הצגת המקור של הדף "סמנים מולקולריים לקשריות חשודות בבלוטת התריס – Molecular markers for indeterminate thyroid nodules"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Thyroid1.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סמנים מולקולריים לקשריות חשודות בבלוטת התריס
|שם לועזי= Molecular markers for indeterminate thyroid nodules
|שמות נוספים= בדיקת אפירמה (Afirma) ורוזטה רביל (Rosetta Reveal Gx)
|ICD-10=D44.0
|יוצר הערך= [[ד"ר איל רובינשטוק]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[בלוטת התריס]] , [[סרטן בלוטת התריס]]}}
'''[[קשריות בבלוטת התריס]]''' (נודולים, גושים בבלוטת התריס, Thyroid nodules) הם ממצא שכיח באוכלוסייה, אשר שכיחותו עולה עם הגיל. עם השימוש הגובר בבדיקות הדמיה מסוף המאה ה-20, אנו מאבחנים יותר ויותר קשריות הדורשות בירור וטיפול. פירוט לגבי אופן הבירור של קשריות בבלוטת התריס מופיע במאמר הסקירה "[[קשריות בבלוטת התריס - Thyroid nodules|קשריות בבלוטת התריס]]".

אחת הבעיות העיקריות בבירור קשריות בבלוטת התריס היא העובדה שבדיקת הניקור ([[ביופסיה]], Biopsy) מהקשרים אינה תמיד חד משמעית. ברוב המקרים נקבל תשובה ברורה: או שפירה (בכ-80 אחוזים מהמקרים) או סרטנית (בכ-5 אחוזים מהמקרים), אולם בכ-15 אחוזים מהמקרים (אחד מכל 7 ניקורים) נקבל תשובה חשודה, משמע לא חד משמעית. במקרים אלו מדובר בחשד בלבד ולמעשה רבות מהקשריות הן שפירות.

לאורך השנים היו רק שתי אפשרויות כאשר התקבלה תשובה חשודה בניקור – מעקב כאשר החשד נמוך, או ניתוח להוצאת חצי או את כל בלוטת התריס כאשר החשד גבוה. '''גישה זו בעייתית, שכן בוצעו ניתוחים מיותרים רבים כאשר בסופו של דבר נמצא שהקשרית שפירה'''.

== סמנים מולקולרים ==
על מנת לשפר את הטיפול בקשריות עם תשובה חשודה בניקור, פותחו שיטות מולקולריות היכולות לזהות קשריות שפירות וכך לצמצם ניתוחים מיותרים. בישראל זמינות שתי בדיקות: '''Afirma''' ו-'''Rosetta Reveal'''.

שתי הבדיקות בעלות יכולת טובה לזהות קשריות שפירות, אך פחות טובות בזיהוי סרטן. אם התשובה שפירה אז ניתן למנוע ניתוח, אולם יש להמשיך במעקב שכן הבדיקות לא מדויקות במאה אחוזים. לעומת זאת, אם מתקבלת תשובה חשודה אזי הסיכון לממאירות הוא גבוה ויש לבצע ניתוח. עם זאת, עדיין בחלק מהמקרים יתברר שהקשרית שהוצאה בניתוח היא שפירה. לאור זאת ניתן לקבוע שהשימוש בבדיקות אלו יכול למנוע ניתוח מיותר (בכ-50 אחוזים מהמקרים, בתלות במאפייני הקשרית והניקור הראשוני), אולם עדיין יהיו מטופלים עם קשריות שפירות שיגיעו לניתוח. בהשוואה לגישה המסורתית של שליחת רוב המטופלים ישירות לניתוח, אין ספק שיש בבדיקות אלו בשורה של ממש.

הבדיקות יחסית יקרות (Afirma{{כ}} 3,100 דולרים ו-Rosetta Reveal{{כ}} 2,980 דולרים, נכון ליוני 2017), והן לא כלולות בסל הבריאות. יש השתתפות חלקית של קופות החולים וחלק הביטוחים הפרטיים מכסים את עלותן, בתלות בחברה ובתנאי הפוליסה. מטופלים רבים יעדיפו להשקיע סכומים אלו עבור האפשרות למנוע ניתוח מיותר.

לצורך הדיון בסמנים המולקולרים (Molecular) נשתמש בשיטה המקובלת לסיווג תוצאות ניקור בלוטת התריס - '''סיווג בתסדה – Bethesda classification'''. לפי שיטה זו, הקשרית תסווג לאחת מהקטגוריות הבאות{{הערה|שם=הערה1|Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid 2009; 19:1159.}}:

'''Bethesda I''': ממצא שאינו אבחנתי

'''Bethesda II''': קשרית שפירה

'''Bethesda III''': רמת חשד לממאירות של כ-5–15 אחוזים

'''Bethesda IV''': רמת חשד לממאירות של כ-30–40 אחוזים

'''Bethesda V''': חשד לממאירות של כ-65–70 אחוזים

'''Bethesda VI''': נגע ממאיר

מתוך קטגוריות אלה, קטגוריות 5,4,3 מוגדרות חשודות אך לא חד משמעיות (Indeterminate).

(*) סמנים מולקולרים חדשים מאפשרים מניעת ניתוח מיותר במטופלים עם גושים חשודים בבלוטת התריס. יש לבחור את המקרים המתאימים לבדיקה בהתאם לתוצאת הניקור, גודל הקשרית, ומאפייני הקשרית בבדיקת אולטרסאונד צוואר.


== Afirma GEC – בדיקת Afirma ==
{{הפניה לערך מורחב|בדיקת אפירמה של בלוטת התריס - Afirma test for the evaluation of the thyroid gland}}

'''קהל היעד'''
:תשובת ניקור Bethesda{{כ}} III או IV.
:כאשר תשובת הניקור ניתנת בצורה מילולית: Follicular lesion/Atypia of undetermined significance/ Follicular neoplasm

'''תוצאות אפשריות:'''
:שפיר, חשוד, או סרטני

'''ביצוע הבדיקה'''
:עבור ביצוע הבדיקה יש לבצע ניקור חוזר של הקשרית החשודה בבלוטת התריס.
:את החומר מהקשרית שולחים לארצות הברית לביצוע הבדיקה המולקולרית הבוחנת ביטוי של 167 גנים (Genes){{כ}} ( Messenger RiboNucleic Acid ,mRNA). באמצעות אלגוריתם (Algorithm) שפיתחה החברה ניתן להעריך האם ביטוי הגנים בדגימה מתאימה לממצא שפיר או חשוד. בנוסף, במסגרת בדיקת ה-Afirma נבחן גם ביטוי גנים ל[[סרטן בלוטת התריס|סרטן]] מדולרי של בלוטת התריס (Medullary thyroid cancer), והמוטציה (Mutation){{כ}} BRAF V600E - מוטציה בעלת ספציפיות גבוהה לקרצינומה פפילרית של בלוטת התריס ([[סרטן פפילרי של בלוטת התריס - Papillary thyroid cancer|Papillary thyroid carcinoma]]). אם קיימת מוטציה בגן BRAF ניתן לקבוע שמדובר בנגע סרטני.

'''משמעות התוצאות:'''
:<u>תשובה שפירה</u>: הסיכון לסרטן בקשרית הוא קטן מאוד, אם כי לא אפס. הסיכון תלוי בתשובת הניקור הראשונית ובמאפייני הקשרית באולטרסאונד ([[Ultrasound]]). הסיכון לממאירות יורד לכ-5–6 אחוזים. במקרים אלו נמנע הצורך בניתוח, אולם יש להמשיך במעקב אולטרסאונד תקופתי. מתוך המטופלים הנשלחים לביצוע הבדיקה, מתקבלת תשובה שפירה בכ-50 אחוזים מהמקרים.
:<u>תשובה חשודה</u>: קיים חשד משמעותי לממאירות (מידת הסיכון המדווחת שונה בין מחקרים שונים, בין 17 אחוזים למעל 50 אחוזים). במקרה זה יש לבצע ניתוח על מנת להגיע לאבחנה סופית.
:<u>תשובת סרטנית</u>: יש לבצע ניתוח להוצאת הגידול הסרטני.

'''סל בריאות'''
:יש השתתפות של ביטוחים משלימים של חלק מקופות החולים ושל ביטוחים פרטיים. נכון ליוני 2017 לא כלול בסל הבריאות.

'''ביסוס מדעי:'''
:מספר מחקרים בדקו יעילות ודיוק בדיקת ה-Afirma{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Chudova D, Wilde JI, Wang ET, et al. Molecular classification of thyroid nodules using high-dimensionality genomic data. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:5296.}}{{הערה|שם=הערה3|Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012; 367:705.}},{{הערה|שם=הערה4|McIver B, Castro MR, Morris JC, et al. An independent study of a gene expression classifier (Afirma) in the evaluation of cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4069.}}.
:במחקר רב-מרכזי גדול שפורסם בעיתון New England Journal of Medicine ב-2012 נבדקו 265 קשרים חשודים בבלוטת התריס (Bethesda{{כ}} III או IV), שלאחר ניתוח נמצא ש-85 מהם היו ממאירים. במחקר נמצא שכאשר מתקבלת תשובת Afirma שפירה, דיוק הבדיקה היה של 95 אחוזים עבור Bethesda{{כ}} III ו-94 אחוזים עבור Bethesda{{כ}} IV. כאשר התקבלה תשובה "חשודה"; רק 37–38 אחוזים מהקשרים היו סרטניים. במחקר נוסף נמצא שהשימוש בבדיקת Afirma בחולים עם ציטולוגיה (Cytology) חשודה יכול למנוע ניתוחים ביותר מ-60 אחוזים מחולים עם ציטולוגיה חשודה (קבוצות IV-III), ובמסגרת מערכת הבריאות האמריקאית יביא לחסכון בעלויות הטיפול{{הערה|שם=הערה5|Li H, Robinson KA, Anton B, et al. Cost-effectiveness of a novel molecular test for cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E1719.}}.

'''בחירת מקרים המתאימים לבדיקה:'''

:Bethesda III{{כ}} [FLUS{{כ}} (Follicular Lesion of Undetermined Significance)/{{כ}}AUS{{כ}} (Atypia of Undetermined Significance)]: כאשר מדובר בקשרים קטנים ניתן להמשיך עם מעקב בלבד. כאשר מדובר בגושים בגודל משמעותי ויש לקבל החלטה על המשך טיפול, ניתן להשתמש בבדיקת Afirma.

:Bethesda IV{{כ}} (Follicular neoplasm): מומלץ להשתמש בבדיקת Afirma אם בבדיקת האולטרסאונד הגוש אינו חשוד במיוחד. אם מדובר בגוש חשוד מאוד בהדמיה יש להפנות לניתוח.

:Bethesda V{{כ}} (Suspicious for malignancy): לא מתאים לבדיקת Afirma.

'''חסרונות הבדיקה:'''
:צורך בניקור חוזר.

'''יתרונות הבדיקה:'''
:יכולת למנוע ניתוח בכ-50 אחוזים מהמקרים המופנים לבדיקה. ביסוס מדעי טוב, ניסיון רב בארצות הברית.

== בדיקת Rosetta Reveal ==
'''קהל היעד'''
:תשובת ניקור Bethesda{{כ}} III{{כ}}, IV או V. כאשר תשובת הניקור ניתנת בצורה מילולית: Follicular lesion/Atypia of Undetermined significance/Follicular neoplasm/Suspicious for malignancy

'''תוצאות אפשריות:'''
:שפיר או חשוד

''' ביצוע הבדיקה'''
: הבדיקה מבוצעת על דגימת הניקור שכבר נלקחה ונמצאה חשודה. אין צורך בניקור חוזר. בדגימת הניקור נבדקת רמתם של סמני Micro-RNA האופייניים לקשריות שפירות או ממאירות. התוצאות משוקללות והמשטח מסווג כשפיר או כחשוד לממאירות. משטחים בהם נמצא ביטוי גבוה של הסמן miR-375 יסווגו כבעלי סיכון גבוה ל-Medullary carcinoma.

'''משמעות התוצאות:'''
:תשובה שפירה: הסיכון לסרטן בקשרית הוא קטן מאוד, אם כי לא אפס. הסיכון תלוי בתשובת הניקור הראשונית ובמאפייני הקשרית באולטרסאונד. הסיכון לממאירות יורד ל-1–9 אחוזים. במקרים אלו נמנע הצורך בניתוח, אולם יש להמשיך במעקב אולטרסאונד תקופתי. לפי מחקר בודד, מתוך המטופלים הנשלחים לביצוע הבדיקה מתקבלת תשובה שפירה בכ-70 אחוזים מהמקרים.
:תשובה חשודה: קיים חשד משמעותי לממאירות של כ-60 אחוזים. במקרה זה יש לבצע ניתוח על מנת להגיע לאבחנה סופית.

'''סל בריאות:'''
:יש השתתפות של ביטוחים משלימים של חלק מקופות החולים ושל ביטוחים פרטיים. נכון ליוני 2017 לא כלול בסל הבריאות.

'''ביסוס מדעי:'''
:במחקר רב מרכזי שפורסם בעיתון Journal of Clinical Pathology בשנת 2016 בוצעה בדיקת Rosetta Reveal על 189 דוגמאות שעברו את שלב בקרת האיכות{{הערה|שם=הערה6|hwick-Yanai G, Bar D, Meiri E, et al. (2016) Multicentre validation of a microRNA-based assay for diagnosing indeterminate thyroid nodules utilising fine needle aspirate smears. J Clin Pathol 2016;0:1–8.}}.
:בקבוצה זו נמצא ערך ניבוי שלילי (Negative predictive value) של 91 אחוזים ערך זה משקף את רמת וודאות הבדיקה כאשר הדגימה מסווגת כשפירה, וערך ניבוי חיובי (Positive Predictive Value ,PPV) של 59 אחוזים - ערך זה משקף את רמת וודאות הבדיקה כאשר היא מסווגת כחשודה. בנוסף, חושבו ביצועי הבדיקה עבור חלק גדול מן המדגם שכלל דוגמאות לגביהן הייתה הסכמה של שלושת הפתולוגים (Pathology) על האבחנה הסופית. תת-מדגם זה כלל 150 דוגמאות (80 אחוזים מן המדגם המקורי) והראה את הביצועים הבאים: ערך ניבוי שלילי (NPV{{כ}},Negative Predictive Value){{כ}} 99 אחוזים, ערך ניבוי חיובי (PPV){{כ}}: 62 אחוזים. סווג דגימות של Medullary carcinoma זוהו בהצלחה באמצעות קביעת כמותו של הסמן miR-375.

'''בחירת מקרים המתאימים לבדיקה:'''

:Bethesda III{{כ}} (FLUS{{כ}}/{{כ}}AUS{{כ}}): כאשר מדובר בקשרים קטנים ניתן להמשיך עם מעקב בלבד. כאשר מדובר בגושים בגודל משמעותי ויש לקבל החלטה על המשך טיפול, ניתן להשתמש בבדיקת Rosetta Reveal.

:Bethesda IV{{כ}} (Follicular neoplasm): מומלץ להשתמש בבדיקת רוזטה אם בבדיקת האולטרסאונד הגוש אינו חשוד במיוחד. אם מדובר בגוש חשוד מאוד בהדמיה יש להפנות לניתוח.

:Bethesda V{{כ}} (Suspicious for malignancy): מומלץ להשתמש בבדיקת Rosetta Reveal אם בבדיקת האולטרסאונד הגוש אינו חשוד או גדול במיוחד. אם מדובר בגוש חשוד מאוד בהדמיה או בגוש גדול - יש להפנות לניתוח.

'''חסרונות הבדיקה:'''
:הנתונים על דיוק הבדיקה מבוססים על מחקר אחד.

'''יתרונות הבדיקה:'''
:אין צורך בניקור חוזר, הבדיקה מבוצעת על הדגימה שכבר נלקחה. יכולת למנוע ניתוח בכ-70 אחוזים מהמקרים המופנים לבדיקה, בהתבסס על נתונים ממחקר אחד. פיתוח ישראלי.

==ביבליוגרפיה==
<div class="mw-content-ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה:משפחה]]