האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

סרטן הקיבה - טיפולים חדשניים - Gastric cancer - new treatments

מתוך ויקירפואה

The printable version is no longer supported and may have rendering errors. Please update your browser bookmarks and please use the default browser print function instead.


סרטן הקיבה - טיפולים חדשניים
Gastric Cancer - new treatments
Adenocarcinoma of the stomach.jpg
צילום אנדוסקופי של כיב קיבה חשוד בממאירות, אשר אובחן בבדיקת ביופסיה כסרטן קיבה מסוג אדנוקרצינומה
יוצר הערך ד"ר אילה הוברט
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סרטן הקיבה, סל תרופות 2016

סרטן הקיבה הוא הסרטן החמישי בשכיחותו והשלישי כגורם לתמותה בעולם. בישראל מאובחנים מדי שנה כ־700 מקרים חדשים של אדנוקרצינומה של הקיבה או של חיבור ושט-קיבה.

הטיפול המקובל לחולים גרורתיים או לחולים הסובלים ממחלה מתקדמת מקומית ולא נתיחה הוא משולב: פלטינום (Oxaliplatin או Cisplatin)[1] עם FU-‏5 הניתן כעירוי ממושך או בצורת כדורים (Xeloda‏, 1S)[2]. שילובים אלה האריכו את הישרדות החולים מ־6-5 חודשים ל־10-9 חודשים. 10 אחוזים מהגידולים של חולים עם קרצינומה גרורתית של הקיבה מבטאים ביתר את חלבון ה־2-HER (Human Epidermal growth factor Receptor 2) ואלה מגיבים לטיפול ב-Trastuzumab‏ (Herceptin). טיפול זה מאריך את ההישרדות עד 16 חודשים, על פי מחקר ה-TOGA‏[3].

הייתה ציפייה כי ההתקדמות בטכנולוגיות המולקולריות וזיהוי תת-קבוצות בעלות מאפיינים מולקולריים שונים תביא לכניסה של טיפולים ביולוגיים חדשים בסרטן זה, אך עד לעשור הראשון של המאה ה-21 כל המחקרים לא הניבו פרי: מחקר ה-EXPANDS שבדק שילוב Cetuximab וכימותרפיה[4]‏, 3-REAL שבדק שילוב Panitumumab[5] וכן מחקרים שבדקו הטיפול בSorafenib, מעכבי mTOR ומעכבי c-Met[6][7].

בחולים שמחלתם התקדמה על הטיפול המקובל בקו הראשון, אין בסל התרופות טיפול המאושר לשימוש בקו טיפול השני, זאת אף על פי שמבחינה מחקרית הוכח כי טיפול כימותרפי בקו השני מאריך הישרדות באופן משמעותי לעומת טיפול תומך. מחקרים רנדומליים הראו כי הטיפול ב-Docetaxel או Irinotecan בקו הטיפול השני מאריך את ההישרדות ל־5.3 חודשים, לעומת 3.8 בטיפול תומך - הבדל זה הוא משמעותי סטטיסטית[8][9].

בחולים עם סרטן קיבה מדווח על רמות גבוהות של VEGF‏ (Vascular Endothelial Growth Factor) בסירקולציה ואלו קשורות לאגרסיביות הגידול ולהישרדות קצרה. בעבר נעשה ניסיון לבדוק יעילות של נוגדנים חד שבטיים כנגד VEGF‏.Bevacizumab (Avastin) נבדק בקו הטיפול הראשון בתוספת לכימותרפיה סטנדרטית במחקר ה-AVAGAST. שילוב זה הביא לשיפור משמעותי באחוזי התגובה ולהארכה משמעותית של משך הזמן עד להחמרת המחלה, אך ללא הארכה משמעותית בהישרדות, ולכן השילוב לא נמצא בשימוש רוטיני. אולם, תוצאות אלו כן תרמו למחשבה כי יש מקום להמשיך ולבדוק את נושא נוגדי האנגיוגנזה במחלה זו[10].

טיפול ב-Ramucirumab‏ (Cyramza) בקו שני

Ramucirumab הוא נוגדן מונוקלונלי הומני מסוג IgG1 המכוון כנגד 2-VEGFR.

הנוגדן חוסם בצורה סלקטיבית ובאפיניות גבוהה את הקולטן האנושי 2-VEGFR שנחשב למתווך עיקרי למגוון אפקטים פיזיולוגיים ופתולוגיים של VEGF A ,C ,D ,E בתאים האנדותליאלים. Ramucirumab מעכב בחוזקה את יכולת התחברות הליגנד VEGF לחלק החיצוני של הקולטן 2-VEGFR ובכך מונע את ההפעלה של מסלולי סיגנלים במורד הזרם, שמובילים להישרדות ולגדילה של תאי אנדותל. חסימה של VEGFR-2 מעכבת הפעלה של מספר ליגנדים ממשפחת ה VEGF.

במחקר ה־RAINBOW, מחקר פאזה שלישית פרוספקטיבי, נבדק השילוב של Taxol ו-Ramucirumab‏. 665 חולים עם אדנוקרצינומה גרורתית לאחר החמרה על קו הטיפול הראשון, שכלל פלטינום ו-FU‏-5, עברו רנדומיזציה לטיפול שבועי ב-Taxol עם וללא Ramucirumab‏. הטיפול ב-Ramucirumab‏ ניתן בעירוי של mg/kg ‏8 (מיליגרם/קילוגרם) אחת לשבועיים עם הTaxol. תוצאות המחקר הראו כי לשילוב זה יתרון משמעותי בהארכת ההישרדות מ־7.4 ל־9.6 חודשים, הארכת משך הזמן עד להתקדמות המחלה מ־2.9 ל־4.4 חודשים, 0.6=HR (Hazard Ratio) ושיעור תגובה גבוה יותר, 28 אחוזים, לעומת 18 אחוזים‏[11].

סרטן קיבה גרורתי הוא גידול אלים ומהיר. חלק מהחולים הנמצאים בקו הטיפול השני אינם מסוגלים או אינם רוצים לקבל טיפול כימותרפי נוסף ולכן יעילותו של Ramucirumab‏ נבדקה במחקר גדול נוסף כקו טיפול שני. מחקר REGARD בדק את הטיפול בנוגדן Ramucirumab‏ ללא כימותרפיה מול טיפול תומך מיטבי. מטרת המחקר הראשונית הייתה בדיקת ההישרדות הכוללת. נכנסו למחקר 335 חולים לאחר טיפול קודם בפלטינום ו-FU‏-5 עם מחלה גרורתית או מקומית לא נתיחה והם עברו רנדומיזציה של2:1. נמצא שיפור משמעותי בהישרדות - 3.8 חודשים לעומת 5.2 חודשים, 0.77=HR, וכן הארכה משמעותית במשך הזמן עד להידרדרות המצב התפקודי. מבחינת תופעות לוואי הייתה עלייה משמעותית בלחץ הדם, תופעה המאפיינת את כל התרופות המעכבות אנגיוגנזה[12].

על סמך שני המחקרים הגדולים הללו, הכוללים מאות חולים, שהוכיחו כי ל-Ramucirumab‏ לבד או בשילוב עם Taxol יש יתרון בהארכת ההישרדות של החולים, התרופה נרשמה לשימוש ב-FDA‏ (Food And Drug Administration), ב-EMEA‏ (European Medicines Evaluation Agency) וביפן וכמו כן היא כלולה ב-Guidelines העולמיים כטיפול קו שני מקובל בסרטן הקיבה. היות שבסל הבריאות אין קו שני מאושר, ההגשה הנוכחית היא לשילוב Taxol ו-Ramucirumab‏ ובהשוואה לטיפול תומך, מדובר בהארכת הישרדות של כחמישה חודשים תוך שמירה על איכות חיי החולה ומתן אפשרות לטיפול ביולוגי לחולים אלה.

טיפולים חדשים במחקר

יש כמה חידושים נוספים הנמצאים במחקר. התפרסמו תוצאות מחקר KEYNOTE-012 שכלל, בין היתר, כ־40 חולים בסרטן קיבה גרורתי עם צביעה חיובית ל-PDL-1 בגידול (כ־40 אחוזים מכלל הגידולים שנסרקו). החולים קיבלו עירוי Pembrolizumab‏ 10 מיליגרם לקילוגרם אחת לשלושה שבועות, עם שיעור תגובה של 22 אחוזים‏[13]. התוצאות בקבוצה קטנה זו היו מעודדות וכעת מתקיימים מספר מחקרים עם תרופות המעודדות את פעילות המערכת החיסונית כנגד הגידול.

Pembrolizumab ו-Nivolumab נבדקות בשילוב עם כימותרפיה או כטיפול בודד כקו הטיפול הראשון בשילוב עם כימותרפיה או באופן רנדומלי מול טיפול כימותרפי מקובל וכן כקו הטיפול השני באופן רנדומלי מול Taxol שבועי.

608BBI היא תרופה מחקרית המעכבת את STAT3 וזאת במטרה לפגוע בהמשכיות ה-Stem cell בגידול. בודקים תוספת של 608BBI ל-Taxol בקו הטיפול השני בחולים הסובלים מסרטן קיבה גרורתי, לאחר שבמחקר פאזה 1 שכלל מספר קטן של חולים דווח על שיעור תגובה של 30 אחוזים לקומבינציה של תרופת המחקר עם Taxol[14].

ביבליוגרפיה

  1. Al batran et al; Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Fluorouracil, Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. JCO 2008. 26:1435-1442.
  2. Cunningham et al; Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. NEJM 2008;358:36-46.
  3. Bang et al; Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697.
  4. Enzinger et al; CALGB 80403/ECOG 1206: A randomized phase II study of three standard chemotherapy regimens (ECF, IC, FOLFOX) plus cetuximab in metastatic esophageal and GE junction cancer. J Clin Oncol 2010;28(15s):p. abstr 4006.
  5. Waddell et al: a randomized multi centre trial of epirubicin, oxaliplatin and capecitabine (EOC) plus panitumumab in advanced esophagogastric cancer (REAL3). JCO 2012: 30(18) suppl.
  6. Sun et al; Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203. J Clin Oncol. 2010;28(18):2947-2951.
  7. Van Cutsem et al; Phase III trial of everolimus (EVE) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC): GRANITE-1. J Clin Oncol 2012;30(suppl '. 4; abstr LBA3).
  8. Kang et al; Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer: A Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy Plus Best Supportive Care ; With Best Supportive Care Alone. JCO 2012. 30:15131518.
  9. Thuss-Patience et al; survival advantage for Irinotecan versus BSC as second line chemotherapy in gastric cancer- a randomized phase III study of the arbeitsgemeinschaft internistische onkologie (AIO). EurJ cancer 2011. 47. 2306-2314
  10. Ohtsu et al; Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled; phase III study. J Clin Oncol. 2011;29(30):3968-76.
  11. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6
  12. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31-39.
  13. Muro K, Bang YJ, Shankaran V, et al. Relationship between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients with advanced gastric cancer treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab in KEYNOTE-012. Presented at: 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2015; San Francisco, CA. Abstract 3.
  14. Phase 1b/2 study of cancer stemness inhibitor BBI608 combined with paclitaxel in advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma Abstract #4069, Poster #179: BBI608-201.ASCO 2015.

קישורים חיצוניים

פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2016, נובמבר 2015, medic

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אילה הוברט - מנהלת המרכז לגידולים במערכת העיכול, מכון שרת, הדסה עין כרם