מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

נוגדנים חוסמים של הגורם הפנימי - Intrinsic factor blocking antibody

מתוך ויקירפואה

גרסה מ־07:57, 18 במאי 2019 מאת Motyk (שיחה | תרומות) (←‏מידע קליני)
(הבדל) → הגרסה הקודמת | הגרסה האחרונה (הבדל) | הגרסה הבאה ← (הבדל)

     מדריך בדיקות מעבדה      
נוגדנים חוסמים של הגורם הפנימי
Intrinsic factor blocking antibody
 שמות אחרים  Anti Intrinsic Factor, IF blocking antibodies, Type 1 Intrinsic Factor Antibody .
מעבדה המטולוגיה בדם
תחום מפגעי חסר ויטמין B12, אנמיה ממאירה.
Covers bdikot.jpg
 
טווח ערכים תקין 0.0−1.1 AU/mL
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

אישור לאבחון של אנמיה ממאירה (Pernicious anemia).

מידע קליני

הקובלמינים, הידועים גם כוויטמין B12, הם קבוצת של קו-פקטורים לאנזימים הכרוכים בהפיכת methylmalonyl-coenzyme A ל- succinyl-coenzyme A, ובסינתזה של מתיונין מהומוציסטאין. חסר של ויטמין B12, עלול להוביל לאנמיה מגלובלסטית ולחסכים נוירולוגיים, כאשר המפגע הנוירולוגי יכול להופיע ללא אנמיה, או להקדים אותה. טיפול משלים עם ויטמין זה, עשוי באופן כללי לשפר או אף לרפא תרחיש של חסר קובלמין. אך מצבים רבים נוספים יכולים לחקות את התסמינים והממצאים האופייניים לחסר ויטמין B12. יתרה מכך, גם כאשר אובחן מצב של חסר קובלמין, כדי להגיע לשיפור קליני יש צורך במינונים שונים או בשיטות שונות של השלמת החסר בוויטמין, זאת בתלות בסיבה הספציפית שגרמה לחסר זה. באופן מיוחד אנשים עם אנמיה ממאירה, שהיא כנראה הצורה השכיחה ביותר של חסר קובלמין. הטיפול ניתן או על ידי מינונים ניכרים של ויטמין B12 פומי, או על ידי עירוי תוך ורידי (Toh וחב' ב-N Eng J Med משנת 1997 ו-Stabler ו-Allen ב-Ann Rev Nutr משנת 2004).

הסיבה לכך היא שבאנשים הסובלים מאטרופיה של רירית הקיבה, התרחיש נוצר על ידי תהליך אוטו-אימוני הרסני ברירית הקיבה. תהליך זה מביא להפרשה מועטה של חומצת קיבה או להיעדר מוחלט של הפרשה זו, וכן ליצירה פחותה של האנזים פפסין ושל הגורם הפנימי או intrinsic factor ) IF, הידוע גם כ-GIF או Gastric intrinsic factor), שהוא גליקופרוטאין בעל משקל מולקולארי של 45,000 דלטון, המקודד על ידי הגן GIF הממוקם בכרומוזום 11 באתר 11q12.1. חומצת קיבה ופפסין דרושים לשחרור קובלמין מהחלבונים אליהם הוא קשור, כאשר חומצת הקיבה מביאה ל-pH נמוך שהוא אופטימלי לפעילות פפסין. הגורם הפנימי IF נדרש כדי לקשור את ויטמין B12 החופשי, ולהעביר אותו לקולטנים על פני הרירית של ה-ileum, בחלק העליון של המעי הדק, ומסייע לספיגתו במעי. רוב הסובלים מאנמיה ממאירה, מכילים בדמם נוגדנים עצמיים כנגד התאים הפריאטליים (parietal) או כנגד הגורם הפנימי-IF, כאשר נוגדנים עצמיים אלה כנגד IF נמצאים רק ב-50-60% מהמקרים של אנמיה ממאירה, אך הם נחשבים מאוד ספציפיים לאנמיה ממאירה. לעומת זאת, נוגדנים עצמיים כנגד התאים הפריאטליים נמצאים ב-90% בערך מהמאובחנים עם אנמיה ממאירה, אך בעלי ספציפיות נמוכה שכן הם נמצאים בחלק גדול מהמטופלים עם מחלות אוטו-אימוניות אחרות, ובערך ב-2.5% מאנשים בריאים בעשור הרביעי לחייהם, ובערך ב-10% מאנשים בריאים בעשור השמיני לחייהם (Kahali ב- Eur J Endocrinol משנת 2009).

Haptocorrin (הידוע גם כ-HC, וכן כ- transcobalamin I כמו גם כ-R protein) הוא גליקופרוטאין נוסף המופרש מבלוטות הרוק ונקשר לוויטמין B12. ויטמין זה רגיש לחומצה, ובהיקשרו ל-haptocorrin, הוא מסוגל לעבור בביטחון את הקיבה על תכולתה החומצית ולהגיע לתריסריון (Fedosov ב-Sub-Cellular Biochem משנת 2012). בסביבה הפחות חומצית של המעי הדק, אנזימים פנקראטיים מעכלים את הנשא הגליקופרוטאיני, וכך יכול B12 להיקשר ל-IF. קומפלקס חדש זה נספג על ידי תאי האפיתל של ה-ileum (הידועים כאנתרוציטים), בתוכם B12 משתחרר מתאחיזתו ב-IF, ונקשר לחלבון אחר, transcobalamin II, ובתור שכזה הוא עוזב את תאי האפיתל ונישא לכבד.

ישנם 2 סוגים של נוגדנים עצמיים חוסמי IF
  1. (Intrinsic factor blocking antibody (Type 1 המגיב ומונע את ההתקשרות של ויטמין B12 ל-IF.
  2. ( Intrinsic factor binding antibody (Type 2 הנקשר לקומפלקסvitamin B12-IF ומונע מקומפלקס זה מלהיקשר לקולטנים שלו במעי הדק.

באנמיה ממאירה שהיא בדרך כלל מחלה אוטו-אימונית, הנוגדנים העצמיים המכוונים כגד IF או כנגד התאים הפרייטאליים, גורמים כשלעצמם לחסר של IF, וממילא לספיגה לקויה של ויטמין B12 ובהמשך לאנמיה מגלובלסטית הנובעת מכך (Osborne ו-Sobczyńska-Malefora ב-Autoimmun Rev משנת 2015). גם הניוון של רירית הקיבה (atrophic gastritis) עלול לגרום לחסר של IF, על ידי הנזק שהוא גורם לתאים הפרייטאליים של דופן הקיבה (Neumann וחב' ב- Nature Rev Gastroenterol & Hepatol משנת 2013). גם אי-ספיקה אקסוקרינית של בלוטת הלבלב, עלולה להפריע לדיסוסיאציה הנורמלית של ויטמין B12 מהחלבונים הקושרים אותו במעי הדק, ומונעים את ספיגתו על ידי קומפלקס ה-IF (על פי Guéant וחב' ב-Pancreas משנת 1990). גורמי סיכון נוספים התורמים לאנמיה ממאירה הם אלה הגורמים נזק או מסירים חלק של התאים הפרייאטלים של הקיבה, כולל ניתוחים בריאטריים, קרצינומה של הקיבה, כיבי קיבה וצריכה מוגזמת של אלכוהול מוטציות בגן GIF אחראיות לצורה נדירה המועברת בהורשה של חסר IF, הגורמת לאי-ספיגה של ויטמין B12 (על פי Koziraki ו-Cases ב-Biochimie משנת 2013).

Vit b12 if.jpg


מדידה של רמת ויטמין B12 בנסיוב או שהוקדמה או שהייתה הראשונה לפני מדידת חומצה מתיל-מלונית (MMA), היא הבדיקה הראשונה באבחון אנמיה ממאירה (Abels וחב' ב- Acta Med Scand משנת 1959). אם בדיקות אלו תומכות בחסר הוויטמין, יש לבצע בדיקת נוגדנים החוסמים את IF, כדי לאשש את האטיולוגיה של האנמיה הממאירה. תוצאה חיובית של מציאות נוגדנים עצמיים ל-IF, מאשרת בחוזקה אבחון של אנמיה ממאירה. כיוון שהרגישות האבחונית של גילוי נוגדנים חוסמי IF היא רק בערך 50%, תוצאה שלילית של נוכחות נוגדנים אלה אינה שוללת את האבחון של אנמיה ממאירה. בנבדקים אלה, ייתכן שתזונה לקויה היא הסיבה. מדידת רמות גסטרין בנסיוב תסייע לאתר את הגורם האטיולוגי לאנמיה הממאירה במקרים אלה, שכן באלה עם אנמיה ממאירה, רמת גסטרין יכולה להגיע לריכוז מעל 200 מיקרוגרם/מ"ל, לעומת רמה מופחתת של pepsinogen I, זאת כדי לפצות את תופעת ה-achlorhydria המופיעה במצב זה (Ward ב- Clin Lab Med משנת 2002).

מגבלות הבדיקה

אין להזמין בדיקת נוגדנים חוסמים IF, במטופלים שטופלו בוויטמין B12 בשבועיים האחרונים, שכן הדבר עלול להביא לתוצאות חיוביות-כזובות. לכן מומלץ לבצע תמיד במקביל לבדיקת הנוגדנים חוסמי-IF, גם מדידה של רמת ויטמין B12 בנסיוב. אם התוצאה המקבלת גבוהה מ-800 פיקוגרם/מ"ל, יש אפשרות שתוצאה חיובית של נוגדנים ל-IF היא חיובית-כזובה. יש כאלה עם מחלות אוטו-אימוניות אחרות אצלם מוצאים נוגדנים חוסמי IF בלי שהם סובלים מאנמיה ממאירה. ממצא אחרון זה אופייני בעיקר לאלה עם מחלה אוטו-אימונית של התירואיד (40%), או לאלה עם סוכרת type 1‏ (10%). במבחני תיקוף של הבדיקה נמצא שחמישה מתוך 15 נבדקים עם דלקת מפרקים שגרונית (RA) היו חיוביים בבדיקת הנוגדנים חוסמי-IF. הספרות הרפואית מרמזת לאפשרות שנבדקים אלה נמצאים בסיכון לפתח אנמיה ממאירה בשלב מאוחר יותר. כיוון שמדובר במבחן תחרותי, האפשרות של הפרעה לבדיקה על ידי נוגדנים הטרופילים נמוכה. בעת מבדקי תיקוף השיטה, נבדקו 24 דגימות חיוביות שהכילו נוגדנים כנגד אימונוגלובולינים של עכבר, ו-25 דגימות עם נוגדנים הטרופילים אחרים, וכולם נמצאו שליליות לנוכחות נוגדנים עצמיים חוסמי IF (על פי Klee ב-Clin Chem משנת 2000).

מקור ההפרשה של IF

הגורם הפנימי IF מופרש בקיבה ומופיע בנוזל הקיבה כמו גם בממברנה הרירית של הקיבה (Sharma ב- Biotechnol Allied Mol Med משנת 2016). ה-pH האופטימלי לפעילותו הוא בקירוב 7.0 (Shum וחב' ב-J Clin Pathol משנת 1971). הריכוז של IF אינו תואם את אלה של החומצה HCl המופרשת בקיבה או של ריכוז פפסין בנוזל הקיבה, כאשר IF יכול להיות מצוי גם כאשר פפסין חסר באופן משמעותי (Poliner וחב' ב-Gastroenterol משנת 1958). המיקום של יצירת IF משתנה בבעלי החיים השונים. בחזירים הוא נובע מה-pylorus ומהחלק העליון של התריסריון (Heatley וחב' ב-Lancet משנת 1954). באדם הוא נובע מקרקעית (fundus) ומגוף הקיבה (Howard וחב' ב-J Anatom משנת 1996). הכמות הנורמלית המוגבלת של IF בקיבת האדם, מגבילה את הספיגה הנורמלית של B12 לכמות של כ-2 מיקרוגרם לארוחה, שהיא גם הקליטה הנומינלית התקינה של B12 (על פי Watanabe ב- Exp Biol Med משנת 2007).

טיפול

ברוב הארצות ויטמין B12 ניתן בהזרקה תוך-שרירית לטיפול באנמיה ממארת (Shipton ו- Thachil ב-Clin Med משנת 2015, ו-Berlin וחב' באותו כתב עת משנת 1968). במתן פומי של ויטמין B12 הוויטמין נספג ללא IF ברמות של פחות מ-1% מרמת הוויטמין הנספגת בנוכחות IF (על פי Alpers ב-Curr Opin Gastroenterol משנת 2005). למרות כמויות הוויטמין הקטנות הנספגות, טיפול פומי יעיל בהפחתת התסמינים של אנמיה ממארת (Andrès וחב' ב- Expert Opin Pharmacother משנת 2010). נהוגה שיטת מתן כמוסות או טבליות של הוויטמין הנלקחות באופן תת-לשוני למציצה שאמור להביא לספיגה ישירה של הוויטמין לכלי הדם המרובים מתחת ללשון, ללא צורך שהוויטמין יעבור דרך הקיבה ומערכת העיכול (Sharabi וחב' ב-Br J Clin Pharmacol משנת 2003).

הגורם הפנימי (IF) וסידן

כדי ש-IF יוכל להיקשר לקולטנים שלו במעי הדק חיונית נוכחות של סידן, אם מינרל זה חסר לא מסוגל B12 להיספג למרות רמה תקינה של IF. נתון זה חשוב בעיקר בחולי סוכרת המטופלים עם metformin. תכשיר זה מפחית את רמות הסידן במעי, וזו גם הסיבה מדוע סוכרתיים רבים הצורכים metformin מפתחים חסר בוויטמין B12‏ (Bauman וחב' ב-Diabetes Care משנת 2000). תופעות לוואי שליליות אלו יכולות להימנע על ידי מתן של תוסף של ויטמין B12 במינון גבוה (300-1,000 מיקרוגרם) שיכול להיספג באופן ישיר על ידי דיפוזיה פסיבית. מחקרים גם הראו שמינונים גבוהים של סידן, יכולים להיות בעלי השפעה מתקנת. לכן הגיוני שמספר תוספים של B12 המכילים גם סידן, עשויים לשפר את ספיגת הוויטמין.

בחינה של 5 שיטות immunoassays אוטומטיות לקביעת רמת קובלמין, אינה מגלה השפעה משבשת של נוגדנים חוסמי IF:

Merrigan וחב' (Am J Clin Pathol) משנת 2014, בחנו דגימות נסיוב מנבדקים חיוביים לנוגדנים חוסמי-IF ומנבדקים שליליים לנוגדנים חוסמי-IF, בהם נבחנה רמת קובלמין לפני ואחרי השקעה של אימונוגלובולינים עם פולי-אתילן-גליקול (PEG). ההשוואה נעשתה בין חמישה מכשירים אוטומטיים המודדים רמת ויטמין B12. המכשירים שנבחנו היו: Centaur XP (Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY); IMMULITE 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics); ARCHITECT i2000SR (Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL); UniCel Dxl 800 (Beckman Coulter, Chaska, MN ו- Modular E170 (Roche Diagnostics, Indianapolis IN).

תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: ריכוזי קובלמין לפני או אחרי השקעת הפרקציה האימוגלובולינית על ידי PEG, היו דומים, ללא הבדלים בין דגימות מהן הורחקה על ידי PEG הפרקציה האימונוגלובולינית המכילה נוגדנים חוסמי IF על ידי PEG, לבין דגימות מהם לא הורחקו האימונוגלובולינים הללו. נראה אם כן שחמשת המכשירים המובילים בשוק, אינם מושפעים מהפרעה כלשהי מצדם של נוגדנים קושרי וחוסמי IF.

מאפיינים נוספים של הגורם הפנימי

תנאים המפריעים ליצירת IF גורמים לפגיעה בספיגת ויטמין B12 ולחסר שלו, הבא לביטוי ברמת ויטמין נמוכה בנסיוב, רמת MMA גבוהה ולאנמיה מגלובלסטית (Langan ו-Zawistiski ב-Am Fam Physician משנת 2011, Hvas ו-Nexo ב-Hematologica משנת 2006, Ryan-Harshman ו-Aldoori ב- Can Fam Physician משנת 2008, Selhub וחב' ב-Am J Clin Nutr משנת 2009). סינתזה פגומה של המוגלובין במצבי חסר ויטמין B12, מתאפיינת בבשלות לא תקינה של קודמני אריתרוציטים במח העצם, מה שמביא לנוכחות של מגלובלסטים ונויטרופילים hypersegmented וכן לירידה בשרידות של אריתרוציטים. אך פגיעה משמעותית ביותר של חסר ויטמין B12 נגרמת למערכת העצבים (Tangney וחב' ב-Neurology משנת 2009).

המושג "אנמיה ממאירה" הנגרם מחסר IF‏ (Annibale וחב' ב- Curr Gastroenterol Rep משנת 2011, De Block וחב' ב- J Clin Endocrinol Metabמשנת 2008, Lahner וחב' ב-Am J Gastroenterol משנת 2009 ו- Bizzaroו- Antico ב-Autoimmun Rev משנת 2014), מוגדר כך כיוון שהוא "שקט" קלינית בתחילה ומתחיל לבוא לביטוי רק עם תסמינים של חולשה, אנרגיה מופחתת, ולעיתים אף dyspepsia‏ (Toh וחב' ב- Clin Rev Allergy Immunol משנת 2012). אנמיה ממאירה הופכת לשכיחה יותר עם הגיל, אך היא נדירה בקרב בני למטה מ-30 שנה. למרות שהוא מופיעה למעשה בכל המגזרים האתניים היא שכיחה יותר בקרב צפון אירופיים. המפגע של autoimmune atrophic body arthritis נגרם על ידי תגובה אוטואימונית בתיווך תאי CD4 T, כנגד האנזים H/K-ATPase בקיבה.

ראיות אפידמיולוגיות ומחקרים גנטיים מצביעים על כך שאנמיה ממאירה היא בעלת מרכיב גנטי משמעותי, וגנוטיפים של אנטיגן-DR בלויקוציטים מרמזים אף הם על רגישות גנטית (Toh ב- Autoimmun Rev משנת 2014, ו-Banka וחב' באותו כתב עת משנת 2011). השכיחות של אנמיה ממאירה מוגברת גם במטופלים עם שחמת מרתית ראשונית (primary biliary cirrhosis) בהשוואה לביקורת (Liaskos וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 2010).

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בהכנה מוקדמת או בצום. יש לדגום דם למבחנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב). לאחר סרכוז יש להעביר את הנסיוב למבחנת פלסטיק ולהקפיא או לשמור בקירור. אין לבצע את הבדיקה במי שטופל בהזרקת ויטמין B12 במהלך השבועיים האחרונים. ניתן לבצע את הבדיקה בנסיוב המוליטי באופן קל או בדגימת נסיוב ליפמית מאוד. אין לבצע את הבדיקה בנסיוב מאוד המוליטי. דגימת הנסיוב יציבה בקירור או בהקפאה למשך 14 יום. אין לקבל דגימות פלזמה. הבדיקה מתבצעת בשיטת ELISA או בשיטת Immunochemiluminometric assay‏ (ICMA).

ראו גם