מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

חוסר בוויטמין D - משמעות קלינית - Vitamin D deficiency - clinical significance

מתוך ויקירפואה

The printable version is no longer supported and may have rendering errors. Please update your browser bookmarks and please use the default browser print function instead.


חוסר בוויטמין D – משמעות קלינית
Vitamin D deficiency – Clinical significance
614 Synthesis of Vitamin D.jpg
The normal process of Vitamin D absorption
יוצר הערך פרופ' יאיר יודפת
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםויטמין D


Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבחסר בויטמין Vitamin D deficiency - D

ויטמין D הוא הורמון סטרואידי עם השפעות פליאוטרופיות בגלל הביטוי הנרחב של הקולטן הגרעיני שלו בסוגי רקמות שונות ועל גנים רבים שהופכים למטרה באמצעות פעילותו. ויטמין D מסייע להתפתחות בריאותית ולבנייה מחדש במערכת השלד. ויטמין D מעורב במגוון השפעות מועילות וחשובות ברקמות אחרות והוא עושה זאת בעזרת מנגנונים שונים: קיימות ראיות שונות המניחות שיש לו פעילות נוגדת סרטן על ידי הגבלת השגשוג של תאים מסוימים; שהוא מסייע לבריאות המטבולית באמצעות ויסות חילוף החומרים (Metabolism) השומני בתא השומן (Adipocyte), ושהוא מונע מחלות חיסון עצמי (Autoimmune diseases) על ידי דיכוי תגובות חיסוניות (Immunologic) בלתי תקינות.

הקדמה

מאז הגילוי שוויטמין D קשור בבריאות העצם וב-Homeostasis של הסידן, הצטברו ראיות אפידמיולוגיות שתומכות במעמדו של ויטמין זה בהגנה מפני הפרעות שונות שאינן קשורות בשלד כגון סרטן, מחלות קרדיו-וסקולריות (Cardiovascular disease), מחלות אוטואימוניות ודלקתיות, דמנציה וסוכרת וכנראה גם בהורדת התמותה הכללית. ברבים ממחקרים אלו נמצא קשר חזק בין רמה נמוכה של ויטמין D לתחלואה. עם זאת במספר רב של מחקרי התערבות קטנים, מבוקרים ואקראיים, נרמז שלטיפול בוויטמין D יש השפעה מונעת או מרפאת רק במספר קטן של הפרעות או שאין לו כל השפעה.

בסיום הסקירה "האם קיימת הצדקה לבדיקת סקר לחסר/מחסור בוויטמין D ולטיפול?" שפורסמה ב-2010, נכתב כי "אין עדיין מחקרי התערבות משמעותיים שתוצאותיהם הוכיחו שטיפול בוויטמין D ימנע את כל המחלות שנמצאו קשורות בחסרונו. עד אז, לא נוכל לענות על השאלה האם רמה נמוכה של ויטמין D מגבירה את הסיכון למחלות, האם היא תוצר לוואי של המחלות והאם הטיפול במקרים של חסר/מחסור יהיה יעיל?"[1]. מאז, מחקרים חדשים או עיבודים של מחקרים קודמים מפורסמים בתדירות גבוהה באתרי האינטרנט הרפואיים.

סקירת הספרות בנושא

הקשר בין חסר בוויטמין D לבין בריאות לקויה

בסקירה נרחבת שפורסמה בגיליון ינואר של Lancet Diabetes Endocrinol נכללו 290 מחקרי עוקבה (Prospective study) מתוכם 279 על היארעות של מחלות או תמותה ו-11 על מאפייני סרטן או היוותרות בחיים; ו-172 מחקרים אקראיים על נקודות סיום (Outcome) בריאותיות גדולות ופרמטרים פיזיולוגיים שקשורים בסיכון לתחלואה או למצבי דלקת ללא כל התייחסות להפרעות בשלד[2]. במרבית המחקרים התצפיתיים דווח על קשר הפוך מתון עד חזק בין רמת הוויטמין 25Hydroxyvitamin D ‏(OH)D)25) למחלות קרדיו-וסקולריות, רמת שומני הדם, דלקת, הפרעות במטבוליזם של הסוכר, עלייה במשקל, מחלות זיהומיות, טרשת נפוצה, הפרעות נפשיות, ירידה בתפקוד הקוגניטיבי ובתמותה הכללית. לעומת זאת, לא נמצא כל קשר בין רמה גבוהה של ויטמין D להורדת הסיכון לסרטן פרט לסרטן המעי הגס/חלחולת. במחקרי התערבות לא נמצאה כל השפעה של תוספת ויטמין D על ההיארעות של מחלות כולל סרטן המעי הגס/חלחולת. תוספת ויטמין במינון של 50 מיקרוגרם ליום או יותר ב-34 מחקרי התערבות שכללו 2,805 אנשים עם רמה ממוצעת נמוכה מ-20 ננוגרם/מיליליטר (נ"ג/מ"ל) בבסיס לא הראתה תוצאות טובות יותר. תוספת של 20 מיקרוגרם ליום לקשישים, בעיקר נשים, הראתה מגמה קלה (לא מובהקת) של הורדה בתמותה הכללית.

לכאורה, המחקרים התצפיתיים מצביעים על קשר בין רמה נמוכה של הוויטמין לבין ההפרעות בבריאות אך תוצאות מחקרי ההתערבות שוללים תוצאה זאת. המחברים מעלים את הסברה שהממצאים במחקרי ההתערבות, בניגוד לממצאי המחקרים התצפיתיים, נובעים מהיפוך הסיבתיות, כלומר, שרמה נמוכה של ויטמין D אינה גורמת לתחלואה והפרעות אחרות אלא נגרמת מתהליכים דלקתיים. החריג היחיד נמצא בקשישים (בעיקר נשים) שבהם נמצאה ירידה קלה בתמותה הכללית באלו שטופלו בוויטמין D. הסברה של מחברי הסקירה המערכתית על ההשפעה הטובה על התמותה של מתן ויטמין D בקשישים הוא שהחסר אצלם נגרם על ידי שינויים בסגנון החיים בגלל תחלואה כמו היעדר ניידות, שינויים בתזונה והימנעות מחשיפה לשמש, ולכן תוספת קטנה של ויטמין משפרת במעט את הישרדותם. תמיכת מה לסברה זאת נוכל למצוא במחקר קהילתי, אמנם מסוג "חתך" (cross-sectional), שפורסם ב-2014. לפי המחקר שנערך בקרב גברים קשישים (מגיל 70 ומעלה) רמה נמוכה מ-20 נ"ג/מ"ל הייתה קשורה בבריאות ירודה, סוכרת, דיכאון, חולשת שרירים, שיווי משקל מופרע ותמותה כללית לאחר תקנון ערפלנים (Confounders)[3].

מחברי הסקירה אינם יכולים לשלול שהיעדר התגובה לטיפול בוויטמין נבע ממינון נמוך, מחולים שנכללו ללא חסר משמעותי בוויטמין בבסיס, מהיעדר כוח סטטיסטי מספיק או ממעקב קצר מדי.

במאמר המערכת מציין הכותב שלפי הממצאים במחקרים התצפיתיים יכולה רמה גבוהה של ויטמין D להיות הגנתית. לדוגמה, רמה גבוהה של ויטמין זה הייתה קשורה בירידה של עד 58 אחוזים בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים, עד 38 אחוזים בסוכרת, עד 33 אחוזים בסרטן מעי גס/חלחולת ועד 29 אחוזים בתמותה הכללית. התמונה משתנה לחלוטין אם מתייחסים לתוצאות מחקרי ההתערבות שבהם לא נמצאה כל ירידה בסיכון למרות טיפול במינונים מספקים, גם במחקרים שבהם נכללו משתתפים עם רמה נמוכה מאוד של הוויטמין בבסיס (מתחת ל-20 נ"ג/מ"ל). מחברי הסקירה ערכו מטה-אנליזה נוספת של 16 מחקרי התערבות שגם בהם לא נמצאה כל השפעה של מתן ויטמין D על רמת ה-HbA1c בחולי סוכרת שלהם רמה נמוכה של ויטמין D. גם תוצאה זאת מחזקת שוב את מסקנתם שרמה נמוכה של ויטמין D אינה הסיבה אלא תוצאה של הסוכרת.

השפעת טיפול בוויטמין D על התוצא בשלד, במערכת הווסקולרית ובסרטן

במקביל לסקירה הקודמת פורסמו באותו כתב-עת תוצאות של מטה-אנליזה (trial sequential meta-analysis מבוצעת כאשר מגיעים לראיה מוצקה במטה-אנליזה) שנערכה בניו זילנד ובה נכללו רק מחקרים אקראיים ומבוקרים על טיפול בוויטמין D, עם וללא סידן, תוך מגמה לבדוק את ההשפעה האפשרית של מחקרים עתידיים על הידע העכשווי בנושא זה[4]. בשיטה זאת נעשתה הערכה של השפעת טיפול בוויטמין D על אוטם שריר הלב או מחלת לב איסכמית, על שבץ מוחי או מחלה צרברו-וסקולרית (Cerebrovascular), על סרטן, על שברים במפרק הירך ועל תמותה, תוך שימוש בסף הורדת הסיכון של 5 אחוזים לתמותה ושל 15 אחוזים למצבים האחרים. הערכת ההשפעה של טיפול בוויטמין D, עם וללא סידן, על אוטם או מחלת לב איסכמית (9 מחקרים ב-48,647 חולים), על אירוע מוחי או מחלה מוחית (8 מחקרים ב-46,431 חולים), על סרטן (7 מחקרים ב-48,167 חולים) ועל כל השברים (22 מחקרים ב-76,497 חולים) נמצאה בתוך התחום של חוסר תועלת, כלומר, שטיפול בוויטמין D אינו משנה את הסיכון היחסי (Relative risk) בכל אחת מנקודות הסיום ב-15 אחוזים או יותר. טיפול בוויטמין D בלבד לא הוריד את שברי ראש הירך ב-15 אחוזים או יותר (12 מחקרים ב-27,834 חולים). טיפול משולב של ויטמין D (במינון של 800 יחידות בינלאומיות, International Units,‏ IU, ליום) וסידן הוריד את שברי ראש הירך בחולים במוסדות סיעוד אבל ללא כל השפעה באנשים שחיים בקהילה. חוסר בהירות נמצאה לגבי השפעת ויטמין D לבד או עם סידן על התמותה.

ממצאים אלו מחזקים מאוד את התוצאות השליליות היות ששיעור ניכר מהחולים שטופלו תרופתית הגיע לרמה התקינה (עלייה מרמה של 20 נ"ג/מ"ל ל-24–30 נ"ג/מ"ל) אבל ללא כל השפעה לטובה על המחלות שנבדקו. לפי דעת המחברים אין כל סיכוי שתוצאות אלו ישתנו במחקרים עתידיים באותה מתכונת. יתרה מכך, קיימת סברה שאין כל ערך לתוספת של ויטמין D למניעת דלדול עצם (Osteoporosis) אם נוסיף לממצאים במחקרים קודמים (שבהם לא נמצאה כל השפעה של טיפול בוויטמין D על צפיפות העצם) את הממצאים בעיבוד הנוכחי שתוספת הוויטמין אינה מונעת שברים. מחברי המטה-אנליזה הזאת בדומה למחברי הסקירה הקודמת סברו שרמה נמוכה של ויטמין D היא סמן של תחלואה, ושרמות גבוהות יותר של הוויטמין יכולות להעלות את הסיכון לשברים ולנפילות. במאמר המערכת מציין מיכאלסון (Michaëlsson) משוודיה שקיימות די הוכחות רלוונטיות לכך שגם מחקרים עתידיים לא ישנו את המסקנה שאין כל ערך לטיפול בוויטמין D במרבית האנשים.

השפעת טיפול בוויטמין D על התוצא במחלות נוספות ועל תמותה

בשנת 2014 פורסמו שתי סקירות ומטה-אנליזות ב-BMJ. בסקירת הנושא (Systematic review) הראשונה נכללו תוצאות מחקרים תצפיתיים שבהם נבדק הקשר בין רמת ה-OH)D)25 לנקודות סיום שונות שקשורות בבריאות או בחולי ואת השפעת הטיפול בוויטמין D לפי תוצאות של מחקרים אקראיים[5]. נכללו 107 סקירות ו-74 מטה-אנליזות של מחקרים תצפיתיים על רמת וויטמין D ו-87 מטה-אנליזות של מחקרים אקראיים ומבוקרים על הטיפול בוויטמין D. הקשר בין ויטמין D לבין 137 תוצאות של נקודות סיום נבדק לגבי מחלות שלד, מחלות ממאירות, קרדיו-וסקולריות, אוטואימוניות, זיהומיות, מטבוליות ומחלות אחרות. על בסיס הראיות הזמינות נמצא קשר אפשרי (לא מוצק דיו) בין רמת ויטמין D למשקל לידה, עששת שיניים בילדים, רמת הוויטמין בסוף ההיריון ורמת הורמון הפאראתירואיד ( Parathyroid hormone, PTH) במחלת כליות כרונית הכרוכה בדיאליזה. גם בעיבודים אלו לא נמצאו ראיות לטיעונים שטיפול בוויטמין D מעלה את צפיפות העצם או מוריד את הסיכון לשברים או נפילות בקשישים.

הסקירה והמטה-אנליזה השנייה עוסקות במידת הקשר בין ויטמין D לבין השפעת הטיפולים בוויטמין זה על התמותה הקרדיו-וסקולרית, התמותה מסרטן ומצבי חולי אחרים בנסיבות שונות[6]. הנתונים על הסיכונים היחסיים הספציפיים נאספו מ-73 מחקרי עוקבה (849,412 משתתפים) ו-22 מחקרים אקראיים ומבוקרים [מתן ויטמין D בלבד לעומת אינבו (Placebo) או ללא טיפול - 30,716 משתתפים] ונכללו במטה-אנליזה תוך שימוש במודלים של השפעות אקראיות. הם קובצו על ידי מאפייני מחקר ואוכלוסייה. בהשוואה בין השלישון התחתון לבין העליון של פריסת רמת הוויטמין D הבסיסי במחזור הדם במחקרי מניעה ראשוניים ותצפיתיים היה הסיכון היחסי (על ידי צירוף של כולם) לתמותה ממחלה קרדיו-וסקולרית 1.35, 1.14 לתמותה מסרטן, 1.30 לתמותה לא וסקולרית ולא מסרטן ו-1.35 לתמותה מכל הסיבות (כולם מובהקים). בעיבודים בשתי תת-קבוצות במחקרים התצפיתיים נמצא שהסיכון לתמותה היה גבוה יותר באופן מובהק באותם מחקרים שבהם נמצאה רמה נמוכה יותר בבסיס לפני הטיפול בוויטמין D. הסיכון היחסי לתמותה מכל סיבה במחקרים האקראיים והמבוקרים היה 0.89 לטיפול בוויטמין D3 (מובהק) ולא מובהק על ידי טיפול בוויטמין D2. ההשפעה שנמצאה לטיפול בוויטמין D3 נשארה ללא שינוי גם כאשר קובצה לסוגים שונים של מאפיינים. מצד שני, טיפול בוויטמין D2 היה קשור בעליית הסיכון לתמותה באותם מחקרים שבהם היה המינון נמוך ומשך הטיפול הממוצע היה קצר יותר. המחברים מציינים שראיות ממחקרים תצפיתיים מצביעות על יחס הפוך בין רמת הוויטמין D לתמותה ממחלות קרדיו-וסקולריות, סרטן ומחלות אחרות (בעיקר ממחלה כלילית Coronary artery disease, לימפומה, סרטן במערכת העיכול העליונה והפרעות נשימתיות). לעומת זאת, טיפול בוויטמין D3 מוריד באופן מובהק את התמותה הכללית בקשישים.

במאמר מערכת שמתייחס לשני הפרסומים האחרונים מציינים הכותבים שמרבית הידע הקיים על חסר/מחסור בוויטמין D והטיפול בו מבוסס על נתונים ממחקרים תצפיתיים וראיות מאיכות מעורבת ממחקרים התערבותיים קטנים. פירוש בלתי נכון של התוצאות ממחקרים אלו בשילוב חשיפה תקשורתית נתנו רושם מוטעה שוויטמין D הוא התרופה לכל המחלות הכרוניות. בסקירה ובמטה-אנליזה הראשונה מודגש הפער הגדול בין התוצאות שמבוססות על מחקרים תצפיתיים לבין אלו שמבוססות על מחקרים אקראיים ומבוקרים. הנושא היחידי שבו נמצא מתאם בין תוצאות שתי שיטות המחקר היה במשקל הלידה. ממצאים אלו מדגישים את קיומם של ערפלנים במחקרי תצפית שגורמים להטיית התוצאות ורומזים על אפשרות של היפוך הסיבתיות לאור הממצאים במחקרי ההתערבות (כלומר, היעדר חשיפה לשמש, דלקות, מחלות כרוניות, עישון, השמנה ותזונה לקויה הם הגורמים לרמה נמוכה של הוויטמין). לפי דעתם, תוצאות של מחקרים תצפיתיים יכולים רק לרמוז על יצירת השערה (Hypothesis).

באופן לא מפתיע, בדומה לתוצאת המחקרים התצפיתיים הקודמים גם במטה-אנליזה השנייה נמצא שרמה נמוכה של ויטמין D קשורה בעליית הסיכון לתמותה. עם זאת, תוצאות מחקרי ההתערבות מצביעות שרק טיפול בוויטמין D3 לעומת D2 מוריד את התמותה הכללית ב-11 אחוזים. אבל לפני מתן אור ירוק לטיפול נרחב בוויטמין זה יש לקחת בחשבון מגבלות אחדות. ראשית, מספר המשתתפים ב-14 המחקרים שתרמו לעיבוד היה קטן וב-6 מהם קיים סיכון גבוה להטיה. שנית, קיים שוני בין מסקנות של מחברים על נתונים חופפים. שלישית, 4 מחקרים שתרמו את עיקר התרומה המשמעותית ליעילות של ויטמין D3 נערכו בקשישים ונקודת הסיום הייתה שברים. גם אם נייחס את התרומה השולית (שגם עליה יש עוררין) של ויטמין D3 לירידת הסיכון לשברים, הרי הירידה בתמותה יכולה להיות משנית למניעת סיבוכים באשפוז ולאיבוד העצמאות בחיים המאוחרים. אין גם להשליך מתוצאות אלו שהתקבלו בקשישים עם סיכון מוגבר לשברים על אנשים בגיל הביניים. רביעית, מספר המחקרים הגנטיים שבהם נבדק מקומו של ויטמין D כגורם למחלות כרוניות הוא מועט ותוצאותיהם בלתי החלטיות. לבסוף, וחשוב לא פחות, טיפול בוויטמין D יכול להיות כרוך גם בנזק. בעיבוד זה הובלט הסיכון להיפרקלצמיה במחלת כליות כרונית, תופעה שיכולה להתרחש גם ללא מחלת כליות.

סיכום

התרומה הגדולה ביותר של ארבע הסקירות הנרחבות והמטה-אנליזות היא שאין לייחס חשיבות כלשהי לתוצאות של מחקרים תצפיתיים - לא מחקרי חתך ולא מחקרי עוקבה. ויטמין D קיים בכל אברי הגוף, ורמה נמוכה שלו נתפסה לא פעם כגורם לכל ההפרעות והתחלואות בגופנו, כמו הפרעות בשלד והפרעות שונות שאינן קשורות בשלד כולל סרטן, מחלות קרדיו-וסקולריות, מחלות אוטואימוניות ודלקתיות, דמנציה וסוכרת וכנראה גם לתמותה הכללית.

במטה-אנליזה הראשונה לא נמצאה כל השפעה של תוספת ויטמין D על ההיארעות של מחלות שאינן קשורות בשלד, כולל סרטן המעי הגס/חלחולת. תוספת של 50 מיקרוגרם ליום או יותר ב-34 מחקרי התערבות באנשים עם רמה ממוצעת נמוכה מ-20 נ"ג/מ"ל בבסיס לא הראתה תוצאות טובות יותר. תוספת של 20 מיקרוגרם ליום לקשישים, בעיקר נשים, הראתה מגמה קלה (לא מובהקת) של ירידה בתמותה הכללית. לא נמצאה כל השפעה חיובית בשיטה מסוימת של מטה-אנליזה של טיפול בוויטמין D, עם וללא סידן, על אוטם או מחלת לב איסכמית, על אירוע מוחי או מחלה מוחית, על סרטן ועל כל סוגי השברים כולל שברי ראש הירך פרט לחולים במוסדות סיעוד, וקיים חוסר בהירות לגבי השפעת ויטמין D לבד או עם סידן על התמותה. גם במטה-אנליזה השלישית לא נמצאו ראיות לטיעונים שטיפול בוויטמין D מעלה את צפיפות העצם או מוריד את הסיכון לשברים או נפילות בקשישים. במטה-אנליזה הרביעית נמצא שרמה נמוכה של ויטמין D קשורה בעליית הסיכון לתמותה אך תוצאות מחקרי ההתערבות מצביעות שרק טיפול בוויטמין D3 לעומת D2 מוריד את התמותה הכללית ב-11 אחוזים במחקרים שנערכו בקשישים בלבד.

תוצאות מחקרי ההתערבות מעידים שכל הטיפולים בוויטמין D באנשים עם רמה נמוכה של ויטמין D אינם יעילים. יתרה מכך, לא נמצא כל שינוי לטובה מבחינה קלינית גם באלו שבהם נמצאה רמה תקינה של הוויטמין לאחר הטיפול. היפוך התוצאות במחקרי ההתערבות מוסבר כנראה בקיום של ערפלנים שגורמים להטיית התוצאות במחקרים התצפיתיים ורומזים על אפשרות של היפוך הסיבתיות, כלומר, רמה נמוכה של הוויטמין נגרמת על ידי אי חשיפה לשמש, דלקות, מחלות כרוניות, עישון, השמנה ותזונה לקויה. יש לכן להמתין לתוצאות של מחקרים חדשים לפני ההמלצה לשימוש נרחב בוויטמין D תוך התמקדות בסיכונים פוטנציאליים (Potential risk) כמו בתועלת. נערכים כמה מחקרים נוספים בתחום וביניהם מחקר ה-VITAL שבו גויסו 26,000 משתתפים (גברים ונשים) שהוקצו אקראית ל-2,000 IU של ויטמין D3, חומצה שומנית מסוג אומגה 3 או פלצבו ב-2×2 factorial design (כלומר 4 שילובים שונים)[7]. נקודות הסיום הראשוניות יהיו לגבי סרטן, מחלה כלילית ושבץ מוחי. במסגרת מחקר זה תיבדק גם האם התועלת בטיפול ב-D3 תשתנה בהתאם לרמות הבסיס של ‏‏OH)D)25. התוצאות צפויות להתפרסם בשנת 2017 ולכן מומלץ בשלב הנוכחי להימנע מבדיקת רמת ויטמין D באנשים בריאים פרט למצבים שקשורים במחלות עצם.

ביבליוגרפיה

  1. Is it justified to screen and treat vitamin D deficiency? Isr J Fam Med Vol 20, No 157, Sept 2010.
  2. Autier P, Boniol M, Pizot C, et al. Vitamin D status and ill health: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:76-89.
  3. Hirani V, Cumming RG, Naganathan V, et al. Associations between serum 25-Hydroxyvitamin D concentrations and multiple health conditions, physical performance measures, disability, and all-cause Mortality. The Concord Health and Ageing in Men Project. J Am Geriatr Soc. 2014;62:417-425.
  4. Bolland MJ, Grey A, Gamble GD, et al. The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:307-20.
  5. Theodoratou E, Tzoulaki I, Lina Z, et al. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials. BMJ 2014;348:g2035.
  6. Chowdhury R, Kunutsor, S, Vitezova A, et al. Vitamin D and risk of cause specific death: systematic review and meta-analysis of prospective observational and randomised intervention studies. BMJ 2014;348:g1903.
  7. Manson JE, Bassuk SS, Lee IM, et al. The VITamin D and OmegA-3 Trial (VITAL): rationale and design of a large randomized controlled trial of vitamin D and marine omega-3 fatty acid supplements for the primary prevention of cancer and cardiovascular disease. Contemp Clin Trials 2012;33:159-71

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יאיר יודפת (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, יוני 2014, גיליון מס' 181, מדיקל מדיה