הפרעה דו קוטבית - טיפול - Bipolar disorder - treatment

הדפס

הפרעה דו קוטבית - טיפול
Bipolar disorder - treatment
שמות נוספים	לא רק ליתיום
יוצר הערך	ד"ר צבי קירש, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעה דו-קוטבית

הפרעה דו קוטבית היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר בהפרעת מצב רוח עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת בהתקפים חוזרים ונשנים לאורך החיים של מאניה (במחלה דו קוטבית מסוג I) או היפומאניה (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפים בהתקפים של דיכאון. בין ההתקפים, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבעה התקפים או יותר מתרחשים בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (Rapid cycling). יש חולים שחווים התקפים רבים בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית (WMH‏ -World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות (DALYs‏ -Disability Adjusted Life Years), מאשר כל מחלות הסרטן לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (Lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה (גיל 20) גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I. הפרעה דו קוטבית מסוג II קשורה למהלך חמור יותר של דיכאון עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של היפומאניה ודיכאון הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (Subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 (DSM-IV‏ -Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של קשת כוללת של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך תסמיני של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של אובדנות. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים בהתקפים חריפים של המחלה וטיפולי אחזקה (Maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין ההתקפים החריפים ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

טיפול במאניה חריפה

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (Monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל בליתיום (Lithium)‏, Depalept‏ (Valproic acid) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת Haldol‏ (Haloperidol) או דור שני דוגמת Seroquel‏ (Quetiapine) או Zyprexa‏ (Olanzapine).

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה ש-Abilify‏ (Aripiprazole) יעיליה יותר מ-Haldol‏, Haldol יעיל יותר מGeodon‏ (Ziprasidone)‏, Zyprexa יעיליה יותר מDepalept ואילו Depalept יותר יעיל מ-Tegretol‏ (Carbamazepine) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית.

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום ל-Tegretol. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מ-Tegretol לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב ל-Tegretol. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, Depalept ו-Tegretol עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת Haldol או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

Saphris‏ (Asenapine) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר בתחילת העשור השני של המאה ה-21 לטיפול בסכיזופרניה בשלבי אחזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילותה של Saphris בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של Zyprexa שארכו שלושה שבועות. Saphris הוכחה כיעילה ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדות פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA‏ (Food and Drug Administration) לטיפול במאניה חריפה הן Zyprexa‏, Seroquel‏, Risperidone‏, Geodon‏, Abilify ו-Saphris.

טיפול בדיכאון חריף

למרות שדיכאון של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (Randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לאינבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי התקף דכאוני שמתפתח ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של Seroquel כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול ב-Zyprexa. גם Lamictal‏ (Lamotrigine) ו-Tegretol נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. Fluoxetine הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם Zyprexa בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול ב-Lamictal הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה Seroquel ושילוב של Zyprexa ו-Fluoxetine בלבד מאושרים רשמית על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

טיפול במצב מעורב (Mixed state)

מושג של מצב מעורב (Mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי שהמדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 5 יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין שימוש בסמים ובאלכוהול, אובדנות, תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (Mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (Mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה.

Seroquel היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. Seroquel היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים. בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן Depalept ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון Zyprexa‏, Geodon‏, Saphris ו-Abilify. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך להתקפי דיכאון, לכן ישנה הצדקה לשימוש בליתיום וב-Lamictal למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

טיפול אחזקה

טיפול אחזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את ההתקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של תסמינים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד להיענות הטיפולית שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

Lamictal‏, Zyprexa‏ ו-Seroquel נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. Lamictal נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו Zyprexa יעיל יותר במניעה של מאניה. Seroquel, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

ניתוח של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של Lamictal במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה. Lamictal נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין ליתיום או Depalept לבין Seroquel‏, Lamictal או Abilify‏. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מ-Depalept באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

תחלואה כפולה

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושה רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מהקשת הדו קוטבית, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות חרדה, במיוחד התקפי פאניקה, היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם הפרעות התנהגות (44.8 אחוז) והפרעות שימוש בחומרים (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I ‏(88.2 אחוז) ומסוג II ‏(83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון יתר לחץ דם, תסמונת מטבולית, מחלות לב וכלי דם וסוכרת. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני.

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא חשובה ביותר לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

אוכלוסיות מיוחדות

נשים בהריון - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד הריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי ויש שקול טיפולים מניעתיים חלופיים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. Depalept היא המסוכנת ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותה מקושרת עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה ל-Tegretol קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה לליתיום קשורה ללידה מוקדמת, לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. טיפול בנזעי חשמל נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

חולים גריאטריים - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום היא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי אפשריות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב האחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש ב-Zyprexa אשר קשורה למחלות לב וכלי דם ויש להימנע משימוש בה בחולים מבוגרים.

סיכום

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן ליתיום, נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, Depalept‏ ו-Tegretol. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, Depalept או Tegretol יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה.

Seroquel ושילוב של Zyprexa עם Fluoxetine יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם Lamictal.

Lamictal הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, Zyprexa‏, Seroquel‏ ו-Abilify‏ . בחירת טיפול האחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על היענות לטיפול האחזקה.

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של גורמים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

ביבליוגרפיה

1. Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
2. Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
3. Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
4. Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
5. Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
6. Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
7. Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
8. Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
9. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
10. Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
11. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
12. Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
13. Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
14. Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
15. van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
16. Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
17. McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
18. Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
19. Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.

קישורים חיצוניים

• לא רק ליתיום,TheMEDICAL

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל