האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6745 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6745 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

דלקת סוג 2 - Type 2 inflammation

מתוך ויקירפואה


דלקת Type II- מהי, כיצד נוצרת ומהן המחלות הקשורות בה
Type 2 Inflammation
Inflammation2.jpeg
שמות נוספים Th2
יוצר הערך פרופסור זהבה ודס ופרופסור אליאס טובי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – דלקת

הקדמה

דלקת סוג 2 (Type 2 Inflammation) היא תהליך דלקתי שנמצא בבסיס מספר מחלות לרבות אסתמה, סינוסיטיס כרונית עם פוליפים (Nasal polyposis), נזלת אלרגית, Atopic dermatitis ודלקת ושט אאוזינופילית (Eosinophilic esophagitis).

ההתפתחות ההבנה של חשיבות תהליכי דלקת מסוג TH2‏ (T Helper 2) היא פרי מחקרים אפידמיולוגים שנעשו במטרה לנסות ולהבין את הסיבה לעלייה בתחלואה של מחלות מסוג TH2 (לדוגמה: אסתמה). ההשערה הראשונית של עלייה בזיהום אויר, כנראה, שאיננה מסבירה את כל העלייה בתחלואה זו. ולכן, התפתחה תאוריית ההיגיינה, בעיקר מאחר שהעלייה הניכרת בתחלואה היא בעולם המערבי המפותח. ההשערה הועלתה לראשונה על ידי David P Strachan בכתב העת British Medical Journal בשנת 1989, לאחר תצפית שבה הודגם כי ילדים למשפחות מרובות ילדים פיתחו פחות קדחת השחת (Hay fever) ואקזמה (שתיהן מחלות אלרגיות) מילדים ללא אחים. התיאוריה המסבירה ממצא זה, הייתה שמכיוון שישנה חשיפה גבוהה יותר לזיהומים מידבקים (בעיקר טפילים) אצל ילדים במשפחות גדולות, היא כנראה גרמה להם להיות חסינים יותר להתפתחות המחלות האלרגיות. וזאת, במגוון מנגנונים אפשריים, כמו חוסר הפעלה של התגובה דרך TH1‏ (T Helper 1) ירידה בכמות זיהומים חיידקיים וויראליים) גורם לעודף פעילות התגובה דרך TH2 ולהופעת אלרגיות. מנגנון הסבר נוסף הוא כי למערכת החיסון דרוש גירוי מסוים כדי לפתח תאי T רגולטוריים (Treg) המסוגלים לאזן את התגובות החיסונית מסוג TH1/2 וכנראה ישנו חסם/הפרעה באיזון בין TH1 לבין TH2. מאז משתמשים בתיאוריה זו רבות להסבר על העלייה בשכיחות תופעות אלרגיות ותהליכי דלקת מסוג-TH2.

תאי T ותת-אוכלוסיות של תאי T

תאי T לימפוציטים נחשבים כתאים המובילים העיקריים בתגובה החיסונית נגד פולשים זרים כגון הווירוסים. במשך הרבה שנים נחלקו תאי T לשתי תת-קבוצות עיקריות:

  1. תאי T helpers (תאי T מסייעים) מסוג 1 (Th1) האחראים על יצור ציטוקינים (Cytokins) דלקתיים כגון IFN-γ‏ (Interferon Gamma) ו-TNF-α‏ (Tumor Necrosis Facto Alpha) שלהם יוחס התפקיד של התגובה נגד הווירוסים אבל גם תפקיד התגובה הדלקתית במחלות אוטואימוניות כגון, דלקת מפרקים שגרונית (Rheumatic arthritis) וטרשת נפוצה (Multiple sclerosis)
  2. תאי Th2 שהם יצרני הציטוקינים מסוג IL-4, IL-13 ו IL-5 שלהם מיוחסת התגובה נגד אלרגנים סביבתיים כגון קרדית אבק הבית ונשאפים סביבתיים אחרים כגון אבקני פריחת עצים ועשבי בר שונים. במילים אחרות תאי Th2 אחראים על התפתחות מחלות האלרגיה השונות. מחלות אלו נופלות תחת הקטגוריה של מחלות מבוססות דלקת סוג 2 או Type 2 Inflammation. תאי TH2 הם גם התאים האחראיים על תגובת מערכת החיסון כנגד זיהומים טפיליים (Parasitary). כפי שנאמר לעיל, עם השיפור בהיגיינה, חלה ירידה בשכיחות זיהומים אלו בעולם המערבי- ולכן, עלתה חשיבותם במחלות האלרגיות.

ישנן תת-קבוצות נוספות של תאי T - חלקם חשובים במחלות זיהומיות ובמחלות אוטואימוניות וחלקם - תאים המווסתים את תפקוד מערכת החיסון (T regulatory cells). בפרק זה נתמקד בתאי Th2, במאפיינים שלהם, ותפקידם במחלות אלרגיה שונות כגון נזלת אלרגית, אסתמה, Atopic dermatitis ומחלות הקשורות בריבוי של אאוזינופילים[1].

מאפייני התאים מסוג Th2

באנשים הסובלים ממחלות אלרגיה שונות או ממחלות המבוססות דלקת סוג 2 קיים רקע תורשתי המתאפיין בפעילות יתר של תאי Th2. כאשר תא T נאיבי נחשף לסביבה עם גירוי מתמשך לאלרגנים סביבתיים או ברמה גבוהה של ציטוקין דלקתי מסוג IL-4 הם נדחפים להתמיין ולהפוך לתא מסוג Th2 הממשיך ליצר ברמה גבוהה ציטוקינים דלקתיים מסוג IL-4 ,IL-5, IL-13. תהליך זה גורם להתפתחותם של תהליכים דלקתיים המתווכים על ידי שני תאים נוספים: האחד אלה תאי לימפוציטים מסוג - B (אלו התאים האחראיים על ייצור הנוגדנים=אימונוגלובולינים (Ig, Immunoglobulins)) שתחת ההשפעה הממושכת של הציטוקין IL-4 הם מיצרים כמות גדולה של אימונוגלובולין מסוג IgE. התא הנוסף הוא תא הפיטום: אלו תאים העשירים בהיסטמין. חשיפתם המוגברת של תאי הפיטום ל IgE גורמת להתפרקותם והפרשה מוגברת של היסטמין, האחראי על התהליך הדלקתי בנזלת אלרגית ואסתמה והופעת התסמינים האופייניים לתהליכי אלרגיה[2]. התמיינותם של תאי Th2 תלויה בסיגנלים נוספים - ציטוקינים דלקתיים אחרים – אשר מצד אחד מפעילים תאים נוספים הקשורים בתהליכי דלקת אלרגית (כמו אאוזינופילים ובאזופילים) ומהצד השני מגבירים את התמיינות ותפקוד תאי Th2, ובכך, מחמירים את התהליך הדלקתי מסוג 2, בדומה ל-"כדור שלג מתגלגל": הגברת תפקוד תאי ה-Th2 מעודדת ביתר שאת את תאי B לייצר כמויות הולכות ועולות נוגדנים מסוג IgE המשפעלים את תאי הפיטום וגורמים להפרשה מוגברת של היסטמין ולהחמרת תסמיני האלרגיה. ציטוקין, פרט ל-IL4 ול-IL13 המופרש אף הוא מתאי Th2 הוא ציטוקין IL-5 - החשוב בהבשלה ומשיכת תאי אאוזינופילים – סוג תאים נוסף החשוב בתהליכי דלקת Type II ובאלרגיה. בכל מחלה דלקתית מסוג Type II, כגון באסתמה או במחלת עור אטופית ניתן לזהות הפרשה דומיננטית של ציטוקינים השייכים ל Th2 כגון IL-4, IL-5 או IL-13. (תמונה 2). נרחיב בהמשך לגבי ציטוקינים אלו והמחלות השונות.

מכלול הציטוקינים המופרשים מתאי Th2

IL-4: אחד מהציטוקינים המובהקים ביותר של תאי Th2 וחשוב מאוד ליצור הנוגדן מסוג IgE. מלבד Th2, IL-4 מיוצר גם על ידי אאוזינופילים, בזופילים ותאי פיטום. בעבודות מוקדמות הודגם כי עכברים נאיביים שהם חסרי IL-4 לא הצליחו ליצר ציטוקינים השייכים לתאי Th2 בעקבות גירוי מתאים, דבר שהיווה הוכחה לכך ש IL-4 חיוני מאוד להתפתחותם של תאי Th2‏[3]. בנוסף נמצא בבני אדם ובעכברים כי IL-4 הוא ציטוקין חשוב לתהליך ייצור מוגבר של נוגדנים מסוג IgG1 ו IgE מתאי B לימפוציטים[4]. הודגם במחקר נוסף כי IL-4 מפחית את התמיינותם של תאי T לכיוון של Th1 ובתגובה לכך מוסטת התגובה החיסונית לפעילות יתר של Th2 נגד אלרגנים סביבתיים[5][6]. במחקר שפורסם הראו המחברים את חשיבותם הנוספת של IL-4 בהבשלתם והגברת פעילותם של תאי Th2‏[7].

IL-5:‏ IL-5 הוא ציטוקין דלקתי חשוב הנוצר מתאי Th2 אחרי חשיפתם לאלרגנים שונים או לפרזיטים. תפקידו העיקרי של ציטוקין זה הוא בהתמיינותם והגברת פעילותם של האאוזינופילים. בהשפעתו של IL-5 נודדים האאוזינופילים לאזורי דלקת שונים כגון דרכי הנשימה באסתמה, דרכי העיכול ועור אטופי. בנוסף דווח כי IL-5 ביחד עם IL-18 משחקים תפקיד חשוב בהבשלת האאוזינופילים והפיכתם לאאוזינופילים פתוגניים בעלי מאפיינים דלקתיים. IL-13 שאף הוא ציטוקין המופרש מ Th2 ובמיוחד בצירוף עם IL-5 מגבירים את המאפיינים הדלקתיים של האאוזינופילים והופכים אותם לתאים דלקתיים יותר בעלי יכולת נדידה גדולה לאברי מטרה כגון דרכי הנשימה ודרכי העיכול שם הם מעצימים את התהליך הדלקתי[8][9].

IL-13: כמו שאר הציטוקינים המשויכים ל-Th2 נחשב IL-13 כחשוב בפתוגנזה של התהליך הדלקתי האטופי ובמיוחד באסתמה ואטופיק דרמטיטיס. בדומה ל IL-4 גם הוא מופרש מתאי פיטום, אאוזינופילים ובזופילים. ל-IL-13 קולטנים על תאי B לימפוציטים, מאקרופגים, אנדותל ותאי אפיתל בדרכי הנשימה. בשונה מ IL-4,‏ IL-13 אינו חשוב בהתמיינות תאי T ל-Th2 אלא בעיקר חשוב בשפעול תאי פיטום ואאוזינופילים. הוא גם פועל על תאי האפיתל בדרכי הנשימה ומגביר את יצירת הריר בחולים הסובלים מאסתמה[10][11]. בנוסף, הוא מגביר את נדידת תאי הדלקת השונים לאזור הדלקתי- בעור ובריריות השונות, ולכן- רמתו קשורה בקשר ישיר עם חומרת המחלה[12]. במודל עכברי של אלרגיה למזון, נמצא כי רמה גבוהה של IL-13 גרמה לעליה משמעותית ב-IgE ספציפי למזון דבר שמחזק את התפקיד החשוב של IL-13 במודלים של אלרגיה למזון[13].

מחלות/דלקת סוג 2 - הקשורות בתגובה דלקתית מסוג Th2

נזלת אלרגית ואסתמה

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – אסתמה חמורה - טיפולים ביולוגים חדשים - Severe asthma - new biological therapy - 2021

נזלת אלרגית ואסתמה נחשבות למחלות המתווכות על ידי תגובה חיסונית מופרזת של תאי Th2 כנגד אלרגנים נשאפים. נזלת אלרגית מתבטאת בנזלת מימית ובעיטוש רב המלווה בגרד באף. אסתמה היא לרוב אבחנה קלינית המבוססת על ידי סיפור של שיעול ספסטי (Spastic) או טורדני המלווה לעיתים בקשיי נשימה וצפצופים. בחלק גדול מהחולים עם נזלת אלרגית ישנם תסמינים של שיעול ספסטי או טורדני המתגלים בסיפורו של החולה בעקבות תשאול רפואי מעמיק. כל התסמינים הללו, מחמירים בעונות מעבר או בעקבות מחלה וירלית ונמשכים זמן ממושך בשונה מהמהלך של זיהום וירלי רגיל. כבר בתחילת המאה ה-21, הוצע הרעיון שחשיפה פחותה למזהמים שונים בגיל צעיר הביאה לעליה בביטוי ובתפקוד של תאי Th2‏[14]. מקובל לחלק את חולי האסתמה לשלוש קבוצות קליניות/פתופיזיולוגיות (Pathophysiologic):

  1. חולים עם תגובה חיסונית משמעותית של Th2‏ (Th2high) והם מהווים מרבית החולים ובעיקר את אלו בעלי הרקע האלרגי
  2. חולים עם תגובה שהיא עם TH2low – מיעוט תאי Th2 וציטוקינים המאפיינים תאים אלו
  3. חולים שהתהליך הדלקתי אצלם מתווך על ידי Th1 עם הפרשה מוגברת של IL-17 ו-TNFα. בקבוצה זו נכללים לרוב חולים מעשנים או חולי אסתמה עם השמנת יתר.

מטרת חלוקה זו היא, ליצור אפשרות של טיפולים מותאמים אישית לכל Phenotype/Endotype[15][16].

במטרה לבסס את תפקידם של תאי Th2 נחקר הקשר בין כמות תאים אלה בדם הפריפרי לבין חומרת האסתמה. נמצא כי בזמן התקף אסתמה חריף, נמצאה עלייה משמעותית בכמות תאי Th2 בדם הפריפרי, ממצא שנמצא בקשר חיובי עם ההתדרדרות בערכי תפקודי הנשימה (Forced Expiratory Volume in the first second, FEV1). בעקבות הטיפול באסתמה והשיפור הקליני, נצפתה בחולים אלו ירידה ברורה בכמות Th2. בהתאם לכך הוצע בעבודה זו כי בעתיד תיבדק האפשרות להיעזר במדידת הכמות של Th2 כמדד המנבא החמרה במהלך האסתמה[17]. את קבוצת חולי האסתמה עם תגובה דלקתית מסוג Th2high מאפיין קיומם של סמנים ביולוגיים כגון מספר אאוזינופילים בדם הפריפרי או בכיח, כייל גבוה של IgE בדם ותגובה עורית חיובית בטסטים לאלרגנים נשאפים. ההבנה שאסתמה קשה היא לרוב תוצאה של Th2high, הובילה את התפתחותם של הטיפולים הביולוגיים הפועלים דרך חסימתם של IL-5 או IL-13\IL4 וגם טיפולים המכוונים להורדת רמת IgE חופשי. הוכח שהטיפולים הביולוגים היו יעילים יותר בחולים עם הסמנים הביולוגיים המצוינים מעלה לעומת אלה עם Th2low וללא הימצאותם של סמנים ביולוגיים. נמצא כי חולים שהם non-Th2 או Th2low מגיבים פחות טוב לטיפולים המקובלים כגון מתן סטרואידים[18][19].

נזלת אלרגית, אסתמה המלווים בפוליפים

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – פוליפוזיס אפי - Nasal polyposis

החולים הסובלים מ-Rhinosinusitis כרונית (נזלת כרונית המלווה בדלקת כרונית של הסינוסים) ופוליפים אפיים (Nasal) (פוליפים ברירית האף הגורמים לחסימה בזרם האוויר דרך האף ולאובדן חוש ריח) - סובלים לעיתים קרובות מאסתמה המלווה בערכים גבוהים של IgE ואאוזינופילים ולכן משתייכים אף הם לקבוצת החולים שמחלתם הדלקתית מתווכת על ידי תאי Th2. תמונה קלינית מוכרת בחולים עם פוליפים אפייים הם אלה שמחלתם מחמירה בעקבות חשיפה לאספירין או תכשירים נוגדי דלקת אחרים (Samter Triad). חולים אלו סובלים מאסתמה קשה יותר ונחשבים לחולים שפחות מגיבים לטיפול בסטרואידים. הטיפול בחולים עם השילוב של אסתמה, פוליפים נזאלים ורגישות לאספירין מהווה סוגיה מיוחדת ובעיקר מידת התגובה של חולים אלה לטיפולים ביולוגיים[20]. שכיחות הרגישות לאספירין בחולים הסובלים מ-Rhinosinusitis כרונית ופוליפים אפיים נבדקה במספר עבודות קליניות. באחת מאלה, נמצא כי הרגישות לאספירין הייתה ב-16 אחוזים מהחולים. חולים אלה עברו יותר ניתוחי סינוסים מאשר החולים שסבלו רק מסינוסיטיס כרונית ופוליפים. הם גם סבלו באופן מובהק יותר מאלרגיה ואסתמה. החולים עם רגישות לאספירין נזקקו הרבה יותר לטיפולים בסטרואידים סיסטמיים מאלה עם אסתמה רגילה[21].

טיפולים

אסתמה קיימת ב 7.5 אחוזים-10 אחוזים של האוכלוסייה הבוגרת ומתבטאת בשיעול המלווה בקשיי נשימה וצפצופים. הטיפול הסטנדרטי באסתמה כרונית הוא במתן נשאפים סטרואידים באופן קבוע. אבל כאשר הדבר לא משיג מענה קליני נאות, אז יש לטפל במשלב של נשאפים סטרואידים עם 2β Agonists (מרחיבי סימפונות) בעלי השפעה ארוכת טווח. במקרים קשים של אסתמה המצריכים מתן סטרואידים סיסטמיים לעיתים קרובות, יש לשקול הוספת טיפולים ביולוגיים שיעילותם הוכחה בהרבה מחקרים[22]. מחקרים רבים הראו שהטיפולים הביולוגיים היו הרבה יותר יעילים בחולי אסתמה מסוג Th2high דהיינו בחולים שהכייל של Total IgE בדמם היה גבוה אבל בעיקר באלו עם אאוזינופיליה בולטת. הטיפול הביולוגי הראשון שאושר היה omalizumab‏ (Xolair) שהוא נוגדן חד שבטי (Monoclonal) נגד IgE חופשי. בהמשך אושרו טיפולים אחרים המכוונים יותר נגד IL-5 כגון mepolizumab ו-reslizumab במטרה להפחית את האאוזינופילים בפריפריה ובהמשך ברקמה הדלקתית. הנוגדן נגד IL-4 ו-IL-13 - ‏Dupilumab הצטרף אף הוא לארסנל הטיפולים הביולוגים באסתמה. כל הטיפולים הוכחו כיעילים ביותר, לשיפור איכות החיים, לתיקון ה-FEV1 וכתוצאה מכך הפחתה עד כדי הפסקת הטיפול בסטרואידים סיסטמיים ושיפור באיכות חיי המטופל[23][24]. המעקב אחר יעילות הטיפולים הביולוגיים נעשה בעיקר אחר מדדי השיפור הקליני (קשיי נשימה והתקפי האסתמה) אבל גם אחרי המדדים הביולוגיים כגון הירידה באאוזינופילים, בכייל של total IgE ו-FeNO‏[25]. התגובה לטיפולים ביולוגיים בחולים עם סינוסיטיס כרונית, פוליפים ואסתמה מהווה נושא חשוב במחקרים קליניים רבים. נמצא כי מתן Benralizumab ‏(Fasenra) היה יעיל ביותר בחולים אלה. יעילות הטיפול התאפיינה במיוחד בהפחתת הטיפול בסטרואידים והשיפור המשמעותי במצב הפוליפים והאסתמה[26]. הוכחה יעילותו של Dupilumab בהפחתת התהליך הדלקתי המתווך על ידי Th2 ברקמת הפוליפים. הטיפול הביא להפחתת הביטוי של כימוקינים דלקתיים ברירית. כמו כן נצפתה ירידה משמעותית ברמת IgE, IL-4 ו-IL-13‏[27]

אטופיק דרמטיטיס

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – דלקת עור אטופית, אטופיק דרמטיטיס – Atopic dermatitis

אטופיק דרמטיטיס היא מחלה דלקתית כרונית של העור, בעלת רקע תורשתי, הנובעת עקב פגם ביצירת שכבת העור העליונה, דבר המאפשר חדירה של אלרגנים שונים ומזהמים שבאים במגע עם תאי המערכת החיסונית וגורמים לתגובה דלקתית בשכבה העליונה של העור[28]. המחלה מופיעה בכל גיל אולם הופעתה שכיחה יותר בקרב ילדים מתחת לגיל חמש. מקובל להניח שבמחצית המקרים בילדים המחלה חולפת עד גיל הבגרות אבל בשאר היא ממשיכה גם מעבר לגיל זה. דלקת העור יכולה להופיע לראשונה באנשים מבוגרים, ללא סיפור קודם בגיל הילדות, דבר המתרחש ב-10–15 אחוזים ממקרי Atopic dermatitis. בתינוקות, התפרחת מופיעה בעיקר בפנים, קרקפת, בברכיים ובאזור המפרקים. בילדים הדלקת ממוקמת בעיקר בקיפולי הגוף כגון, צוואר, קיפולי זרועות וברכיים. במבוגרים הביטוי הקליני מתבטא בפריחה בקיפולי ידיים, רגליים, צוואר אבל גם סביב העפעפיים ובשכיחות רבה בכפות הידיים. הדלקת מתבטאת בנגעים אדומים, מגרדים, מכוסים בקשקשים ומלווים בעיבוי העור. כאמור, הדלקת היא כרונית ומתאפיינת בהעלמות והחמרה לסירוגין, ולעיתים נמשכת זמן רב וגורמת לירידה משמעותית באיכות החיים. קיים קשר בין ההחמרה בדלקת ליובש העור וחילופי העונות[29][30]. התגובה החיסונית הדלקתית ב-Atopic dermatitis היא תוצאה של הפרת האיזון בין התהליך הדלקתי המתווך על ידי תאי T לבין היכולת של תאי T מווסתים לדכא את התהליך הדלקתי. מחקרים רבים מצביעים הן על הכמות הירודה והן על תפקודם הלקוי של תאי T מווסתים. המאזן בין התגובה החיסונית המתווכת על ידי Th2 וזו על ידי Th1 נשאר אחד הנושאים המורכבים בהבנת התהליך הדלקתי ב-Atopic dermatitis. באופן כללי, התהליך הדלקתי הדומיננטי שמתרחש בכל הגילאים הוא זה המתווך על ידי Th2 Th22 וכולל את המעורבות של IL-13, IL-4, ו-IL-5‏[31]. נדמה לעיתים שלחלוקה זו יש מעט השפעה על בחירת הטיפול התרופתי בחולים קשים הסובלים מ-Atopic dermatitis. ברוב המקרים, קווי הטיפול בילדים ובמבוגרים במקרים קלים-בינוניים הם דומים. בקוו ראשון הטיפול הוא בשימון העור והגנה עליו בפני המשך הנזק של שכבת ה-Epidermis וחדירת אלרגנים ומזהמים. קו שני מבחינה טיפולית - משחות של סטרואידים או Cyclosprine - במטרה להפחית את התהליך הדלקתי ותכשירים אנטיהיסטמיניים שמקטינים את הגרד ומשפרים איכות חיים. הגישה לטיפול במקרים קשים היא מעבר לקו טיפולי שני שגם הוא דומה בכל הגילאים. במקרים אלו - מעבר לטיפולים סיסטמיים: סטרואידים לפרקי זמן קצרים ביותר, וטיפולים ממושכים להפחתת הצורך בסטרואידים - תכשירים מדכאי חיסון כגון Methotrexate, Azathioprine או Cyclosporine. תכשירים אלו משיגים במקרים רבים הטבה חלקית אבל בחלק לא מבוטל החולים נשארים עמידים בפני טיפולים אלה[32]. לתרופות אלו מתפתחות לאורך זמן תופעות לוואי שלעיתים עלולות להיות בלתי הפיכות. ב-2017 אושר הטיפול הביולוגי – Dupilumab (נוגדן חד שבטי ל IL-4R) המנטרל את הפעילות הביולוגית של IL-4 ו IL-13 למקרים בינונים-קשים של אטופיק דרמטיטיס והוכח כטיפול יעיל ביותר. הטיפול ניתן לכלל החולים הקשים גם בילדים וגם במבוגרים והוא משיג הפוגה מרשימה, הפסקת טיפול בסטרואידים ושיפור באיכות החיים[33]. הדבר מעיד באופן ברור שתאי Th-2 והציטוקינים IL-4 ו IL13 הם בהחלט המנגנון המתווך העיקרי לתהליך הדלקתי במחלה זו.

דלקת אאוזינופילית במערכת העיכול

דלקת אאוזינופילית היא חלק מתהליך הדלקתי שנמצא באסתמה, נזלת אלרגית ופוליפים באף. אבל ישנן מחלות שבהן אאוזינופילים מהווים את התא העיקרי האחראי להתפתחות התהליך הדלקתי ולנזק הנגרם באזורים השונים. דוגמה למחלות אלה הם: Hypereosinophilic syndrome‏ (HES)‏, דלקת ושט אאוזינופילית‏, Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ‏(EGPA). מחלות אלו מתווכות בחלקן על ידי תגובת תאי Th2 לאנטיגנים שונים כגון מזון, אנטיגנים סביבתיים אבל במקרים רבים לגורמים לא ידועים. במחלות אלה מעורבים הציטוקינים הדלקתיים ,IL-5 IL-4 ו-IL-13‏[34]

דלקת ושט אאוזינופילית

דלקת ושט אאוזינופילית היא מחלה כרונית המתווכת על ידי אאוזינופילים מרובים לאורך רירית האזופאגוס כתוצאה מתגובת תאי Th2 לאנטיגנים שונים ביניהם לפעמים גם מזון. התגובה גורמת להפרשה מוגברת של IL-5, IL-4 ו IL-13. מחקרים אחרים הצביעו על האפשרות שהתהליך הדלקתי מתווך על ידי יצירה מקומית מוגברת של IgG4. החולים מתלוננים על קשיים בבליעה, כאבים בקדמת החזה המופיעים בזמן אכילה או על צרבת. במקרים אחרים, אזופגיטיס אאוזינופילית היא חלק מהתסמונת ההיפר-אאוזינופילית בה ההסננה של אאוזינופילים היא חלק מתסמונת מערכתית. האבחנה נעשית בעיקר בעזרת אנדוסקופיה וביופסיות מרובות מחלקים שונים בוושט. רק לפעמים ניתן לראות בצקת, אבל האבחנה הוודאית היא כאשר ברקמה יש יותר מ 15 תאי אאוזינופילים בשדה[35][36]. הטיפול הבסיסי הוא לרוב על ידי מתן תכשירים נוגדי חומציות. אבל במקרים קשים ניתן לשקול שימוש בטיפולים ביולוגיים כגון נוגדנים נגד IL-5 או IL-4. טיפולים אלה נמצאים בהרבה מחקרים קליניים שבודקים את יעילותם במחלות אלו, דבר שאינו ברור עדיין[37].

מעורבותם של תאי Th2 במחלות הדלקתיות של מערכת העיכול

מחלות מעי דלקתיות (IBD, Inflammatory Bowel Disease) נחשבו במשך שנים כמחלות הנגרמות מפעילות יתר של תאי Th1. ההבנה שייתכן ומדובר במעורבות של תאי Th2 ויצירת תהליך דלקתי מסוג Type I החלה לתפוס תאוצה. יעידו על כך המספר ההולך וגדל של מחקרים בנושא. מחקרים אלו התמקדו בעיקר בהבנת תפקידם המווסת בתהליכי הדלקת במעי של הציטוקינים מסוג IL-4, IL-13, IL-10. מחלות אלו נגרמות משילוב של מספר גורמים, והחשובים שבהם הם גורמים גנטיים וסביבתיים, הגורמים בסופו של תהליך לשבירת המחסום הביולוגי של שכבת האפיתל ולהתחלת התהליך הדלקתי. בין הגורמים הסביבתיים המשמעותיים לתהליכים אלו - ובעיקר לאור תאוריית ההיגיינה - הם זיהומים טפיליים התורמים להגברת התהליך הדלקתי מסוג I, ובכך להגברת הסבילות החיסונית[38]. ידוע כי ציטוקינים ופקטורי שעתוק הקשורים ל-Type I (כמו GATA3, STAT6) מעכבים תהליכים דלקתיים קלאסיים מסוג Th1 כמו IL-17, TNF-α. ולכן ישנה חשיבות לתגובה מסוג Type I. בביופסיות מעי של חולי מחלות מעי דלקתיות (מחלת קרוהן - Crohn's Disease ודלקת כיבית של המעי – Ulcerative Colitis) נמצאו מספר גדול של תאי Th2 בהשוואה לביופסיות מעי תקינות. יתירה מזאת, נמצא כי ריבוי תאי ה-Th2 קשור בעיקר בחולי מחלות מעי דלקתיות שלא הגיבו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגדי TNF. ממצא זה הוביל לתיאוריה כי נוכחות תאי Th2 קשור לחומרת המחלה במחלת מעי דלקתית[39][40]. לא ברור לחלוטין מהו תפקידם המדויק של תאי ה-Th2 הללו, אך בהחלט ידוע שהציטוקין IL-4, שהוא אחד הציטוקינים העיקריים שמופרשים מתאי Th2, גורם להגברת יכולת ריפוי הפצעים על ידי מאקרופאגים ומקל על התהליך הדלקתי בדלקת מעי (Colitis) במחקרים על בעלי חיים[41][42]. ממצאים דומים לאלו נמצאו גם בעבודות עם IL13, שאף הוא ציטוקין חשוב במערך הדלקתי מסוג Th2‏[21]. יתירה מזאת, בכל המודלים העכברים של תהליכי דלקת במעי נמצא כי רמות גבוהות ויציבות של הפרשת IL4/IL13 מנעו התפתחות דלקת במעי בעכברי מודל אלו[43]. בבני אדם נמצא כי אחת מתופעות הלוואי של הטיפול הביולוגי Dupilumab‏ - Anti IL4R antagonist היא התפתחות של תהליך דלקתי במעי, דבר המעיד על חשיבותה של מערכת ה-Th2 במניעת התפתחות תהליכי דלקת במעי[23]. מצד שני, נמצא במודלים עכברים אחרים תוצאות סותרות: ובהם העברה של תאי Th2 המפרישים IL-4 מעכברים חולים בתהליך דלקתי באילאום (Ileitis) לעכברים מדוכאי חיסון גרם לעכברים המקבלים לפתח תהליך דלקתי דומה במעי. ממצאים דומים במודלים שונים של Colitis\Illeitis בעכברים הראו גם נטייה של תאי Th2 והציטוקינים מסוג IL-4\IL-13 להחמיר ואף לגרום לתהליכי הדלקת במעי. כך שהממצאים עדיין אינם ברורים לחלוטין בשלב זה. יתירה מזאת, שימוש קליני בחולי Crhon's Disease/Ulcerative Colitis בנוגדנים ספיציפיים ל-IL-13 לא הראו שיפור קליני או בביופסיות שנלקחו מרקמות המעי החולות שלהם. כך, שעדיין רב הנסתר מהגלוי ביחס לחשיבות ומעורבות Th2 במחלת מעי דלקתית.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Hirahara K, Nakayama T. CD4+T-cell subsets in inflammatory diseases: beyond the Th1/Th2 paradigm. International Immunology 2016; 28:163-71.
  2. ↑ Yamamoto J, Adachi Y, Onoue Y, Adachi YS, Okabe Y, Itazawa T, et al. Differential expression of the chemokine receptors by the Th1-and Th2-type effector populations within circulating CD4+ T cells. J Leukoc Biol 2000; 68: 568-74.
  3. ↑ Kopf M, Gros GL, Bachmann M, Lamers MC, Bluethman H, Kohler G. Disruption of the murine IL-4 gene blocks Th2 cytokine responses. Nature 1993; 362: 245-8.
  4. ↑ Bergstedt-Lindqvist S, Moon HB, Persson U, Moller G, Heusser C, Severinson E. Interleukin 4 instructs uncommitted B-lymphocytes to switch to IgG1 and IgE. Eur J Immunol 1988; 18: 1073-7.
  5. ↑ Ebner S, Hofer S, Nguyen VA, Furhapter C, Herold M, Fritsch P, et al A novel role for IL-3: human monocytes cultured in the presence of IL-3 and IL-4 diferentiate into dendritic cells that produce less IL-12 and shift Th cell responses toward a Th2 cytokine pattern. J Immunol 2002; 168: 6199-207.
  6. ↑ Plantinga M, Guilliams M, Vanheerswynghels M, Deswarte K, Branco-Madeira F, Toussaint W, et al. Conventional and monocyte-derived CD11b+ dendritic cells initiate and maintain T helper 2 cell-mediated immunity to house dust mite allergen. Immunity 2013; 38: 322-35.
  7. ↑ Kumar A, Rani L, Mhaske ST, Pote ST, Behera S, Mishra GC, Wani MR. IL-3 receptor expression on activated human Th cells is regulated by IL-4, and IL-3 synergizes IL-4 to enhance Th2 cell differentiation. J Immunol 2020; 204: 819-831.
  8. ↑ Mattes J, Foster PS. Regulation of eosinophil migration and Th2 cell function by IL-5 and eotaxin. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2003; 2: 169-74.
  9. ↑ Kandikattu HK, Venkatesshaiah SU, Mishra A. Synergy of interleukin (IL)-5 and IL-18 in eosinophil mediated pathogenesis of allergic diseases. Cytokine Growth Factor Rev 2019; 47:83-98.
  10. ↑ Yasuda K, Nakanishi K, Tsutsui H. Interleukin-18 in health and disease. Int J Mol Sci 2019; 20: 649.
  11. ↑ Bieber T. Intrleukin-13: targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy 2020; 75: 54-62.
  12. ↑ Wills-Karp M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis. Immunol Rev 2004; 202: 175-90.
  13. ↑ Lee JB, Chen CY, Liu Bo, Mugge L, Angkasekwinai P, Facchinetti V, et al. IL-25 and CD4+ Th2 cells enhance type 2 innate lymphoid cell-derived IL-13 production, which promotes IgE-mediated experimental food allergy. J Allergy Clin Immunol 2016; 137: 1216-1225.
  14. ↑ Ngoc PL, Gold DR, Tzianabos AO, Weiss ST, Celedon J. Cytokines, allergy, and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5:161-6.
  15. ↑ Lourenco LO, Ribeiro AM, Dos Santos Lopes F, Calvo Tiberio I, Tavares-de-Lima W, Prado CM. Different phenotypes in asthma: Clinical findings and experimental anima models. Clin Rev Allergy Immunol 2021;doi: 10.1007.
  16. ↑ Nabe T. Steroid-resistant asthma and neutrophils. Biol Pharm Bull 2020; 43:31-35.
  17. ↑ Palikhe NS, Wu Y, Konrad E, Gandhi VD, Rowe BH, Vliagoftis H, Cameron L. Th2 cell markers in peripheral blood increase during an acute asthma exacerbation. Allergy 2021; 76: 281-90.
  18. ↑ Fahy JV. Type2 inflammation in asthma-present in most, absent in many. Nat Rev Immunol 2015; 15:57-65.
  19. ↑ Casale TB, Stokes JR. Characterization of asthma endotypes: implications for therapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 117:121-5.
  20. ↑ Laidlaw TM, Mullol J, Woessner KM, Amin N, Mannent LP. Chronic rhinosinusitis with nasal polyps and asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9: 1133-41.
  21. ↑ 21.0 21.1 Stevens WW, Peters AT, Hirsch AG, Nordberg CM, Schwartz BS, Mercer DG, et al. Clinical characteristics of patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps, asthma, and aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5: 1061-70.
  22. ↑ McCraken JL, Veeranki SP, Ameredes BT, Calhoun WJ. Diagnosis and management of asthma in adults: A review. JAMA 2017; 318: 279-290.
  23. ↑ 23.0 23.1 Agache I, Beltran J, Akdis C, Akdis M, Canel-Aybar C, Canonica GW, et al. Efficacy and safety of treatment with biological (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and relizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI guidelines-recommendations on the use of biological in severe asthma. Allergy 2020; 75: 1023-1042.
  24. ↑ Agache I, Rocha C, Beltran J, Song Y, Posso M, Sola I, et al. Efficacy and safety of treatment with biological (benralizumab, dupilumab and omalizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI guidelines-recommendations on the use of biological in severe asthma. Allergy 2020; 75:1043-1057.
  25. ↑ Upham JW, Jurak LM. How do biological and other novel therapies effect clinically used biomarkers in severe asthma? Clin Exp Allergy 2020; 50:994-1006.
  26. ↑ Bagnasco D, Brussino L, Bonavia M, Calzolari E, Caminati M,Caruso C, et al. Efficacy of Beenralizumab in severe asthma in real life and focus on nasal polyposis. Respir Med 2020; 171:106080.
  27. ↑ Jonstam K, Swanson BN, Mannent LP, Cardel L-O, Tian N, Wang Y, et al. Dupilumab reduces local type 2 proinflammatory biomarkers in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Allergy 2019; 74: 743-52.
  28. ↑ Boothe WD, Tarbox JA, Tarbox MB. Atopic dermatitis: Pathophysiology. Adv Exp Med Biol 2017; 1027:21-37.
  29. ↑ Ha D-L, Park G-H, Kim H-S, Ko H-C, Kim M-B, Lim K-M, Kim B-S. Clinical and laboratory differences between early-onset and late-onset adult type atopic dermatitis. J Cut Med Surg 2020; 24:360-66.
  30. ↑ Peters N, Peters AT. Atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc 2019; 40: 433-36.
  31. ↑ Renert-Yuval Y, Del Duca E, Pavel AB, Fang M, Lefferdink R, Wu J, et al. The molecular features of normal and atopic dermatitis skin in infants, children, adolescents, and adults. J Allergy Clin Immunol 2021; 148: 148-163.
  32. ↑ Matsunaga MC, Yamauchi PS. IL-4 and IL-13 inhibition in atopic dermatitis. J Drugs Dermatol 2016; 15: 925-9.
  33. ↑ Gooderham MJ, Hong HCH, Eshtiaghi P, Papp KA. Dupilumab: A review of its use in the treatment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2018; 78: S28-S36.
  34. ↑ Harish A, Schwartz SA. Targeted anti-IL-5 therapies and future therapeutics for hypereosinophilic syndrome and rare eosinophilic conditions. Clin Rev Allergy Immunol 2020; 59: 231-47.
  35. ↑ Attwood SE. Overview of eosinophilic oesophagitis. Br J Hosp Med (Lond) 2019; 80: 132-138.
  36. ↑ Gonsalves NP, Aceves SS. Diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2020; 145: 1-7.
  37. ↑ Nhu QM, Moawad FJ. New developments in the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis. Curr Treat Options Gastroenterol 2019; 17: 48-62.
  38. ↑ Luo X and Villablanca EJ. Type 2 Immunity in intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease. Biocem Society Transaction 2021; 49: 2371-2380.
  39. ↑ Li, J., Ueno, A., Fort Gasia, M., Luider, J., Wang, T., Hirota, C.et al. (2016) Profiles of lamina propria T helper cell subsets discriminate between ulcerative colitis and Crohn's disease. Inflamm. Bowel Dis. 22, 1779–1792
  40. ↑ Jayme, T.S., Leung, G., Wang, A., Workentine, M.L., Rajeev, S., Shute, A.et al. (2020) Human interleukin-4-treated regulatory macrophages promote epithelial wound healing and reduce colitis in a mouse model. Sci. Adv. 6,2020; eaba4376 10.1126/sciadv.aba4376
  41. ↑ Bosurgi, L., Cao, Y.G., Cabeza-Cabrerizo, M., Tucci, A., Hughes, L.D., Kong, Y.et al. (2017) Macrophage function in tissue repair and remodeling requires IL-4 or IL-13 with apoptotic cells. Science 356, 1072–1076
  42. ↑ Karmele, E.P., Pasricha, T.S., Ramalingam, T.R., Thompson, R.W., Gieseck, R.L., Knilans, K.J.et al. (2019) Anti-IL-13Rα2 therapy promotes recovery in a murine model of inflammatory bowel disease. Mucosal Immunol. 12, 1174–1186
  43. ↑ Shimodaira, Y., Takahashi, S. and Iijima, K. (2021) Anti-IL-4Ralpha monoclonal antibody dupilumab mimics ulcerative colitis: a case report. BMC Gastroenterol. 21, 207.



המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור זהבה ודס -המרכז הרפואי בני ציון, חיפה. הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון ופרופסור אליאס טובי - הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון ובית החולים האיטלקי, נצרת