מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סמן סרטני - Tumor marker - Nuclear matrix protein 22

מתוך ויקירפואה

גרסה מ־10:19, 24 בינואר 2018 מאת Motyk (שיחה | תרומות) (←‏הוראות לביצוע הבדיקה)
(הבדל) → הגרסה הקודמת | הגרסה האחרונה (הבדל) | הגרסה הבאה ← (הבדל)

     מדריך בדיקות מעבדה      
סמן סרטני - NMP22
Tumor marker - Nuclear Matrix Protein 22
 שמות אחרים  NMP22
מעבדה כימיה בשתן
תחום אבחון מוקדם של סרטן שלפוחית השתן
Covers bdikot.jpg
 
טווח ערכים תקין פחות מ-10.0 U/ml
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

רמות NMP22 בשתן מוגברות במטופלים עם קרצינומה של הערמונית. מדד NMP22 רגיש יותר וספציפי בדרגות נמוכות יותר של גידולים בשלפוחית השתן מאשר בדיקה ציטולוגית יחידנית של השתן.

סרטן שלפוחית השתן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן במערכת השתן

קרצינומה אורותליאלית של שלפוחית השתן (להלן BUC) היא אחת הממאירויות האורולוגיות השכיחות ביותר, והממאירות הרביעית בשכיחותה בגברים, והיא מהווה 5% מכלל הגידולים הסרטניים באדם. סרטן שלפוחית השתן הוא סוג הסרטן הנמצא במקום ה-11 ברשימת סוגי הסרטן המאובחנים ביותר בעולם כאשר בשנת 2012 אובחנו גלובאלית 430,000 מקרים חדשים (Antoni וחב' ב-Eur Urol משנת 2016). הוא גם נמצא במקום ה-14 ברשימת סוגי הסרטן הגורמים למוות (Ferlay וחב' ב-Int J Cancer משנת 2010). ה-ACS בארצות הברית מעריך שבשנת 2005 אובחנו שם 63,210 מקרים חדשים, ובאותה שנה 13,180 אמריקאים מתו במחלה. הסיכון לחלות בממאירות זו במרוצת החיים הוא 1 ל-30 בין גברים, ו-1 ל-90 בין נשים. בלמעלה מ-70% מבין אלה עם סרטן שלפוחית השתן, השאת היא שטחית הניתנת להרחקה בפרוצדורה transurethral עם או ללא תרפיה בתוך השלפוחית (Messing וחב' ב-Urology משנת 1995). ההסתברות של הישנות של מחלה במקרים של סרטן שלפוחית שטחי, היא ב-70% מהמקרים במהלך 5 שנים, וב-90% במהלך 15 שנים (Newling ב-Curr Opin Urol משנת 1996). כאשר הישנות המחלה מתרחשת כבר במהלך השנה הראשונה, יש סיכון מוגבר להישנויות נוספות בעתיד (Kurth וחב' ב- Cancer משנת 1995 ו-Abel ב-Br J Urol משנת 1988). ההסתברות של התקדמות ממחלה שטחית למחלה גרורתית החודרת לשריר היא של 10-15%, מה שמחייב מעקב אגרסיבי ומדויק (Lutzeyer וחב' ב-J Urol משנת 1982). המעקב השגרתי הנוכחי הוא בביצוע תקופתי של ציסטוסקופיה, אם כי יש המצדדים בבדיקה ציטולוגית של שתן מרוקן (VUC).

הגילוי המוקדם של סרטן שלפוחית השתן חיוני לטיפול היעיל במחלה זו, כאשר נגעים שטחיים יכולים להיות מטופלים בהצלחה ברוב המקרים ללא צורך בניתוחים אגרסיביים. מטופלים המגיעים למרפאה האורולוגית עם ממצאים של מיקרו-המאטוריה או המאטוריה מסיבית, או עם תסמינים טורדניים אחרים נוספים בעת התרוקנות השלפוחית, כגון השתנה תכופה, dysuria ודומיהם, נבדקים בעיקר על ידי urinalysis, ציטולוגיה של השתן, או ציסטוסקופיה. המאטוריה על שני סוגיה, היא התסמונת השכיחה ביותר של סרטן השלפוחית, אם כי דרגת ההמאטוריה אינה נמצאת בהכרח במתאם עם חומרת המחלה, ואמנם גם מיקרו-המאטוריה צריכה לקבל התייחסות רצינית כמו המאטוריה נראית לעין (Carpinito וחב' ב-J Urol משנת 1996, ו-Akaza וחב' ב-Jpn J Cancer Chemother, משנת 1997).

חלבוני nuclear matrix

חלבון nuclear matrix תואר לראשונה בשנת 1974 על ידי Berezney ו-Coffey ב-Biochim Biophys Res Commun, והוא מבנה לא-כרומטיני התומך בצורת הגרעין ובארגון ה-DNA. כמו כן הוא נוטל חלק ברפליקציה ובשעתוק של DNA, וכן בעיבוד של RNA (Pardoll וחב' ב-Cell משנת 1980). NMP22 קשור גם לחלוקה הנכונה של כרומטין לתאי הבת בעת חלוקת התא, והוא מצוי במשתית (matrix) הגרעינית של כל סוגי התאים. סבורים ש-NMP22 מופרש מגרעיני תאים סרטניים לאחר מותם, וניתן לגילוי בשתן. המחקר הראה שבאנשים עם סרטן שלפוחית השתן רמות NMP22 בשתן יכולות להיות פי-25 גבוהות יותר מאשר באנשים בריאים (Gordon וחב' ב-Cancer Res משנת 1993). למעשה, בדיקת ה-NMP22 מגלה את ה-nuclear mitotic apparatus protein 1 או NUMA1, תוך שימוש בנוגדנים חד-שבטיים (Soloway וחב' ב-J Urol משנת 1996).

בדיקת NMP22 ויתרונותיה ברגישות גילוי סרטן השלפוחית

לציסטוסקופיה יש רגישות של למעלה מ-90%, אך היא פחות מדויקת בזיהוי גידולים קטנים, שטחיים ובלתי נגישים (Walker וחב' ב-Br J Urol משנת 1993).יתרה מכך, ציסטוסקופיה היא תהליך חודרני, יקר יחסית, ובעל סיכון מוגבר לגרימת זיהום בדרכי השתן. לעומת זאת, VUC הוא בעל ספציפיות מדווחת של למעלה מ-93% אך בעל רגישות בלתי מרשימה של 25-40%, בעיקר לגבי גידולים עם דרגת התמיינות (דיפרנציאציה) מתונה או גבוהה (Landman וחב' ב-Urology משנת 1998, ו-Zippe וחב' ב-J Urol משנת 1999). התוצאות של ציטולוגיה תלויות גם בהערכה הסובייקטיבית של איש המעבדה, מה שעלול לגרום להחמצה של גילוי גידולים על פי הערכתם של ציטולוגים בלתי מנוסים, במיוחד כשמדובר בגידולים low grade (Murphy וחב' ב-Cancer משנת 1984, Raab וחב' ב-Cancer משנת 1994, Umiker ב-Acta Cytol משנת 1964, Bastacky וחב' ב-Cancer משנת 1999 ו-Yafi וחב' ב- Oncol Urol משנת 2015). לכן, יש צורך בסמנים מולקולריים שיסייעו בניטור של מטופלים עם היסטוריה של גידולים שטחיים בשלפוחית. בהתאם, כבר מאמצע שנות ה-90 הסמן NMP22 נחקר רבות, ובהתבסס על מטה-אנליזה שכללה בניסויים השונים 2,290 נבדקים, הוערכה רגישות בדיקת NMP22 בכ-67%, והספציפיות שלה הוערכה בכ-78% (על פי Glas וחב' ב-J Urol משנת 2003).

הערכה NMP-22 BladderChek test של חברת Alere‏ (Waltham, Mass) הוא מבחן immunoassay המיועד לגילוי איכותי של NMP22 בשתן. בניגוד לאנליזה הציטולוגית, מבחן NMP22 אינו תלוי בשלמות התאים ואינו מצריך חוות דעת של מומחה מתחום הפתולוגיה ואף חוסך זמן מעבדה. המבחן מספק תוצאה מוחלטת חיובית או שלילית, בסגנון של בדיקה לקביעת היריון. זהו מבחן שאינו חודרני או מכאיב, המספק תוצאה תוך 30 דקות, ועלותו זולה בלמעלה מ-50% מעלות מבחן ציטולוגי. זהו המבחן היחיד שיכול להתבצע במשרד הרופא במהלך ביקור המטופל, שאושר בשנת 2000 על ידי ה-FDA לאבחון סרטן שלפוחית השתן.

על פי Grossman וחב' כאשר בוצעה במשולב עם ציסטוסקופיה, שיפרה בדיקת NMP22 את הגילוי של הישנות המחלה במטופלים עם היסטוריה של סרטן השלפוחית (JAMA משנת 2006). כאשר בוצעה ציסטוסקופיה בלבד היא גילתה 91% מהגידולים הסרטניים, וכאשר התווספה לה גם בדיקת NMP22 רגישות הגילוי עלתה ל-99%.

NMP22-1.gif


NMP22 BladderChek Test

מבחן NMP22 BladderChek Test מתבצע מיד לאחר נתינת השתן הטרי, כאשר השיהוי המרבי הוא של 30 דקות, כיוון שאנזימים פרוטאוליטיים יכולים להרוס את החלבון NMP22. בהמשך, מטפטפים 4 טיפות שתן לבאר האפליקציה של הערכה (המסומנת כ-S), ולאחר 30 עד 50 דקות בוחנים את התוצאה. תוצאה חיובית היא כאשר מופיעים 2 פסים אדומים במקביל לכיתוב C ו-T, ותוצאה שלילית היא כאשר מופיע רק פס אדום אחד במקביל לכיתוב C. גם אם הפס האדום צר וחלש מאוד בעוצמתו במקביל לכיתוב T, התוצאה נחשבת חיובית (תרשים למטה):

תוצאה שלילת במבחן NMP22


תוצאה חיובית במבחן NMP22

מגוון מחקרים להערכת הרגישות והספציפיות של בדיקת NMP22

מחקר שהשווה את הבדיקה האיכותית של NMP22 BladderChek Test לבדיקה הציטולוגית של שתן לגילוי של מחלה נשנית של סרטן השלפוחית בוצע על ידיKumar וחב' ב-Jpn J Clin Oncol משנת 2006. במחקר השתתפו 131 מטופלים עם היסטוריה של TCC שטחי בשלפוחית, מהם נלקחו דגימות שתן לפני ביצוע ציסטוסקופיה, ודגימות אלו עברו הערכה ציטולוגית ומדידת רמת NMP22. בחלק מהמטופלים בוצעה גם ביופסיה של הגידול, וממצאי הביופסיה בהקשר של שלב ודרגת המחלה הושוו עם הבדיקה הציטולוגית ורמת NMP22.

תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: מתוך 48 מקרים של הישנות המחלה שהתגלו על ידי ציסטוסקופיה, ה-NMP22 נתן תשובה חיובית ב-39 מקרים, והציטולוגיה הייתה חיובית ב-19 מקרים. הרגישות של מבחן NMP22 הייתה 84.8% שהייתה משמעותית גבוהה יותר מזו של הבדיקה הציטולוגית (41.3%). במיוחד, בגידולים בסיכון קטן, הרגישות של NMP22 הייתה גבוהה פי-8 בהשוואה לבדיקה ציטולוגית. הספציפיות של בדיקת NMP22 והבדיקה הציטולוגית, נמצאה כ-77% ו-96%, בהתאמה. שילוב של 2 הבדיקות הללו ביחד, העלתה את הרגישות ל-91%. עם זאת, 9% מהגידולים עדיין לא התגלו.

מסקנות המחקר הן שה-NMP22 BladderChek Test הוא מבחן איכותי קל לביצוע, זמין וזול, שניתן לבצעו במשרד הרופא במסגרת POC כאשר התשובות מתקבלות תוך 30 דקות. ה-NMP22 עדיף על הבדיקה הציטולוגית בכל שלבי ודרגות המחלה בזיהוי של הישנותה המטופלים עם היסטוריה של נגע שטוח של סרטן הערמונית. מחקר זה מצביע על כך שמבחן NMP22 עשוי לשמש כבדיקה שתבוא במקום הבדיקה הציטולוגית. אם כי בדיקת NMP22 אינה יכולה להחליף את בדיקת הציסטוסקופיה, אך היא יכולה להתבצע כנספח לציסטוסקופיה בפרוטוקול המעקב אחר מטופלים עם היסטוריה של נגע סרטני שטחי בשלפוחית. מסקנת מחקר זה היא שבדיקת NMP22 אינה יכולה לבוא במקום ציסטוסקופיה, אך יכולה לשמש בדיקת עזר לציסטוסקופיה בפרוטוקול המעקב במטופלים עם סרטן שטחי של שלפוחית השתן.

רגישות, ספציפיות, ערך ניבוי חיובי, ערך ניבוי שלילי ודרגת הדיוק של NMP22 ושל בדיקה ציטולוגית

  רגישות (%) ספציפיות (%) PPV (%) NPV (%) דרגת דיוק (%)
בדיקת NMP22‏ 84.8 77.6 67.2 90.4 80.1
בדיקה ציטולוגית 41.3 96.4 86.3 75.2 77.1

רגישות בהתאם לשלב המחלה ולדרגתה, מקובצת על פי דרגת ההישנות, התקדמות המחלה וחודרנותה

תוצאה פתולוגית מס' הנבדקים רגישות NMP22 (%) רגישות ציטולוגיה (%) ערך-P
סיכון נמוך TaG1-2‏ 18 83.3 (15/18) 11.1 (2/18) 0.001
סיכון גבוה TaG3, T1 ‏ 20 80.0 (16/20) 45.0 (9/20) 0.09
T2 חודרני או גבוה מכך 8 100 (8/8) 100 (8/8) -

ערכת Matritech Inc. למדידת NMP22

בדיקת ערכת NMP22 של חברת .Matritech Inc ממסצ'וסטס, מגלה צורות מורכבות אך גם מקוטעות של NUMA או nuclear mitotic apparatus proein בשתן, שהוא כאמור חלבון לא ספציפי של מסגרת פנימית לא-כרומאטינית בגרעין, המעורבת ברפליקציה של DNA, בשעתוק של RNA ובביטוי גנים (Pardoll וחב' ב-Cell משנת 1980, ו-Bidwell וחב' ב-Cancer Res משנת 1994). הריכוז של חלבון NUMA תוך-תאי גדול פי-25 בשורות תאים של סרטן שלפוחית השתן, כאשר משווים אותו לריכוזו הממוצע בתאים אורותליאליים של שלפוחית שתן בריאה (Keesee וחב' ב-Crit Rev Eukaryot Gene Expr משנת 1996). כיוון נוכחות NUMA בשתן נמצאת במתאם עם TCC, יש משמעות אבחונית לבדיקת NMP22 (על פי Miyanaga וחב' ב-Eur Urol משנת 1997, ו-Soloway וחב' ב-J Urol משנת 1996).

בדיקה זו היא immunoassay המודד כמותית את רמת NUMA והוא עושה שימוש ב-2 נוגדנים חד-שבטיים (mAb302-18 ו-mAb302-22). יצרן הערכה ממליץ סף עליון של הנורמה כ-10U/ml, אם כי ספי נורמה נמוכים יותר נמצאו בשימוש והניבו דרגות דיוק גבוהות יותר באבחון סרטן השלפוחית (Stampfer וחב/ ב-J Urol משנת 1996, ו-Wiener וחב' ב-J Urol משנת 1998, ו-Soloway וחב' ב-J Urol משנת 1996, ו-Carpinito וחב' ב-J Urol משנת 1996 ו-Mian וחב' ב-Urology משנת 2000).

השוואת רגישות הגילוי של סרטן השפוחית של NMP22 בהשוואה לציטולוגיה של השתן

Bassi וחב' ערכו סקירה השוואתית על בדיקות לא-חודרניות לאבחון סרטן הערמונית ב-Urologia משנת 2005. על פי מטה-אנליזה זו הרגישות של בדיקת NMP22 נעה על פי מחקרים אחדים בין 48-100%, והספציפיות שלה נעה בין 70-91%, כמסוכם בטבלה הבאה:

רגישות וספציפיות של בדיקת NMP22
מובאה מס' נבדקים רגישות (%) ספציפיות (%)
Wiener 91 48 70
Eissa 100 85 91
Landman 47 81 77
Sozen 140 73 81
Zippe 330 100 86
Casella 225 52 84
Lahme 169 63 76
  • מקור: Eissa וחב' ב-J Urol משנת 2002; ו-Landman וחב' ב-Urology משנת 1998, ו-Sozen וחב' ב-J Urol משנת 1999, ו-Zippe וחב' ב-J Urol משנת 1999, ו-Casella וחב' ב-J Urol משנת 2000; ו-Lahme וחב' ב-Urol Int משנת 2000
השוואה בין רגישות וספציפיות של בדיקה ציטולוגית ובדיקת NMP22
מובאה ציטולוגיה (רגיש'/ספצי'/ מס' נבדקים) בדיקת NMP22 (רגיש'/ספצ'/מס' נבדקים)
Sozen 140/90%/35% 140/81%/73%
Zippe 330/100%/33% 330/86%/100%
Casella 200/53%/90% 235/52%/84%
Sharma 199/33%/96% 205/67%/83%
Ramakumar 113/44%/93% 196/53%/60%
Landman 77/93%/40% 77/81%/77%
Miyanaga 309/100%/55% 309/76%/91%
Lahme 169/96%/45% 169/76%/63%
  • מקור: Sharma וחב' ב-J Urol משנת 19999, ו-Miyanaga וחב' ב-Int J Urol משנת 1999

מחקר השוואתי נוסף, לבחינת היעילות של הסמן NMP22 והבדיקה הציטולוגית של שתן, בוצע בהולנד (Moonen וחב' ב-Eur Urol משנת 2005). במחקר זה נבדקו 106 דגימות שתן של מטופלים הנחשדים לסרטן השלפוחית. כל הדגימות עברו csheה ב-NMP22 BladderChek test לצד הערכה ציטולוגית, בדיקת משקע השתן, וכן תרבית שתן. הערך האבחוני של NMP22 הוערך בקורלציה עם ממצאי הבחינה הציסטוסקופית, ובמקרה של גידול-בהשוואה לממצאים ההיסטולוגיים. במחקר זה, תוצאה שלילית של NMP22 לא נחשבה false negative כאשר הגידול היה בדרגה מוקדמת של pTaG1. כמו כן, נקבע במחקר הערך האבחוני של בדיקה משולבת של NMP22 והבדיקה הציטולוגית.

תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: בסך הכול, ב-29 מהנבדקים נקבע היסטולוגית TCC מוכח של השלפוחית. מבחן NMP22 BladderChek Test גילה את המחלה ב-40% מתוך 15 גידולים בדרגה pTa, וכן זיהה את המחלה ב-83.3% מתוך 6 גידולים בדרגה pT1. בחינה ציטולוגית של דגימות שתן אלו, גילתה את המחלה ב-33.3% של הגידולים בדרגה pTa, וכן ב-66.6% מהגידולים בדרגה pT1. נגע מוקדם של CIS התגלה בבחינה הציטולוגית אך לא על ידי NMP22. בקבוצת המטופלים שהיו במעקב, הרגישות והספציפיות של בדיקת NMP22 נמצאו כ-57.1% ו-89.8%, בהתאמה, ואילו שני מדדים אלה בבדיקה הציטולוגית נקבעו כ-42.9% ו-93.2%, בהתאמה.

ביצוע משולב של ציטולוגיה ובדיקתNMP22 שיפר את רגישות האבחון אך לא שיפר את הספציפיות שלו. יתרון נוסף הוא בכך שהמאטוריה או נוכחות לויקוציטים בשתן אינם משפיעים על תוצאת הבדיקה בערכה שלTest NMP22 BladderChek. מסקנת החוקרים הייתה שבדיקת NMP22 זו, הייתה מעט יותר רגישה מאשר הבדיקה הציטולוגית ללא איבוד של ספציפיות. אם לוקחים בחשבון שהבדיקה זולה ומהירה מאוד, ואינה נדרשת למיומנות אובייקטיבית של ציטולוג, יש לה פוטנציאל טוב.

ממצאי בדיקת NMP22 והבדיקה הציטולוגית על פי דרגות המחלה בבדיקה היסטולוגית
Histology NMP22 BladderChek test Cytology
  Negative Positive Negative Positive
Ta G1 (7) 5 2 4 3
Ta G2 (4) 1 3 2 2
Ta G3 (3) 2 1 3 -
Ta G3 + CIS (Prost.urethra) 1 - 1 -
T1 G2 (2) - 2 1 1
T1 G3 (2) 1 1 - 2
T1 G3 + CIS (2) - 2 1 1
CIS (Prost. urethra) 1 - - 1
T2 G2 - 1 1 -
T2 G3 (2) - 2 - 2
T2G3 + CIS (2) - 2 - 2
T3 G2 (2) - 2 - 2
רגישות וספציפיות של בדיקת NMP22 BladderChek test ושל בדיקה היסטולוגית בקבוצת המעקב שכללה 73 מטופלים, מתוכם 18 עם גידול סרטני בשלפוחית.
  Sensitivity % Specificity %
NMP22 BladderChek 57.1 89.8
Cytology 42.9 93.2
Combination (*) 78.6 84.7

( * ) Combination⃰ : בדיקה משולבת של NMP22 וציטולוגיה

כושר האבחון של גידול בשלפוחית על ידי NMP22 ובחינה ציטולוגית בהתאם לשלב הגידול
  n NMP22 (%) Cytology (%)
pTa 15 6 (40) 5 (33.3)
pT1 6 5 (83.3) 4 (66.7)
pT2–T4 7 7 (100) 6 (85.7)
כושר האבחון של גידול בשלפוחית על ידי NMP22 ובחינה ציטולוגית בהתאם לדרגת הגידול
  n NMP22 (%) cytology (%)
grade 1 7 2 (28.6) 3 (42.9)
grade 2 9 8 (88.9) 5 (55.6)
grade 3 13 8 (61.5) 8 (61.5)
ערכי NMP22 בדרגות ושלבי מחלה שונים
Case No NMP22 (U/ml.) Stage Grade
1 15.0 Ta I
2 32.1 Ta II
3 31.1 Ta/CIS II
4 1894 Ta/T1 I/II
5 24.5 T1 I
6 31.1 CIS III
7 10.5 T2 II/III
8 14 T2 III
9 90.9 T3 III
10 17.7 T3 III
11 42.1 T2 II
12 186.6 T2 II
13 117.4 T1/T2 III
14 13.4 T1 III
15 125.3 T3 III
16 24.6 T1 III
17 54.6 T3 III
18 37.5 Ta II

מחקר מקיף של Zippe וחב'

אך מתברר שהרגישות של שתן מרוקן היא בממוצע פחות מ-50%, והיא עלולה אף להיות כ-30% בסרטן בדרגה נמוכה, או בשלב נמוך של מחלה (Stampfer וחב' ב-J Urol משנת 1998). היפוכו של דבר היא הספציפיות הנמוכה של הבדיקה הציסטוסקופית שעלולה לעיתים אף לרדת ל-10% בבדיקת הערכה של נחשדים לסרטן השלפוחית. לכן כה מרובה החיוניות של מדד רגיש חדש בשתן שיקדם את יעילות האבחון המוקדם של המחלה. המדד המוצע, NMP22, עלול לנבא הישנות של מחלה חודרנית ובלתי-חודרנית בריכוזים של מעל 10U/ml, ברגישות שבין 71-100% (על פי Soloway וחב' ב-J Urol משנת 1996). בנבדקים עם ערכי NMP22 נמוכים מ-10U/ml. ערך הניבוי השלילי (NPV) הוא 86%. מטרת המחקר של Zippe וחב' ב-J Urol משנת 1999, הייתה להעריך את ערכו של NMP22 לגילוי מוקדם של TCC, כאשר נתוניו של מדד זה הושוו עם אלה של הבדיקה הציטולוגית, ועם הממצאים הציסטוסקופיים.

במחקר זה השתתפו 330 מטופלים, שכל אחד מהם מסר דגימת שתן ששמשה הן לבדיקת NMP22 והן לבדיקה הציטולוגית. מתוך כלל הנבדקים, ב-114 נמצאה מיקרו-המאטוריה, וב-66 ממשתתפי המחקר נמצאה בשתן gross hematuria. אינדיקציות נוספות לציסטוסקופיה היו ממצאים ציטולוגיים א-טיפיים, או תסמיני התרוקנות שתן עמידים לטיפול רפואי. במדגם זה, נמצאו 18 נבדקים עם סרטן השלפוחית מאושר היסטולוגית, ועוד 312 נבדקים עם מצבים שפירים של השלפוחית. הערך הממוצע של NMP22 במקרים של שאתות ממאירות נקבע כ-131.6U/ml עם פיזור תוצאות שלU/ml 13.4-90.9l, ואילו במקרים השפירים של השלפוחית הערך הממוצע של NMP22 נקבע כ-4.3U/ml עם פיזור תוצאות של 3.8-4.8U/ml. ערכי NMP22 בשתן של הנבדקים עם מחלה ממאירה היו גבוהים משמעותית בהשוואה לערכי סמן זה בקבוצת המצבים השפירים (0.001p<). הרגישות של NMP22 במחקר זה נקבעה כ-100%, בעוד שהספציפיות שלו נקבעה כ-85%, כאשר סף הייחוס העליון היה 10U/ml. במדגם זה נמצא שהבדיקה הציטולוגית הייתה בעלת רגישות של 33% בלבד, ובעלת ספציפיות של 100%.

ערך הניבוי השלילי (NPV) של NMP22 נקבע כ-100%, בעוד שהNPV של הבדיקה הציטולוגית היה 96%. ערך הניבוי החיובי (PPV) הנמוך יחסית של 29% של NMP22 במחקר זה נובע בגלל תוצאות חיוביות-כזובות (false positives) של 71.4% (או 45 מתוך 63 נבדקים). הסיבות לריבוי תוצאות חיוביות כזובות הן כתוצאה מטיפולי קרינה או טיפולים הורמונאליים לטיפול בסרטן הערמונית ב-11% מהמטופלים, כתוצאה מניתוחי הטיית שתן (ileal conduits) ב-13% מהמטופלים, נוכחות או היסטוריה של תומכנים (stents) ב-18% מהנבדקים, אבנים בכליות או בשלפוחית השתן ב-22% מהנבדקים, ומצבי דלקת שפירים כגון cystitis, זיהומים חוזרים של דרכי השתן, ו-prostatitis ב-35.5% מהנבדקים.

עקומות ROC שימשו להדגמת היכולת האבחונית של NMP22 לגילוי סרטן השלפוחית. עקומות אלו מראות את הרגישות והספציפיות על ידי הכללה של הטווח המלא של תוצאות NMP22 כערכי-סף (cutoffs). במחקר זה חישוב של logistic regression הראה ש-NMP22 קשור משמעותית לסרטן השלפוחית (0.001p<), עם ערך של 95% של שטח מתחת לעקומת ROC. בתרשים למטה מודגם שבחירת ערך-סף של 10U/ml עבור NMP22 מניבה רגישות של 100%, וספציפיות של 86%.

עקומת ROC לקביעת הרגישות והספציפיות האופטימאליים של NMP22 לגילוי TCC (על פי Zippe וחב').

מחקר רב מוסדי של Shariat וחב' ב-Rev Urol משנת 2008 הצביע על שונות משמעותית בממצאי NMP22 בזיהוי סרטן השלפוחית בעיקר במקרים של הישנות המחלה במיוחד במקרים של נגעים קודמים בשלבי מחלה של Ta ו-T1. כאשר סף הגילוי העליון היה 10U/ml, הסמן NMP22 גילה 57% מהגידולים עם שיעור חיובי-כזוב של 19%. לעומת זאת, NMP22 הראה רגישות גבוהה יותר לגילוי מקרים בשלב III או בדרגה T2.

Kundal וחב' פרסמו בשנת 2010 ב-Asian Pac J Cancer Prev את תוצאות מחקרם על תפקיד NMP22 Bladder Check Test בגילוי מוקדם של הישנות סרטן השלפוחית, ולהשוות את מבחן זה לבדיקות ציסטוסקפיות או ציטולוגיות. במחקר זה השתתפו 115 מטופלים שהיו במעקב ונבדקו לנוכחות NMP22 בשתן, וכן לבדיקת ציסטוסקופיה מבוצעת על ידי ציטו-פתולוג. תוצאות המחקר היו כדלקמן: הגיל הממוצע של הנבדקים היה 57.2 שנים לגברים, ו-55.3 שנים לנשים. בסך הכול התגלו 59 מקרים של TCC שבהם 48 מקרים נמצאו חיוביים בבדיקת NMP22 בעוד שבדיקה ציטולוגית נתנה תשובה חיובית ב-26 מקרים. הרגישות והספציפיות של מבחן NMP22 במקרים של הישנות סרטן השלפוחית, היו .3%81 ו-92.0% בהתאמה, אחוזים שהיו גבוהים משמעותית של הבדיקה הציטולוגית בה הממצאים היו 44% ו-96.1%, בהתאמה.

בנגעים לא חודרניים של TCC, מבחני NMP22 וציטולוגיה היו חיוביים ב-71.8% וב-42.8%, בהתאמה. בנגעים חודרניים לרקמת השריר, NMP22 נמצא חיובי ב-82.2% מהמקרים, ואילו הבדיקה הציטולוגית נמצאה חיובית ב-44.4% מהמקרים. הרגישות של בדיקתNMP22 הייתה 81.3%, גבוהה משמעותי מהרגישות של 44%, שנמצאה לגבי הבדיקה הציטולוגית. מסקנת מחקר זה הייתה שבדיקת NMP22 של שתן מרוקן עשויה להיות בדיקת POC חדשה לסרטן שלפוחית השתן, ולהחליף את הבדיקה הציטולוגית.

הוראות לביצוע הבדיקה

הכנת הנבדק: אין לבצע בדיקת NMP22 במטופלים שעברו כריתה מלאה של שלפוחית השתן, או שהם נמצאים בטווח זמן של 5 ימים מביצוע פרוצדורה חודרנית כגון ציסטוסקופיה או החדרת צנתר לשופכה (urethra). דגימת שתן נאספת מהתרוקנות בודדה בין חצות הלילה לשעת צהרים. חברות המספקות ערכות לבדיקות שתן ייחודיות, מספקות קיט לייצוב השתן, וכן גם מעבדות כגון ARUP ודומיה. אחת הערכות המקובלות היא זו של .Matritech NMP-22 urine collection kit בערכת ייצוב שתן האמורה צבע השתן בכלי האיסוף הוא בגוון כחול/ירוק. יש להקפיא את השתן מיד, ולהעבירו קפוא או מקורר למעבדה. ללא הקפאה, השתן יציב בטמפרטורת החדר למשך 4 ימים, בקירור הוא יציב משך 7 ימים, ובהקפאה הוא יציב למשך חודשיים. יש להגן על דגימת השתן מחשיפה לאור. יש לפסול דגימות של שתן לא-מיוצב שהגיעו למעבדה בטמפרטורת החדר. הבדיקה מתבצעת בשיטת enzyme immunoassay.

ראו גם