סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments

הדפס

סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים
Metastatic breast cancer - new treatments
שמות נוספים	סרטן שד גרורתי - טיפולים ביולוגיים וכימיים חדשניים לטיפול
יוצר הערך	ד"ר לריסה ריבו

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן השד

סרטן השד היא המחלה הממארת השכיחה ביותר בישראל ובעולם המערבי. בישראל, כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות בסרטן השד ואחת מכל שמונה נשים עלולה לחלות במחלה. במדינות מפותחות, רוב מקרי סרטן השד מתגלים בשלבים מוקדמים. ככל שהמחלה מאובחנת בשלב מוקדם יותר, סיכויי הריפוי גבוהים יותר. מסתמן, כי מספר הנשים אשר מחלימות מסרטן השד בישראל עולה בהתמדה בזכות הגילוי המוקדם ובזכות השיפור בדרכי הטיפול והגברת המודעות הנרחבת. יחד עם זאת, כ-5% מהנשים עדיין מאובחנות עם מחלה מפושטת.

אחד הסוגים של סרטן שד גרורתי הוא סרטן שד עם ביטוי ביתר של HER2 (‏Human Epidermal Growth Factor Receptor 2).

סרטן שד מסוג HER2 חיובי

אחת מחמש נשים החולות בסרטן שד, תחלנה בסוג מסוים הנקרא סרטן שד מסוג HER2 חיובי. מדובר בסרטן אגרסיבי. אבחון של ביטוי ביתר של HER2 נעשה בשלב לקיחת הביופסיה מרקמת הגידול. אבחון זה בעל השפעה מכרעת על סוג הטיפול שיינתן, על איכות חיי המטופלת ועל הסיכוי להארכת חיים.

משפחת חלבוני HER מורכבת מארבעה קולטנים חוצי ממברנה (Transmembrane receptors) מסוג Tyrosine kinase‏. HER2 הוא קולטן המצוי באופן נורמלי על פני התא ובעל תפקיד חשוב בבקרה על גדילה וחלוקה של תאים תקינים. קולטן HER2 איננו תלוי ליגנד, בניגוד לקולטני 1,3,4 HER (שמופעלים בעת קשירת ליגנד אליהם, מה שמשנה את המבנה המרחבי של החלבון ומאפשר צימוד לקולטן אחר ממשפחת HER). הקולטן HER2 בעל מבנה מרחבי פתוח והוא תמיד זמין לעבור צימוד, על כן, הוא הקולטן המועדף ליצירת דימרים עם קולטני HER אחרים (תמונה 2). נמצא שהצמד HER2-HER3 הוא הצמד האונקוגני הפוטנטי ביותר בסרטן השד.

גם בתא נורמלי ניתן למצוא HER2 בכמויות קטנות יחסית. בגידולים סרטניים מסוימים יש ביטוי שלו ביתר, מה שמוגדר בבדיקה כ-HER2 חיובי, והדבר גורם לגדילה בלתי מבוקרת של תאים ולהתפתחות מואצת של תאים סרטניים. נשים עם סרטן שד המאובחנות עם רמות גבוהות של HER2, סובלות מסרטן אלים במיוחד עם פרוגנוזה גרועה וסיכוי גדול להתפתחות גרורות מרוחקות. במרוצת השנים פותחו טיפולים חדשים הקשורים לביטוי ביתר של HER2, וביניהם הטיפול מכוון המטרה (Targeted therapy).

טיפול מכוון מטרה בסרטן HER2 חיובי

הנתונים בספרות מצביעים על התקדמות ניכרת בטיפולים הביולוגיים כנגד נוגדי HER2 בקרב מטופלות עם סרטן שד בשלב גרורתי ובשלב מוקדם. מתן Herceptin‏ (Trastuzumab) כטיפול משלים משפר את שיעורי הריפוי של חולות בסרטן שד מוקדם. בהינתן מחלה גרורתית, הטיפולים הביולוגיים מעלים את יעילותם של הטיפולים הכימותרפיים, וזאת מבלי להוסיף רעילות משמעותית. טיפולים ביולוגיים בשילוב עם טיפולים כימותרפיים מאריכים חיים ומשפרים את איכות החיים בקרב חולות עם סרטן שד גרורתי החיובי ל-HER2.

טיפול ב-Herceptin

השימוש ב-Herceptin לטיפול בסרטן שד גרורתי הוא טיפול מקובל. Herceptin הוא נוגדן חד-שבטי מואנש (Humanized monoclonal antibody) אשר מוכוון באופן ספציפי לפעול כנגד הקולטן HER2 ומהווה את הבסיס הטיפולי בנשים עם סרטן שד מסוג HER2 חיובי. התרופה ניתנת בהזרקה תוך ורידית, ופועלת בארבעה מנגנוני פעולה שונים:

1. עיכוב שגשוג התאים הסרטניים דרך המסלול שמפעיל הקולטן HER2
2. עיכוב תהליך יצירת כלי דם חדשים (Angiogenesis), דבר המוביל לירידה בקוטר ובנפח של כלי הדם של הגידול, לירידה בצפיפות כלי הדם סביבו ולירידה בנדידת תאי האנדותל לעברו
3. הפעלה של המערכת האוטואימונית (Autoimmune) כנגד התאים הסרטניים (הגברת הגיוס של תאי מערכת החיסון להרג התא הסרטני)
4. מניעת חיתוך החלק החוץ-תאי של הקולטן HER2 והיווצרות היחידה הפוטנטית p95

Herceptin בשילוב עם כימותרפיה

נמצא כי טיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה מאריך את חיי המטופלות ומעניק להן כתשעה חודשים נוספים בהשוואה לטיפול בכימותרפיה בלבד. בסרטן שד הנמצא בשלב מוקדם, לאחר ניתוח לכריתת הגידול (Lumpectomy), נהוג להוסיף טיפול כימותרפי משלים (Adjuvant). במחקר שפורסם בכתב העת The New England Journal of Medicine ב-2011, נבדקה היעילות של מתן Herceptin למשך שנה לאחר סיום הטיפול הכימי המונע. במחקר השתתפו 3,222 נשים עם סרטן שד מסוג HER2 חיובי בשלב מוקדם אשר עברו ניתוח לכריתת הגדול הראשוני. החולות טופלו בכימותרפיה או בכימותרפיה בתוספת Herceptin. הוכח כי מתן Herceptin למשך שנה משפר את ההישרדות הכללית ואת הזמן עד להישנות המחלה בהשוואה לטיפול כימותרפי בלבד. מאז, הטיפול המשלים עם Herceptin למשך שנה הפך לטיפול המקובל גם בקרב חולות עם סרטן שד מסוג HER2 חיובי הנמצא בשלב מוקדם.

Herceptin במתן תת-עורי

קיימת גם צורת מתן חדשה של Herceptin תת-עורי (Herceptin Subcutaneous‏, Herceptin SC). מדובר באותה תרופה עם אותו מרכיב פעיל (Trastuzumab), אם כי שילובו עם אנזים היאלורונידאז (Hyaluronidase) רקומביננטי מאפשר את מתן התרופה בזריקה תת-עורית. אנזים זה מחקה את פעילותו של היאלורונידאז הפועל באופן טבעי בגוף, והוא מפרק באופן זמני והפיך את החומצה ההיאלורונית (Hyaluronic acid), המהווה חלק מהשכבה התת-עורית (ביחד עם סיבי הקולגן). טכנולוגיה זו מאפשרת מתן נפח גדול יותר של נוזלים ובמקרה של Herceptin מתאפשר מתן של 5 מיליליטר בזריקה תת-עורית. Herceptin SC ניתן במינון קבוע של 600 מיליגרם (מ"ג) עם משך הזרקה של 5 דקות, ללא צורך במנת העמסה (Loading dose) וללא צורך בהכנה רוקחית. התרופה נבדקה במחקר שלב III בשילוב עם טיפול כימי והראתה יעילות דומה לטיפול תוך ורידי.

טיפול ב-Kadcyla‏‏ (Trastuzumab Emtansine‏, T-DM1)

Kadcyla‏ גם היא מיועדת לטיפול בחולות עם סרטן שד החיובי ל-HER2. התרופה היא מולקולה חדשה מסוג נוגדן מצומד לתרופה כימותרפית (Antibody Drug Conjugate‏, ADC). ‏ה-ADCs שייכים לקבוצה תרפויטית חדשה המשלבת תרופות ציטוטוקסיות (Cytotoxic drugs) הקשורות בקשר קוולנטי לנוגדן מכוון מטרה. בזכות מבנה זה, ה-ADCs מפחיתים חשיפה מערכתית לרעילות תאית ומשפרים את המדד הטיפולי (Therapeutic index) של התרופה.

Kadcyla מורכבת מ:

• Herceptin
• מקשר יציב (Stable linker) ייחודי בשם MCC‏ [MCC-4-(N-maleimidomethyl) cyclohexane-1-carboxylate]
• מרכיב פוטנטי הרעיל לתאים בשם DM1‏ (Derivative of Maytansine)

כתוצאה ממנגנון פעולתה הייחודי, Kadcyla מאפשרת שחרור תוך תאי בררני של כימותרפיה פוטנטית בתאים סרטניים שמבטאים ביתר HER2. היקשרות התרופה ל-HER2 על פני השטח של תא הגידול (בעזרת מרכיב ה-Herceptin) מובילה לבליעה תאית (Endocytosis) של הקומפלקס אל תוך תא הגידול. עם השלמת התהליך, הקומפלקס עובר פירוק בליזוזום תוך שחרור תוך תאי של התוצר המטבולי הציטוטקסי (תמונה 1).

התרופה נבדקה במחקר EMILIA, אשר כלל 980 נשים עם מחלה גרורתית וביטוי ביתר של HER2, שמחלתן התקדמה תחת טיפול קודם ב-Herceptin. החולות חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות:

1. הקבוצה הראשונה קיבלה טיפול ב-Kadcyla
2. הקבוצה השנייה קיבלה טיפול כימותרפי מקובל המשלב Tykerb‏ (Lapatinib) עם Xeloda‏ (Capecitabine) והיוותה קבוצת הביקורת

תוצאות המחקר מצאו הבדל משמעותי סטטיסטית במשך הזמן עד התקדמות המחלה: בקבוצה שקיבלה טיפול ב-Kadcyla, משך הזמן עד התקדמות המחלה היה ארוך יותר לעומת קבוצת הביקורת (9.6 חודשים לעומת 6.4 חודשים, בהתאמה). כמו כן, בקבוצה של Kadcyla יותר מטופלות השיגו נסיגה של המחלה (43.6% בהשוואה ל-30.8%). ההישרדות החציונית הכללית (Median overall survival) בקבוצת Kadcyla הייתה 30.9 חודשים בהשוואה ל- 25.1 חודשים בקבוצת הביקורת.

Perjeta‏ (Pertuzumab‏)

התרופה Perjeta היא נוגדן חד-שבטי מואנש הנקשר לקולטן HER2 והיא הראשונה מתוך קבוצה חדשה של תרופות המעכבות צימוד של קולטני HER2‏ (HER2 dimerization inhibitors). באופן כללי, כאשר שני קולטנים ממשפחת HER עוברים צימוד, מופעלים מסלולים תוך-תאיים המובילים להתרבות של התאים הסרטניים.

Perjeta נקשרת לאותו אתר על-גבי HER2 שאחראי לצימוד, ובכך מונעת את היצמדותו לקולטנים אחרים ממשפחת HER. בין היתר, התרופה מונעת את יצירת הצמד HER2-HER3, שנמצא כצמד האונקוגני הפוטנטי ביותר בסרטן השד, וכך מונעת הפעלת שני מסלולים תוך תאיים האחראים לשגשוג הגידול ולהישרדותו. עיכוב שני מסלולים אלה מביא לפגיעה בפעילותו של התא הסרטני. כמו כן, Perjeta מגבירה גיוס של תאי מערכת החיסון להרג התא הסרטני כחלק ממנגנון הרג תאי תלוי נוכחות נוגדנים (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ‏ADCC).

ל-Perjeta מנגנון פעולה משלים ל-Herceptin ולמעשה טיפול משולב בשניהם מאפשר חסימה מקיפה יותר של מסלולי האיתות התוך תאיים של משפחת HER ובכך דיכוי יעיל יותר של הגידול הסרטני (תמונה 3).

Perjeta נבדקה במחקר ה-CLEOPATRA, שכלל 808 נשים עם מחלה גרורתית וביטוי ביתר של HER2, שלא קיבלו טיפול קודם ב-Herceptin. המטופלות חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות:

1. הקבוצה הראשונה קיבלה טיפול ב-Herceptin בשילוב עם Perjeta ו-Docetaxel
2. הקבוצה השנייה קיבלה טיפול ב-Herceptin בשילוב עם Docetaxel (קבוצת הביקורת)

תוצאות המחקר הראו כי הזמן עד להתקדמות המחלה בקבוצה שקיבלה טיפול משולש (עם Herceptin‏, Perjeta ו-Docetaxel) היה ארוך יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת (18.5 חודשים לעומת 12.4 חודשים). כמו כן, בקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולש היו יותר מטופלות שהגיבו לטיפול (80% בהשוואה ל-70% בקבוצת הביקורת). גם בהישרדות הכללית (Overall survival) היה שיפור בקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולש.

טיפול כימותרפי בסרטן שד גרורתי

Halaven‏ (Eribulin)

התרופה Halaven מבוססת על יצירה של חומר פעיל שנמצא בעבר בספוג ים שחור יפני. פיתוח התרופה מחזיר לבמה תהליכים שחלקם כבר נזנחו על יד חברות התרופות, במסגרתם נמצאו חומרים פעילים שמקורם בצמחים והפכו לתרופות. במקרה זה, בספוגי הים נמצא חומר פעיל שהראה פעילות אנטי סרטנית באמצעות מנגנון המונע את חלוקת התא. מכיוון שכמות החומר בספוגי הים הייתה קטנה, עבדו החוקרים במשך שנים על מנת לייצר מולקולה סינתטית זהה למקורית, שכיום נמצאת בתרופה.

Halaven היא כימותרפיה המשמשת לטיפול בסרטן שד מתקדם או גרורתי לאחר ששני משטרי טיפול אחרים איבדו מיעילותם. יעילותה ובטיחותה של התרופה הודגמו במחקר בו השתתפו 762 נשים חולות בסרטן שד גרורתי שטופלו בעבר בשני משטרי טיפול. הנשים חולקו לקבוצה שקיבלה Halaven ולקבוצה שקיבלה טיפול כימותרפי אחר (תרופה בודדת). תוצאות המחקר הראו כי Halaven האריכה באופן מובהק את חייהן של המטופלות בהשוואה לאורך חייהן של המטופלות בקבוצת הביקורת.

הטיפול ניתן פעמיים בלבד, ביום הראשון והשמיני, במהלך מחזור טיפולי של 21 יום. מתן העירוי נמשך כ-15 דקות בלבד ואינו דורש שימוש באנטי-היסטמינים או בסטרואידים. הטיפול נסבל היטב ונמצא יעיל בקווים מתקדמים של טיפול בסרטן שד גרורתי.

ביבליוגרפיה

1. Tzahar E, Waterman H, Chen X, Levkowltz G, Karunagaran D, Lavi S, et al. A hierarchical network of interreceptor interac¬tions determines signal transduction by Neu differentiation factor/neuregulin and epidermal growth factor. Mol Cell Biol 1996;16:5276-5287.
2. Citri A, Skaria KB, Yarden Y.The deaf and the dumb: the biol-0gyofErbB-2and ErbB-3. Exp Cell Res 2003;284:54-65.
3. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc re¬ceptors modu late in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med 2000; 6:443-446.
4. Gennari R, Menard S, Fagnoni F, Ponchio L, Scelsi M, Tagli-abue E, Castiglioni F, Villani L, Magalotti C, Gibelli N, Oliviero B, Ballardini B, Da Prada G, Zambelli A, Costa A. Pilot study of the mechanism of action of preoperative Trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2. Clin Cancer Res 2004; 10:5650-5655.
5. Arnould L, Gelly M, Penault-Llorca F, Benoit L, Bonnetain F, Migeon C, Cabaret V, Fermeaux V, Bertheau P, Gamier J, Jeannin JF, Coudert B. Trastuzumab-based treat¬ment of HER2-positive breast cancer: an antibody-dependent cellular cytotoxicity mechanism? J Cancer 2006; 94; 259-267.
6. Chari RV. Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs. Acc Chem Res. 2008;41:98-107.
7. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2-positive breast can¬cer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008;68:9280-9290.
8. Junttila TT, Li G, Parsons K, Phillips GL, Sliwkowski MX.Trastuzumab-DM1 (T-DMI) retains all the mechanisms of action of Trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;128:347-356.
9. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L, Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

1. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, Mackey J, Glaspy J, Chan A, Pawlicki M, Pinter T, Valero V, Liu MC, Sauter G, von Minckwitz G, Visco F, See V, Buyse M, Bendahmane B, Tabah-Fisch I, Lindsay MA, Riva A, Crown J; Breast Cancer International Research Group. Adjuvant Trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011 Oct6;365(14]:1273-83

קישורים חיצוניים

• הטיפול ההורמונלי בסרטן השד, TheMEDICAL

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר לריסה ריבו, רופאה בכירה, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי ת"א

פורסם בכתב עת דיגיטלי בנושא טיפול בסרטן שד, יוני 2013, TheMEDICAL