפחתית וסימנים ותסמינים הקשורים לתסמונות כגון אי ספיקה לבלבית אקסוקרינית, מחלת כליה וכו'.
- חולים עם היפוגליקמיה קלה עד בינונית בצום, תגובת אינסולין טובה לתגר גלוקוז או ארוחה וללא עדות להידרדרות המחלה צריכים להיבדק לנוכחות מוטציה בגן גלוקוקינאז (GCK-MODY או MODY2).
- חולים עם מחלה חמורה יותר ומידרדרת צריכים להיבדק בתחילה לנוכחות מוטציות בגן MODY3) HNFia) ובמידה ולא זוהו מוטציות יש לבדוק את גן MODY1) HNF4a).
- חולים עם עדות לסוכרת תסמונתית (לדוגמא אי ספיקה לבלבית אקסוקרינית או חסר חיסוני) צריכים לעבור הערכה למוטציות בגנים הקשורים לתסמונת הספציפית.
חשוב לזכור - הגנטיקה של סוכרת וסיבוכיה
- כיום, הדרך הטובה ביותר לקביעת הסיכון הגנטי לסוכרת סוג ו או 2 או סיבוכיהן היא קבלת היסטוריה משפחתית טובה. מבחנים גנטיים אינם יכולים לספק מידע משמעותי קלינית נוסף לגבי הסיכון לסוכרת. ייתכן ומצב זה ישתנה בעתיד.
- זיהוי חולים עם צורות חד-גניות של סוכרת הוא קריטי כיוון שיכולות להיות לו השפעות ניכרות על הטיפול והפרוגנוזה.
- כיוון שחולים עם סוכרת חד-גנית יכולים להתייצג עם תמונה קלינית הדומה מאוד לזו של חולי סוכרת רב-גנית, חשוב לשמור על רמת חשד גבוהה במטרה להגדיל את הסיכוי להגעה לאבחנה הנכונה.
- כול חולי סוכרת סוג ו, כולל מבוגרים, צריכים להישאל מתי אובחנה המחלה לראשונה והתשובה צריכה להיות מתועדת במקום בולט ברשומה הרפואית, כיוון שלמעשה כל חולי הסוכרת שהופיעה לפני גיל 6 חודשים סובלים מסוכרת חד-גנית. ברבים ממקרים אלה, הגעה לאבחנה הנכונה תשפיע רבות על הטיפול והפרוגנוזה.
- חולי סוכרת סוג 2, ללא השמנת יתר/תנגודת אינסולין או עם היסטוריה משפחתית המתאימה להעברה אוטוזומלית דומיננטית של המחלה צריכים להיחשב כחולי MODY אפשריים. יש לקבל אנמנזה מדוקדקת ולקבל החלטה האם יש מקום לבצע בדיקות גנטיות לאישור או לשלילת האבחנה.
ביבליוגרפיה
- ↑ Poulsen, P., et al., Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance--a population-based twin study. Diabetologia, 1999. 42(2): p. 139-45.
- ↑ Imamura, M. and S. Maeda, Genetics of type 2 diabetes: the GWAS era and future perspectives [Review]. Endocr J, 2011. 58(9): p. 723-39.
- ↑ Travers, M.E. and M.I. McCarthy, Type 2 diabetes and obesity: genomics and the clinic. Hum Genet, 2011. 130(1): p. 41-58.
- ↑ Ahlqvist, E., T.S. Ahluwalia, and L. Groop, Genetics of type 2 diabetes. Clin Chem, 2011. 57(2): p. 241-54.
- ↑ Barroso, I., Genetics of Type 2 diabetes. Diabet Med, 2005. 22(5): p. 517-35.
- ↑ 6The DIAbetes Genetics Replication Meta-analysis Consortium, et al., Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet, 2012. 44(9): p. 981-990.
- ↑ 7. Greeley, S.A., et al., Neonatal diabetes mellitus: a model for personalized medicine. Trends Endocrinol Metab, 2010. 21(8): p. 464-72.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ בנימין גלזר, השירות לאנקודרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים
עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני