האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "S-sulfocysteine"

מתוך ויקירפואה

 
שורה 32: שורה 32:
 
אבחון של molybdenum cofactor deficienc, של isolated sulfite oxidase deficiency ושל xanthinuria מורשת. ניטור של חולים אלה במהלך הטיפול.
 
אבחון של molybdenum cofactor deficienc, של isolated sulfite oxidase deficiency ושל xanthinuria מורשת. ניטור של חולים אלה במהלך הטיפול.
  
האנזים מחמצן sulfite ל-sulfate, ודרך ציטוכרום C הוא מבצע טרנספר של האלקטרונים הנוצרים בראקציה זו לשרשרת הטרנספורט של האלקטרונים, ליצירת ATP בתהליך הפוספורילציה החמצונית (D' Errico וחב' ב-J Bacteriol משנת 2006, Tan וחב' ב-Pediatrics משנת 2005, ו-Cohen וחב' ב-J Biol Chem משנת 1972). זהו השלב האחרון במטבוליזם של תרכובות-מכילות-גפרית, וה-sulfate הנוצר מופרש. Sulfite oxidase הוא אנזים מכיל מתכת העושה שימוש ב-molybdopterin cofactor ובקבוצת ה-heme. הוא אחד מה-cytochromes{{כ}} b5 ושייך למשפחת העל של אנזימי molybdenum oxotransferases הכוללת גם את DMSO reductase, את xanthine oxidase ואת nitrite reductase.
+
האנזים מחמצן sulfite ל-sulfate, ודרך ציטוכרום C הוא מבצע טרנספר של האלקטרונים הנוצרים בראקציה זו לשרשרת הטרנספורט של האלקטרונים, ליצירת ATP בתהליך הפוספורילציה החמצונית (D' Errico וחב' ב-J Bacteriol משנת 2006, Tan וחב' ב-Pediatrics משנת 2005, ו-Cohen וחב' ב-J Biol Chem משנת 1972). זהו השלב האחרון במטבוליזם של תרכובות-מכילות-גפרית, וה-sulfate הנוצר מופרש. Sulfite oxidase הוא אנזים מכיל מתכת העושה שימוש ב-molybdopterin cofactor ובקבוצת ה-heme. הוא אחד מה-cytochromes{{כ}} b5 ושייך למשפחת העל של אנזימי molybdenum oxotransferases הכוללת גם את DMSO reductase, את xanthine oxidase ואת nitrite reductase.
  
ביונקים, האנזים sulfite oxidase מבוטא באופן ניכר בכבד, בכליות ובלב, ורמתו נמוכה מאוד בטחול, במוח, בשריר השלד ובדם.  
+
ביונקים, האנזים sulfite oxidase מבוטא באופן ניכר בכבד, בכליות ובלב, ורמתו נמוכה מאוד בטחול, במוח, בשריר השלד ובדם.
  
 
==מבנה האנזים ופעילותו==
 
==מבנה האנזים ופעילותו==
כהומודימר, sulfite oxidase מכיל 2 תת יחידות זהות עם מקטעים N-טרמינלי ו-C-טרמינלי. שני מקטעים האלה מחוברים על ידי 10 חומצות אמינו ליצירת לולאה. למקטע ה-N טרמינלי יש heme כקו-פקטור, עם שלושה β sheets אנטי מקבילים וחמישה α helices. המקטע ה-C טרמינלי מכיל את ה-molybdopterin cofactor המוקף על ידי שלושה עשרה β sheets ושלושה α helices. ה-molybdopterin cofactor הוא בעל מרכז (Mo(VI) הקשור לגפרית שבמולקולת ציסטאין, כמו גם ל-ene-dithiolate של ה-pyranopterin, וכן ל-2 חמצנים טרמינליים. מרכז molybdenum זה הוא האזור הקטליטי האחראי לחמצון ה-sulfite.
+
כהומודימר, sulfite oxidase מכיל 2 תת-יחידות זהות עם מקטעים N-טרמינלי ו-C-טרמינלי. שני מקטעים האלה מחוברים על ידי 10 חומצות אמינו ליצירת לולאה. למקטע ה-N טרמינלי יש heme כקו-פקטור, עם שלושה β sheets אנטי מקבילים וחמישה α helices. המקטע ה-C טרמינלי מכיל את ה-molybdopterin cofactor המוקף על ידי שלושה עשרה β sheets ושלושה α helices. ה-molybdopterin cofactor הוא בעל מרכז (Mo(VI) הקשור לגפרית שבמולקולת ציסטאין, כמו גם ל-ene-dithiolate של ה-pyranopterin, וכן ל-2 חמצנים טרמינליים. מרכז molybdenum זה הוא האזור הקטליטי האחראי לחמצון ה-sulfite.
  
האזור הפעיל של האנזים sulfite oxidase מכיל את ה-molybdopterin cofactor, והוא תומך ב-molybdenum בדרגת החמצון הגבוהה ביותר, <sup>+</sup>6, או (Mo<sup>VI</sup>). בדרגה החמצונית של האנזים,  
+
האזור הפעיל של האנזים sulfite oxidase מכיל את ה-molybdopterin cofactor, והוא תומך ב-molybdenum בדרגת החמצון הגבוהה ביותר, <sup>+</sup>6, או (Mo<sup>VI</sup>). בדרגה החמצונית של האנזים,
  
molybdonum עובר קואורדינציה על ידי cysteine thiolate, על ידי קבוצת ה-dithiolene של molybdopterin ועל ידי 2 אטומי חמצן טרמינליים. בעת שהם מגיבים עם ה-sulfite, אטום חמצן אחד מועבר לסולפיט ליצירת סולפאט, ומרכז ה-molybdenum מתחזר על ידי 2 אלקטרונים ליצירת Mo<sup>IV</sup>. בשלב זה מים דוחקים את הסולפאט, וההרחקה של 2 פרוטונים (Hו ו-2 אלקטרונים (-e) מחזירה את האתר הפעיל למצבו המקורי.  
+
molybdonum עובר קואורדינציה על ידי cysteine thiolate, על ידי קבוצת ה-dithiolene של molybdopterin ועל ידי 2 אטומי חמצן טרמינליים. בעת שהם מגיבים עם ה-sulfite, אטום חמצן אחד מועבר לסולפיט ליצירת סולפאט, ומרכז ה-molybdenum מתחזר על ידי 2 אלקטרונים ליצירת Mo<sup>IV</sup>. בשלב זה מים דוחקים את הסולפאט, וההרחקה של 2 פרוטונים (Hו ו-2 אלקטרונים (-e) מחזירה את האתר הפעיל למצבו המקורי.
  
 
==חסר אזימטי==
 
==חסר אזימטי==
האנזים sulfite oxidase נדרש לצורך המטבוליזם של חומצות האמינו מתיונין וציסטאין המגיעות מהמזון. חסר של אנזים מתפקד זה נדיר ביותר והמחלה הנגרמת קטלנית וגורמת בעיקר למפגעים נוירולוגיים, לפיגור נפשי, עיוותים גופניים, ניוון מוחי, ומוות. הסיבות לחסר התפקוד האנזימטי כוללות פגם גנטי הגורם לחסר של molybdopterin cofactor , כמו גם מוטציות נקודתיות באנזים (Karakas ו-Kisker ב-Dalton Transactions משנת 2005). מוטציית G473D פוגעת בדימריזציה ובקטליזה של sulfite oxidase באדם (Wilson וחב' ב-Biochemistry משנת 2006, ו-Feng וחב' ב-Biochim Biophys Acta משנת 2007).  
+
האנזים sulfite oxidase נדרש לצורך המטבוליזם של חומצות האמינו מתיונין וציסטאין המגיעות מהמזון. חסר של אנזים מתפקד זה נדיר ביותר והמחלה הנגרמת קטלנית וגורמת בעיקר למפגעים נוירולוגיים, לפיגור נפשי, עיוותים גופניים, ניוון מוחי, ומוות. הסיבות לחסר התפקוד האנזימטי כוללות פגם גנטי הגורם לחסר של molybdopterin cofactor, כמו גם מוטציות נקודתיות באנזים (Karakas ו-Kisker ב-Dalton Transactions משנת 2005). מוטציית G473D פוגעת בדימריזציה ובקטליזה של sulfite oxidase באדם (Wilson וחב' ב-Biochemistry משנת 2006, ו-Feng וחב' ב-Biochim Biophys Acta משנת 2007).
 +
 
 +
תרשים המתאר את הסינתזה של molybdenum cofactor מ-GTP. פגמים גנטיים ב-MOCS1 גורמים ל-MoCD type A. מוטציות ב-MOCS2 וב- MOCS3 גורמות להופעת MoCD type B, ומוטציות ב-GEPH אחראיות ל- MoCD type C (על פי Reiss וחב' ב-Hum Mutat משנת 2011).
  
תרשים המתאר את הסינתזה של molybdenum cofactor מ-GTP. פגמים גנטיים ב-MOCS1 גורמים ל-MoCD type A. מוטציות ב-MOCS2 וב- MOCS3 גורמות להופעת MoCD type B, ומוטציות ב-GEPH אחראיות ל- MoCD type C (על פי Reiss וחב' ב-Hum Mutat משנת 2011).
 
 
 
[[קובץ:S-sulfocysteine2.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תרשים המדגים את המטבוליזם התלוי ב- Molybdenum Cofactor]]
 
[[קובץ:S-sulfocysteine2.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תרשים המדגים את המטבוליזם התלוי ב- Molybdenum Cofactor]]
  
 
==חסרים ב- Sulfite Oxidase וב- Molybdenum Cofactor==
 
==חסרים ב- Sulfite Oxidase וב- Molybdenum Cofactor==
חסר באנזים sulfite oxidase (להלן SOD) הוא פגם מולד של מטבוליזם של חומצות אמינו המכילות sulfate. תינוקות המושפעים מפגם זה, מתגלים מיד בלידתם עם פרכוסים בלתי נשלטים, מאפיינים דיסמורפיים בולטים, וחסך אינטלקטואלי עמוק (Cho וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 2013). מצב הידוע כ- molybdenum cofactor deficiency (להלן MOCD), המשפיע על תפקוד האנזים sulfite oxidase, גורם לפנוטיפ דומה. מקרים רבים של MOCD כרוכים בחסר של molybdenum-containing pterin cofactor, כאשר קו-פקטור זה קשור באנזימים sulfite oxidase, וכן xanthine dehydrogenase ו-aldehyde oxidase.
+
חסר באנזים sulfite oxidase (להלן SOD) הוא פגם מולד של מטבוליזם של חומצות אמינו המכילות sulfate. תינוקות המושפעים מפגם זה, מתגלים מיד בלידתם עם פרכוסים בלתי נשלטים, מאפיינים דיסמורפיים בולטים, וחסך אינטלקטואלי עמוק (Cho וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 2013). מצב הידוע כ- molybdenum cofactor deficiency (להלן MOCD), המשפיע על תפקוד האנזים sulfite oxidase, גורם לפנוטיפ דומה. מקרים רבים של MOCD כרוכים בחסר של molybdenum-containing pterin cofactor, כאשר קו-פקטור זה קשור באנזימים sulfite oxidase, וכן xanthine dehydrogenase ו-aldehyde oxidase.
+
 
 
[[קובץ:S-sulfocysteine3.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|Molybdenum cofactor deficiency]]
 
[[קובץ:S-sulfocysteine3.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|Molybdenum cofactor deficiency]]
  
האנזים sulfite oxidase ממוקם בחלל הבין-ממברנלי של המיטוכונדריה בכל האאוקריוטים, והוא מעורב בטרנספורט האלקטרונים. הוא מוביל לחמצון של sulfite ל-sulfate (על פי Tan וחב' ב-Pediatrics משנת 2005). האנזים sulfite oxidase תלוי ב- molybdenum-containing pterin cofactor בדומה לאנזימים xanthine dehydrogenase ו-aldehyde oxidase. האנזים xanthine dehydrogenase מקטלז את ההידרוקסילציה של xanthine ל- hypoxanthine ליצור [[חומצת שתן]] (uric acid) (על פי Johnson-Winters וחב' ב-Biochemistry משנת 2010. האנזים aldehyde oxidase גורם להידרוקסילציה של hypoxanthine ל-xanthine ופועל לדה-טוקסיפיקציה. אך החסר של 2 האנזימים האחרונים אינו ידוע כגורם למחלה נוירולוגית, או לגרימת תסמינים כלשהם ( Claerhout וחב' ב-J Inherit Metab Dis משנת 2018).
+
האנזים sulfite oxidase ממוקם בחלל הבין-ממברנלי של המיטוכונדריה בכל האאוקריוטים, והוא מעורב בטרנספורט האלקטרונים. הוא מוביל לחמצון של sulfite ל-sulfate (על פי Tan וחב' ב-Pediatrics משנת 2005). האנזים sulfite oxidase תלוי ב- molybdenum-containing pterin cofactor בדומה לאנזימים xanthine dehydrogenase ו-aldehyde oxidase. האנזים xanthine dehydrogenase מקטלז את ההידרוקסילציה של xanthine ל- hypoxanthine ליצור [[חומצת שתן]] (uric acid) (על פי Johnson-Winters וחב' ב-Biochemistry משנת 2010. האנזים aldehyde oxidase גורם להידרוקסילציה של hypoxanthine ל-xanthine ופועל לדה-טוקסיפיקציה. אך החסר של 2 האנזימים האחרונים אינו ידוע כגורם למחלה נוירולוגית, או לגרימת תסמינים כלשהם ( Claerhout וחב' ב-J Inherit Metab Dis משנת 2018).
  
כיוון ש-SOD ו-molybdenum cofactor deficiency הם בעלי פנוטיפים דומים, הטוקסיות ל-CNS נראית שניונית לאיבוד התפקוד של sulfite oxidase. מתיונין וציסטאין עוברים באופן נורמלי מטבוליזם ל-sulfite, ואז הם מחומצנים ל-sulfate על ידי sulfite oxidase. בחסר של sulfite oxidase, מתגברים מסלולים מטבוליים חלופיים, כולל היצירה של המטבוליטים s-sulfocysteine ו-thiosulfate. כנראה ש-s-sulfocysteine מחליף את ציסטאין ברקמות החיבור, מה שעלול להחליש את ה-zonules בעדשת העין שעשירה באופן נורמלי בציסטאין מה שגורם להסטת העדשות. פתוגנזה של נזק מוחי באלה עם SOD אינה ידועה אך עלולה להיות מיוחסת להצטברות של sulfite או לחסר של sulfate ב-CNS.
+
כיוון ש-SOD ו-molybdenum cofactor deficiency הם בעלי פנוטיפים דומים, הטוקסיות ל-CNS נראית שניונית לאיבוד התפקוד של sulfite oxidase. מתיונין וציסטאין עוברים באופן נורמלי מטבוליזם ל-sulfite, ואז הם מחומצנים ל-sulfate על ידי sulfite oxidase. בחסר של sulfite oxidase, מתגברים מסלולים מטבוליים חלופיים, כולל היצירה של המטבוליטים s-sulfocysteine ו-thiosulfate. נראה ש-s-sulfocysteine מחליף את ציסטאין ברקמות החיבור, מה שעלול להחליש את ה-zonules בעדשת העין שעשירה באופן נורמלי בציסטאין מה שגורם להסטת העדשות. פתוגנזה של נזק מוחי באלה עם SOD אינה ידועה אך עלולה להיות מיוחסת להצטברות של sulfite או לחסר של sulfate ב-CNS.
  
 
==אפידמיולוגיה==
 
==אפידמיולוגיה==
בארה"ב השכיחויות של SOD ו-molybdenum cofactor deficiency אינן ידועות, ונראה שבמקרים רבים מפגעים אלה אינם מאובחנים. בעולם דווחו בסך הכול 50 מקרים של SOD, וכמעט 100 מקרים של molybdenum cofactor deficiency. השכיחות של המפגע האחרון בעולם היא 1 ל-100-200 אלף לידות-חי (Zaki וחב' ב-Eur J Paediatr Neurol משנת 2016).
+
בארצות הברית השכיחויות של SOD ו-molybdenum cofactor deficiency אינן ידועות, ונראה שבמקרים רבים מפגעים אלה אינם מאובחנים. בעולם דווחו בסך הכול 50 מקרים של SOD, וכמעט 100 מקרים של molybdenum cofactor deficiency. השכיחות של המפגע האחרון בעולם היא 1 ל-100–200 אלף לידות-חי (Zaki וחב' ב-Eur J Paediatr Neurol משנת 2016).
  
 
==תחלואה ותמותה במקרים של SOD==
 
==תחלואה ותמותה במקרים של SOD==
ברוב המקרים, SOD קטלני בינקות או בשנות הילדות המוקדמות. השורדים את SOD לוקים לרוב בחסך אינטלקטואלי, אם כי יש דיווח על מקרים של תחילת תסמינים מאוחרת עם ממצאים קליניים מתונים יותר. סוגים מסוימים של molybdenum cofactor deficiency מגיבים לטיפול, מה שמביא לשיפור קליני מסוים. המפגעים של molybdenum cofactor deficiency ושל SOD הם פנאתניים, ומופיעים בשני המגדרים באופן שווה. באופן כמעט גורף, תינוקות עם SOD מתגלים מיד לאחר הלידה (Westerlinck וחב' ב-JBR-BTR משנת 2014), אם כי מספר הולך וגדל של לוקים בחסר אנזים זה התגלו בשלב חיים מאוחר יותר או לאחר התדרדרות כתוצאה מתחלואה בו-זמנית נוספת. בחלק מהתינוקות עם SOD טונוס השרירים נמוך (בעיקר opisthotonos).
+
ברוב המקרים, SOD קטלני בינקות או בשנות הילדות המוקדמות. השורדים את SOD לוקים לרוב בחסך אינטלקטואלי, אם כי יש דיווח על מקרים של תחילת תסמינים מאוחרת עם ממצאים קליניים מתונים יותר. סוגים מסוימים של molybdenum cofactor deficiency מגיבים לטיפול, מה שמביא לשיפור קליני מסוים. המפגעים של molybdenum cofactor deficiency ושל SOD הם פנאתניים, ומופיעים בשני המגדרים באופן שווה. באופן כמעט גורף, תינוקות עם SOD מתגלים מיד לאחר הלידה (Westerlinck וחב' ב-JBR-BTR משנת 2014), אם כי מספר הולך וגדל של לוקים בחסר אנזים זה התגלו בשלב חיים מאוחר יותר או לאחר התדרדרות כתוצאה מתחלואה בו-זמנית נוספת. בחלק מהתינוקות עם SOD טונוס השרירים נמוך (בעיקר opisthotonos).
  
ישנן גם אפיזודות דמויות "שבץ מוחי" המכונות ”metabolic stroke”, שדווחו במספר מקרים של SOD. במהלך הגיל המאוד צעיר יש התפתחות של microcephaly שהולכת ומחמירה. בחינה נוירולוגית עלולה להבחין גם בממצאים הבאים: היפוטוניה אקסיאלית, היפרטוניה היקפית, מיוקלונוס, וhyperekplexia- -שהיא תגובה מוגזמת לחשיפה לאור או לרעש, לדוגמה .אנומליות אופייניות במבנה הגולגולת והפנים יכולות אף הן להתגלות כגון לחיים תפוחות, עיניים שקועות, שפה עליונה צרה, גשר אף שטוח, ועצמות מצח בולטות.  
+
ישנן גם אפיזודות דמויות "שבץ מוחי" המכונות ”metabolic stroke”, שדווחו במספר מקרים של SOD. במהלך הגיל המאוד צעיר יש התפתחות של microcephaly שהולכת ומחמירה. בחינה נוירולוגית עלולה להבחין גם בממצאים הבאים: היפוטוניה אקסיאלית, היפרטוניה היקפית, מיוקלונוס, וhyperekplexia- -שהיא תגובה מוגזמת לחשיפה לאור או לרעש, לדוגמה. אנומליות אופייניות במבנה הגולגולת והפנים יכולות אף הן להתגלות כגון לחיים תפוחות, עיניים שקועות, שפה עליונה צרה, גשר אף שטוח, ועצמות מצח בולטות.
  
'''פרוגנוזה''': רוב המקרים של SOD קטלניים בתקופת הינקות או בגיל ילדות מוקדם. הפרוגנוזה וריאבילית יותר במקרים שהתסמינים מופיעים בגיל גבוה יותר, אך אלה ששורדים לוקים בחסך אינטלקטואלי עמוק. מהלך ההיריון והלידה של יילודים שבדיעבד יתגלו עם שבדיעבד יתגלו עם SOD בדרך כלל  
+
'''פרוגנוזה''': רוב המקרים של SOD קטלניים בתקופת הינקות או בגיל ילדות מוקדם. הפרוגנוזה וריאבילית יותר במקרים שהתסמינים מופיעים בגיל גבוה יותר, אך אלה ששורדים לוקים בחסך אינטלקטואלי עמוק. מהלך ההיריון והלידה של יילודים שבדיעבד יתגלו עם שבדיעבד יתגלו עם SOD בדרך כלל
 
תקינים, אם כי בחלק מהיילודים נקבע ערך Apgar נמוך.
 
תקינים, אם כי בחלק מהיילודים נקבע ערך Apgar נמוך.
+
 
 
==בדיקות הדמיה==
 
==בדיקות הדמיה==
הדמיה עם CT או MRI של הגולגולת עשויה לזהות את הממצאים הבאים: אטרופיה של המוח, צפיפות מופחתת של החומר הלבן, גליוזיס של חומר לבן, בצקת מוחית, מוקדי הסתיידות, דקיקות של ה-corpus callosum, חדרי מוח מורחבים, פיסורות בין-המיספריות מורחבות, spongiosis, נגעים ציסטיים ב-basal ganglia ו/או במוחון, מופע בלתי נורמלי של הפיתולים בקליפת המוח, דה-מיאלינציה, המיספרות המוח עם ציסטות מרובות, ושינויים ציסטיים מתחת לקליפת המוח (Bindu וחב' ב-J Child Neurol משנת 2011). ממצאים מוחיים אחרים הם microgyri ושקעים (sulci) בלתי נורמליים במעטה המוח.  
+
הדמיה עם CT או MRI של הגולגולת עשויה לזהות את הממצאים הבאים: אטרופיה של המוח, צפיפות מופחתת של החומר הלבן, גליוזיס של חומר לבן, בצקת מוחית, מוקדי הסתיידות, דקיקות של ה-corpus callosum, חדרי מוח מורחבים, פיסורות בין-המיספריות מורחבות, spongiosis, נגעים ציסטיים ב-basal ganglia ו/או במוחון, מופע בלתי נורמלי של הפיתולים בקליפת המוח, דה-מיאלינציה, המיספרות המוח עם ציסטות מרובות, ושינויים ציסטיים מתחת לקליפת המוח (Bindu וחב' ב-J Child Neurol משנת 2011). ממצאים מוחיים אחרים הם microgyri ושקעים (sulci) בלתי נורמליים במעטה המוח.
  
בדיקת MRS או magnetic resonance spectroscopy במספר מטופלים גילתה שיא שטח מוקטן של היחס N-acetylaspartate ל-creatine, רמות מוגברות של שיא שטח של היחס כולין לקראטין, רמות מוגברות של לקטאט ושל ליפידים, וכן רמות מוגברות של גלוטמאט ושל גלוטמין (Hoffmann וחב' ב-J Child Neurol משנת 2007).  
+
בדיקת MRS או magnetic resonance spectroscopy במספר מטופלים גילתה שיא שטח מוקטן של היחס N-acetylaspartate ל-creatine, רמות מוגברות של שיא שטח של היחס כולין לקראטין, רמות מוגברות של לקטאט ושל ליפידים, וכן רמות מוגברות של גלוטמאט ושל גלוטמין (Hoffmann וחב' ב-J Child Neurol משנת 2007).
  
 
==טיפול רפואי==
 
==טיפול רפואי==
לא קיים עדיין טיפול רפואי לשיפור הפגיעה הנוירולוגית, אם כי cyclic pyranopterin monophosphate (או cPMP) במינון של 80-160 גרם/ק"ג משקל גוף, נתן תוצאות מבטיחות בטיפול ב-molybdenum cofactor deficiency type A. התבצעו ניסויים באדם עם דיאטות דלות ציסטאין ומתיונין, אך היתרון הקליני של גישה דיאטתית זו לא היה מובהק. נבדקה גם השפעת דיאטה דלת-חלבון. כאמור, עירוי ורידי של cPMP במטופל עם חסר של MOCS1, נראה מבטיח. תוך שבוע מתחילת העירוי נמצאה ירידה ברמות של sulfite, של thiosulfate, חומצת שתן, xanthine ו-s-sulfocysteine, וכן ירידה בדרגת הפרכוסים לאחר שבועיים של טיפול זה. עם זאת הילד המטופל המשיך בפיגור התפתחותי, וניכרה בו היפוטוניות וטטרפלגיה ספסטית. [[MRI]] במוח של הילד המטופל הדגים אטרופיה עם מופע אופייני של ציסטות. ילד שאובחן עם SOD בהיותו עובר, וטופל מוקדם עם cPMP, נמצא עם עיכוב קוגניטיבי מתון ועיכוב מוטורי מתון בגיל 21 חודשים. ה-FDA העניק הגדרה של breakthrough therapy לטיפול עם cPMP (על פי Veldman וחב' ב-Pediatrics משנת 2010).  
+
לא קיים עדיין טיפול רפואי לשיפור הפגיעה הנוירולוגית, אם כי cyclic pyranopterin monophosphate (או cPMP) במינון של 80–160 גרם/ק"ג משקל גוף, נתן תוצאות מבטיחות בטיפול ב-molybdenum cofactor deficiency type A. התבצעו ניסויים באדם עם דיאטות דלות ציסטאין ומתיונין, אך היתרון הקליני של גישה דיאטתית זו לא היה מובהק. נבדקה גם השפעת דיאטה דלת-חלבון. כאמור, עירוי ורידי של cPMP במטופל עם חסר של MOCS1, נראה מבטיח. תוך שבוע מתחילת העירוי נמצאה ירידה ברמות של sulfite, של thiosulfate, חומצת שתן, xanthine ו-s-sulfocysteine, וכן ירידה בדרגת הפרכוסים לאחר שבועיים של טיפול זה. עם זאת הילד המטופל המשיך בפיגור התפתחותי, וניכרה בו היפוטוניות וטטרפלגיה ספסטית. [[MRI]] במוח של הילד המטופל הדגים אטרופיה עם מופע אופייני של ציסטות. ילד שאובחן עם SOD בהיותו עובר, וטופל מוקדם עם cPMP, נמצא עם עיכוב קוגניטיבי מתון ועיכוב מוטורי מתון בגיל 21 חודשים. ה-FDA העניק הגדרה של breakthrough therapy לטיפול עם cPMP (על פי Veldman וחב' ב-Pediatrics משנת 2010).
 +
 
 +
גם betaine נוסה כדי להגביר את הרה-מתילציה של הומוציסטאין בחזרה למתיונין, ובכך לנסות ולהפחית רמת ציסטאין ולבסוף להפחית רמת sulfite. בנוסף, thiamine במינון גבוה נוסה כדי להשלים רמת ויטמין זה הנהרס על ידי sulfite. טיפולים עם cysteamine ו- penicillamine נוסו על מנת לקשור sulfite ולנטרל אותו. למרות ש-cysteamine הראה השפעה ביוכימית מסוימת, לא נמצאה כל השפעה קלינית לטיפול זה. טיפולים משלימים עם sulfate, חומצת שתן, molybdenum cofactor או tetrahydrobiopterin הוצעו להגביר מאגרים שלהם בגוף. חומצת שתן, tetrahydrobiopterin ו-sulfate היו ללא השפעה, ואילו molybdenum cofactor אינו יציב דיו למטרה עירוי או הזרקה.
  
גם betaine נוסה כדי להגביר את הרה-מתילציה של הומוציסטאין בחזרה למתיונין, ובכך לנסות ולהפחית רמת ציסטאין ולבסוף להפחית רמת sulfite. בנוסף, thiamine במינון גבוה נוסה כדי להשלים רמת ויטמין זה הנהרס על ידי sulfite. טיפולים עם cysteamine ו- penicillamine נוסו על מנת לקשור sulfite ולנטרל אותו. למרות ש-cysteamine הראה השפעה ביוכימית מסוימת, לא נמצאה כל השפעה קלינית לטיפול זה. טיפולים משלימים עם sulfate, חומצת שתן, molybdenum cofactor או tetrahydrobiopterin הוצעו להגביר מאגרים שלהם בגוף. חומצת שתן, tetrahydrobiopterin ו-sulfate היו ללא השפעה, ואילו molybdenum cofactor אינו יציב דיו למטרה עירוי או הזרקה.                                 
 
 
 
 
==מידע קליני==
 
==מידע קליני==
רמת s-sulfocysteine בשתן מוגברת בשני מפגעים עם פנוטיפים קליניים דומים: molybdenum cofactor deficiency או MoCD, וחסר מבודד של sulfite oxidase. היסוד molybdenum יסוד קורט ההופך להיות קופקטור חשוב החיוני לתפקוד תקין של האנזימים sulfite oxidase, xanthine oxidase ו-aldehyde oxidase, בנוסף לניטרוגנאזות ול-nitrate reductase (על פי Arnold וחב' ב-J Pediatr משנת 1993). ארבעה גנים חשובים בתיווך המסלול הביוסינתטי שמביא ליצירת molybdenum cofactor, והם: MOCS3 ,MOCS2 ,MOCS1 ו-GPHN (הידוע כ-gephyrin). שלושת הסוגים הקליניים של MoCD הן מחלות אוטוזומליות-רצסיביות הנגרמות מ-2 וריאנטים פתוגניים בגן הרלוונטי. MoCDs גורמים למחלה נוירו-ניוונית מתקדמת המתבטאת בפרכוסים ואי-תקינות מוחית כבר בשבועות הראשונים או חודשי החיים הראשונים (Melcher וחב' ב-Gen Med משנת 2015, ו-Bosley וחב' ב-Can J Neurol Sci משנת 2014). הסוג הנפוץ ביותר של MoCD הוא MoCD A, הנגרם על ידי וריאנטים ב-MOCS1 וגורם להתקפי פרכוסים ולאנצפלופתיה בימי החיים הראשונים או בחודשי החיים המוקדמים, עם ניוון עצבי המתקדם במהירות. תינוקות עם הסוג MoCD B (בו רלוונטיים MOCS2 או MOCS3 דווחו אך הם נדירים. תינוקות עם MoCD מכילים בשתן שלהם רמות גבוהות של s-sulfocysteine ,sulfites thiosulfate ,taurine, xanthine ו-hypoxanthine, ורמות מופחתות של [[uric acid]] כמו גם hypouricemia. רמה מוגברת של thiosulfate בשתן אופיינית הן ל-MoCD ול-SOD. רמה נמוכה בשתן של urothion (שהוא תוצר פירוק של molybdopterin היא מדד אבחוני של MoCD. הטיפול במקרים של MoCD A זמין רק על ידי עירוי של cyclic pyranopterin monophosphate, והוא מאוד יעיל אם הטיפול מתחיל מוקדם. ניתן לבצע בדיקה prenatal בסיסי שליה (Johnson וחב' ב-Prenat Diagn משנת 2003).  
+
רמת s-sulfocysteine בשתן מוגברת בשני מפגעים עם פנוטיפים קליניים דומים: molybdenum cofactor deficiency או MoCD, וחסר מבודד של sulfite oxidase. היסוד molybdenum יסוד קורט ההופך להיות קופקטור חשוב החיוני לתפקוד תקין של האנזימים sulfite oxidase, xanthine oxidase ו-aldehyde oxidase, בנוסף לניטרוגנאזות ול-nitrate reductase (על פי Arnold וחב' ב-J Pediatr משנת 1993). ארבעה גנים חשובים בתיווך המסלול הביוסינתטי שמביא ליצירת molybdenum cofactor, והם: MOCS3 ,MOCS2 ,MOCS1 ו-GPHN (הידוע כ-gephyrin). שלושת הסוגים הקליניים של MoCD הן מחלות אוטוזומליות-רצסיביות הנגרמות מ-2 וריאנטים פתוגניים בגן הרלוונטי. MoCDs גורמים למחלה נוירו-ניוונית מתקדמת המתבטאת בפרכוסים ואי-תקינות מוחית כבר בשבועות הראשונים או חודשי החיים הראשונים (Melcher וחב' ב-Gen Med משנת 2015, ו-Bosley וחב' ב-Can J Neurol Sci משנת 2014). הסוג הנפוץ ביותר של MoCD הוא MoCD A, הנגרם על ידי וריאנטים ב-MOCS1 וגורם להתקפי פרכוסים ולאנצפלופתיה בימי החיים הראשונים או בחודשי החיים המוקדמים, עם ניוון עצבי המתקדם במהירות. תינוקות עם הסוג MoCD B (בו רלוונטיים MOCS2 או MOCS3 דווחו אך הם נדירים. תינוקות עם MoCD מכילים בשתן שלהם רמות גבוהות של s-sulfocysteine ,sulfites thiosulfate ,taurine, xanthine ו-hypoxanthine, ורמות מופחתות של [[uric acid]] כמו גם hypouricemia. רמה מוגברת של thiosulfate בשתן אופיינית הן ל-MoCD ול-SOD. רמה נמוכה בשתן של urothion (שהוא תוצר פירוק של molybdopterin היא מדד אבחוני של MoCD. הטיפול במקרים של MoCD A זמין רק על ידי עירוי של cyclic pyranopterin monophosphate, והוא מאוד יעיל אם הטיפול מתחיל מוקדם. ניתן לבצע בדיקה prenatal בסיסי שליה (Johnson וחב' ב-Prenat Diagn משנת 2003).
  
חסר מבודד של sulfite oxidase הוא מפגע אוטוזומלי-רצסיבי, הגורם ברוב המקרים למחלה נוירו-ניוונית מתקדמת (Claerhout וחב' ב-J Inherit Metab Dis משנת 2018) . מפגע זה הוא תוצאה של וריאנטים פתוגניים בגן SUOX. המפגע מבטא ספקטרום של מחלה המשתרעת מהופעה מאוד מוקדמת וחריפה בימי החיים הראשונים עם כיווצים, פרכוסים, בעיות אכילה, וחסכים נוירולוגיים הגורמים לטונוס שרירי פגום, ועד למחלה מתונה עם מופע מאוחר יותר הבא לביטוי בדרך כלל בגיל 6 חודשים עם פיגור התפתחותי, או אף נסיגה, בעיות תנועה שעלולות להיות אפיזודיות, והסטת עדשה (ectopia lentis) במקרים אחדים (Holder וחב' ב-JAMA Neurol משנת 20145). תינוקות עם חסר מבודד של sulfite oxidase מכילים בשתן ריכוז מוגבר של s-sulfocysteine וריכוז נורמלי של hypoxanthine, ושל מטבוליטים של uric acid. אין טיפול יעיל המוכר לתרחיש זה, ששכיחותו אינה ברורה שכן מקרים רבים נותרים בלתי מאובחנים. אבחון של SOD מבודד עשוי להתבצע על ידי מדידת רמת האנזים sulfite oxidase בביופסיה של הכבד או בפיברובלסטים בתרבית. Xanthinuria מורשת גורמת להופעת אבני כליות, אך פחות לכאבי שרירים והתכווצות שריריים. המפגע נגרם מהצטברות של xanthine היוצר בכליות וברקמת השריר גבישים. ישנם 2 סוגים של xanthinuria מורשת: type I הנגרם מחסר של xanthine dehydrogenase כתוצאה מווריאנטים פתוגניים בגן XDH, ו-type II הנגרם על ידי חסר של molybdenum cofactor sulfurase הנובע מווריאנטים פתוגניים בגן MOCOS. פרטים עם xanthinuria מכילים בשתן רמה מוגברת של xanthine ורמה מופחתת של uric acid. השכיחות של 2 הסוגים של xanthinuria היא בערך 1 ל-69,000 לידות-חי.
+
חסר מבודד של sulfite oxidase הוא מפגע אוטוזומלי-רצסיבי, הגורם ברוב המקרים למחלה נוירו-ניוונית מתקדמת (Claerhout וחב' ב-J Inherit Metab Dis משנת 2018) . מפגע זה הוא תוצאה של וריאנטים פתוגניים בגן SUOX. המפגע מבטא ספקטרום של מחלה המשתרעת מהופעה מאוד מוקדמת וחריפה בימי החיים הראשונים עם כיווצים, פרכוסים, בעיות אכילה, וחסכים נוירולוגיים הגורמים לטונוס שרירי פגום, ועד למחלה מתונה עם מופע מאוחר יותר הבא לביטוי בדרך כלל בגיל 6 חודשים עם פיגור התפתחותי, או אף נסיגה, בעיות תנועה שעלולות להיות אפיזודיות, והסטת עדשה (ectopia lentis) במקרים אחדים (Holder וחב' ב-JAMA Neurol משנת 20145). תינוקות עם חסר מבודד של sulfite oxidase מכילים בשתן ריכוז מוגבר של s-sulfocysteine וריכוז נורמלי של hypoxanthine, ושל מטבוליטים של uric acid. אין טיפול יעיל המוכר לתרחיש זה, ששכיחותו אינה ברורה שכן מקרים רבים נותרים בלתי מאובחנים. אבחון של SOD מבודד עשוי להתבצע על ידי מדידת רמת האנזים sulfite oxidase בביופסיה של הכבד או בפיברובלסטים בתרבית. Xanthinuria מורשת גורמת להופעת אבני כליות, אך פחות לכאבי שרירים והתכווצות שריריים. המפגע נגרם מהצטברות של xanthine היוצר בכליות וברקמת השריר גבישים. ישנם 2 סוגים של xanthinuria מורשת: type I הנגרם מחסר של xanthine dehydrogenase כתוצאה מווריאנטים פתוגניים בגן XDH, ו-type II הנגרם על ידי חסר של molybdenum cofactor sulfurase הנובע מווריאנטים פתוגניים בגן MOCOS. פרטים עם xanthinuria מכילים בשתן רמה מוגברת של xanthine ורמה מופחתת של uric acid. השכיחות של 2 הסוגים של xanthinuria היא בערך 1 ל-69,000 לידות-חי.
  
 
==הוראות לביצוע הבדיקה==
 
==הוראות לביצוע הבדיקה==
שורה 94: שורה 94:
  
 
{{ייחוס בן עמי}}
 
{{ייחוס בן עמי}}
 
  
 
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]]
 
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]]
 
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בשתן]]
 
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בשתן]]

גרסה אחרונה מ־12:52, 27 באפריל 2020

     מדריך בדיקות מעבדה      
 
S-sulfocysteine
S-sulfocysteine1.png
משקל מולקולרי: 201.2 גרם/מול
מעבדה כימיה בשתן
תחום זיהוי של חסר ב-sulfite oxidase וחסר ב-molybdenum cofactor
Covers bdikot.jpg
 
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

טווח ערכים תקין בשתן של פאנל s-sulfocysteine

0-3 שנים 4-6 שנים 7-12 שנים 13-18 שנים >18 שנים
Hypoxanthine < or =65 < or =30 < or =30 < or =30 < or =30
Xanthine < or =54 < or =21 < or =35 < or =15 < or =20
Uric Acid 350-2500 200-2000 200-1400 150-700 70-700
S-sulfocysteine < or =11 < or =5 < or =5 < or =5 < or =5

כל התוצאות מבוטאות ב-mmol/mol creatinine.

מטרת הבדיקה

אבחון של molybdenum cofactor deficienc, של isolated sulfite oxidase deficiency ושל xanthinuria מורשת. ניטור של חולים אלה במהלך הטיפול.

האנזים מחמצן sulfite ל-sulfate, ודרך ציטוכרום C הוא מבצע טרנספר של האלקטרונים הנוצרים בראקציה זו לשרשרת הטרנספורט של האלקטרונים, ליצירת ATP בתהליך הפוספורילציה החמצונית (D' Errico וחב' ב-J Bacteriol משנת 2006, Tan וחב' ב-Pediatrics משנת 2005, ו-Cohen וחב' ב-J Biol Chem משנת 1972). זהו השלב האחרון במטבוליזם של תרכובות-מכילות-גפרית, וה-sulfate הנוצר מופרש. Sulfite oxidase הוא אנזים מכיל מתכת העושה שימוש ב-molybdopterin cofactor ובקבוצת ה-heme. הוא אחד מה-cytochromes‏ b5 ושייך למשפחת העל של אנזימי molybdenum oxotransferases הכוללת גם את DMSO reductase, את xanthine oxidase ואת nitrite reductase.

ביונקים, האנזים sulfite oxidase מבוטא באופן ניכר בכבד, בכליות ובלב, ורמתו נמוכה מאוד בטחול, במוח, בשריר השלד ובדם.

מבנה האנזים ופעילותו

כהומודימר, sulfite oxidase מכיל 2 תת-יחידות זהות עם מקטעים N-טרמינלי ו-C-טרמינלי. שני מקטעים האלה מחוברים על ידי 10 חומצות אמינו ליצירת לולאה. למקטע ה-N טרמינלי יש heme כקו-פקטור, עם שלושה β sheets אנטי מקבילים וחמישה α helices. המקטע ה-C טרמינלי מכיל את ה-molybdopterin cofactor המוקף על ידי שלושה עשרה β sheets ושלושה α helices. ה-molybdopterin cofactor הוא בעל מרכז (Mo(VI) הקשור לגפרית שבמולקולת ציסטאין, כמו גם ל-ene-dithiolate של ה-pyranopterin, וכן ל-2 חמצנים טרמינליים. מרכז molybdenum זה הוא האזור הקטליטי האחראי לחמצון ה-sulfite.

האזור הפעיל של האנזים sulfite oxidase מכיל את ה-molybdopterin cofactor, והוא תומך ב-molybdenum בדרגת החמצון הגבוהה ביותר, +6, או (MoVI). בדרגה החמצונית של האנזים,

molybdonum עובר קואורדינציה על ידי cysteine thiolate, על ידי קבוצת ה-dithiolene של molybdopterin ועל ידי 2 אטומי חמצן טרמינליים. בעת שהם מגיבים עם ה-sulfite, אטום חמצן אחד מועבר לסולפיט ליצירת סולפאט, ומרכז ה-molybdenum מתחזר על ידי 2 אלקטרונים ליצירת MoIV. בשלב זה מים דוחקים את הסולפאט, וההרחקה של 2 פרוטונים (Hו ו-2 אלקטרונים (-e) מחזירה את האתר הפעיל למצבו המקורי.

חסר אזימטי

האנזים sulfite oxidase נדרש לצורך המטבוליזם של חומצות האמינו מתיונין וציסטאין המגיעות מהמזון. חסר של אנזים מתפקד זה נדיר ביותר והמחלה הנגרמת קטלנית וגורמת בעיקר למפגעים נוירולוגיים, לפיגור נפשי, עיוותים גופניים, ניוון מוחי, ומוות. הסיבות לחסר התפקוד האנזימטי כוללות פגם גנטי הגורם לחסר של molybdopterin cofactor, כמו גם מוטציות נקודתיות באנזים (Karakas ו-Kisker ב-Dalton Transactions משנת 2005). מוטציית G473D פוגעת בדימריזציה ובקטליזה של sulfite oxidase באדם (Wilson וחב' ב-Biochemistry משנת 2006, ו-Feng וחב' ב-Biochim Biophys Acta משנת 2007).

תרשים המתאר את הסינתזה של molybdenum cofactor מ-GTP. פגמים גנטיים ב-MOCS1 גורמים ל-MoCD type A. מוטציות ב-MOCS2 וב- MOCS3 גורמות להופעת MoCD type B, ומוטציות ב-GEPH אחראיות ל- MoCD type C (על פי Reiss וחב' ב-Hum Mutat משנת 2011).

תרשים המדגים את המטבוליזם התלוי ב- Molybdenum Cofactor

חסרים ב- Sulfite Oxidase וב- Molybdenum Cofactor

חסר באנזים sulfite oxidase (להלן SOD) הוא פגם מולד של מטבוליזם של חומצות אמינו המכילות sulfate. תינוקות המושפעים מפגם זה, מתגלים מיד בלידתם עם פרכוסים בלתי נשלטים, מאפיינים דיסמורפיים בולטים, וחסך אינטלקטואלי עמוק (Cho וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 2013). מצב הידוע כ- molybdenum cofactor deficiency (להלן MOCD), המשפיע על תפקוד האנזים sulfite oxidase, גורם לפנוטיפ דומה. מקרים רבים של MOCD כרוכים בחסר של molybdenum-containing pterin cofactor, כאשר קו-פקטור זה קשור באנזימים sulfite oxidase, וכן xanthine dehydrogenase ו-aldehyde oxidase.

Molybdenum cofactor deficiency

האנזים sulfite oxidase ממוקם בחלל הבין-ממברנלי של המיטוכונדריה בכל האאוקריוטים, והוא מעורב בטרנספורט האלקטרונים. הוא מוביל לחמצון של sulfite ל-sulfate (על פי Tan וחב' ב-Pediatrics משנת 2005). האנזים sulfite oxidase תלוי ב- molybdenum-containing pterin cofactor בדומה לאנזימים xanthine dehydrogenase ו-aldehyde oxidase. האנזים xanthine dehydrogenase מקטלז את ההידרוקסילציה של xanthine ל- hypoxanthine ליצור חומצת שתן (uric acid) (על פי Johnson-Winters וחב' ב-Biochemistry משנת 2010. האנזים aldehyde oxidase גורם להידרוקסילציה של hypoxanthine ל-xanthine ופועל לדה-טוקסיפיקציה. אך החסר של 2 האנזימים האחרונים אינו ידוע כגורם למחלה נוירולוגית, או לגרימת תסמינים כלשהם ( Claerhout וחב' ב-J Inherit Metab Dis משנת 2018).

כיוון ש-SOD ו-molybdenum cofactor deficiency הם בעלי פנוטיפים דומים, הטוקסיות ל-CNS נראית שניונית לאיבוד התפקוד של sulfite oxidase. מתיונין וציסטאין עוברים באופן נורמלי מטבוליזם ל-sulfite, ואז הם מחומצנים ל-sulfate על ידי sulfite oxidase. בחסר של sulfite oxidase, מתגברים מסלולים מטבוליים חלופיים, כולל היצירה של המטבוליטים s-sulfocysteine ו-thiosulfate. נראה ש-s-sulfocysteine מחליף את ציסטאין ברקמות החיבור, מה שעלול להחליש את ה-zonules בעדשת העין שעשירה באופן נורמלי בציסטאין מה שגורם להסטת העדשות. פתוגנזה של נזק מוחי באלה עם SOD אינה ידועה אך עלולה להיות מיוחסת להצטברות של sulfite או לחסר של sulfate ב-CNS.

אפידמיולוגיה

בארצות הברית השכיחויות של SOD ו-molybdenum cofactor deficiency אינן ידועות, ונראה שבמקרים רבים מפגעים אלה אינם מאובחנים. בעולם דווחו בסך הכול 50 מקרים של SOD, וכמעט 100 מקרים של molybdenum cofactor deficiency. השכיחות של המפגע האחרון בעולם היא 1 ל-100–200 אלף לידות-חי (Zaki וחב' ב-Eur J Paediatr Neurol משנת 2016).

תחלואה ותמותה במקרים של SOD

ברוב המקרים, SOD קטלני בינקות או בשנות הילדות המוקדמות. השורדים את SOD לוקים לרוב בחסך אינטלקטואלי, אם כי יש דיווח על מקרים של תחילת תסמינים מאוחרת עם ממצאים קליניים מתונים יותר. סוגים מסוימים של molybdenum cofactor deficiency מגיבים לטיפול, מה שמביא לשיפור קליני מסוים. המפגעים של molybdenum cofactor deficiency ושל SOD הם פנאתניים, ומופיעים בשני המגדרים באופן שווה. באופן כמעט גורף, תינוקות עם SOD מתגלים מיד לאחר הלידה (Westerlinck וחב' ב-JBR-BTR משנת 2014), אם כי מספר הולך וגדל של לוקים בחסר אנזים זה התגלו בשלב חיים מאוחר יותר או לאחר התדרדרות כתוצאה מתחלואה בו-זמנית נוספת. בחלק מהתינוקות עם SOD טונוס השרירים נמוך (בעיקר opisthotonos).

ישנן גם אפיזודות דמויות "שבץ מוחי" המכונות ”metabolic stroke”, שדווחו במספר מקרים של SOD. במהלך הגיל המאוד צעיר יש התפתחות של microcephaly שהולכת ומחמירה. בחינה נוירולוגית עלולה להבחין גם בממצאים הבאים: היפוטוניה אקסיאלית, היפרטוניה היקפית, מיוקלונוס, וhyperekplexia- -שהיא תגובה מוגזמת לחשיפה לאור או לרעש, לדוגמה. אנומליות אופייניות במבנה הגולגולת והפנים יכולות אף הן להתגלות כגון לחיים תפוחות, עיניים שקועות, שפה עליונה צרה, גשר אף שטוח, ועצמות מצח בולטות.

פרוגנוזה: רוב המקרים של SOD קטלניים בתקופת הינקות או בגיל ילדות מוקדם. הפרוגנוזה וריאבילית יותר במקרים שהתסמינים מופיעים בגיל גבוה יותר, אך אלה ששורדים לוקים בחסך אינטלקטואלי עמוק. מהלך ההיריון והלידה של יילודים שבדיעבד יתגלו עם שבדיעבד יתגלו עם SOD בדרך כלל תקינים, אם כי בחלק מהיילודים נקבע ערך Apgar נמוך.

בדיקות הדמיה

הדמיה עם CT או MRI של הגולגולת עשויה לזהות את הממצאים הבאים: אטרופיה של המוח, צפיפות מופחתת של החומר הלבן, גליוזיס של חומר לבן, בצקת מוחית, מוקדי הסתיידות, דקיקות של ה-corpus callosum, חדרי מוח מורחבים, פיסורות בין-המיספריות מורחבות, spongiosis, נגעים ציסטיים ב-basal ganglia ו/או במוחון, מופע בלתי נורמלי של הפיתולים בקליפת המוח, דה-מיאלינציה, המיספרות המוח עם ציסטות מרובות, ושינויים ציסטיים מתחת לקליפת המוח (Bindu וחב' ב-J Child Neurol משנת 2011). ממצאים מוחיים אחרים הם microgyri ושקעים (sulci) בלתי נורמליים במעטה המוח.

בדיקת MRS או magnetic resonance spectroscopy במספר מטופלים גילתה שיא שטח מוקטן של היחס N-acetylaspartate ל-creatine, רמות מוגברות של שיא שטח של היחס כולין לקראטין, רמות מוגברות של לקטאט ושל ליפידים, וכן רמות מוגברות של גלוטמאט ושל גלוטמין (Hoffmann וחב' ב-J Child Neurol משנת 2007).

טיפול רפואי

לא קיים עדיין טיפול רפואי לשיפור הפגיעה הנוירולוגית, אם כי cyclic pyranopterin monophosphate (או cPMP) במינון של 80–160 גרם/ק"ג משקל גוף, נתן תוצאות מבטיחות בטיפול ב-molybdenum cofactor deficiency type A. התבצעו ניסויים באדם עם דיאטות דלות ציסטאין ומתיונין, אך היתרון הקליני של גישה דיאטתית זו לא היה מובהק. נבדקה גם השפעת דיאטה דלת-חלבון. כאמור, עירוי ורידי של cPMP במטופל עם חסר של MOCS1, נראה מבטיח. תוך שבוע מתחילת העירוי נמצאה ירידה ברמות של sulfite, של thiosulfate, חומצת שתן, xanthine ו-s-sulfocysteine, וכן ירידה בדרגת הפרכוסים לאחר שבועיים של טיפול זה. עם זאת הילד המטופל המשיך בפיגור התפתחותי, וניכרה בו היפוטוניות וטטרפלגיה ספסטית. MRI במוח של הילד המטופל הדגים אטרופיה עם מופע אופייני של ציסטות. ילד שאובחן עם SOD בהיותו עובר, וטופל מוקדם עם cPMP, נמצא עם עיכוב קוגניטיבי מתון ועיכוב מוטורי מתון בגיל 21 חודשים. ה-FDA העניק הגדרה של breakthrough therapy לטיפול עם cPMP (על פי Veldman וחב' ב-Pediatrics משנת 2010).

גם betaine נוסה כדי להגביר את הרה-מתילציה של הומוציסטאין בחזרה למתיונין, ובכך לנסות ולהפחית רמת ציסטאין ולבסוף להפחית רמת sulfite. בנוסף, thiamine במינון גבוה נוסה כדי להשלים רמת ויטמין זה הנהרס על ידי sulfite. טיפולים עם cysteamine ו- penicillamine נוסו על מנת לקשור sulfite ולנטרל אותו. למרות ש-cysteamine הראה השפעה ביוכימית מסוימת, לא נמצאה כל השפעה קלינית לטיפול זה. טיפולים משלימים עם sulfate, חומצת שתן, molybdenum cofactor או tetrahydrobiopterin הוצעו להגביר מאגרים שלהם בגוף. חומצת שתן, tetrahydrobiopterin ו-sulfate היו ללא השפעה, ואילו molybdenum cofactor אינו יציב דיו למטרה עירוי או הזרקה.

מידע קליני

רמת s-sulfocysteine בשתן מוגברת בשני מפגעים עם פנוטיפים קליניים דומים: molybdenum cofactor deficiency או MoCD, וחסר מבודד של sulfite oxidase. היסוד molybdenum יסוד קורט ההופך להיות קופקטור חשוב החיוני לתפקוד תקין של האנזימים sulfite oxidase, xanthine oxidase ו-aldehyde oxidase, בנוסף לניטרוגנאזות ול-nitrate reductase (על פי Arnold וחב' ב-J Pediatr משנת 1993). ארבעה גנים חשובים בתיווך המסלול הביוסינתטי שמביא ליצירת molybdenum cofactor, והם: MOCS3 ,MOCS2 ,MOCS1 ו-GPHN (הידוע כ-gephyrin). שלושת הסוגים הקליניים של MoCD הן מחלות אוטוזומליות-רצסיביות הנגרמות מ-2 וריאנטים פתוגניים בגן הרלוונטי. MoCDs גורמים למחלה נוירו-ניוונית מתקדמת המתבטאת בפרכוסים ואי-תקינות מוחית כבר בשבועות הראשונים או חודשי החיים הראשונים (Melcher וחב' ב-Gen Med משנת 2015, ו-Bosley וחב' ב-Can J Neurol Sci משנת 2014). הסוג הנפוץ ביותר של MoCD הוא MoCD A, הנגרם על ידי וריאנטים ב-MOCS1 וגורם להתקפי פרכוסים ולאנצפלופתיה בימי החיים הראשונים או בחודשי החיים המוקדמים, עם ניוון עצבי המתקדם במהירות. תינוקות עם הסוג MoCD B (בו רלוונטיים MOCS2 או MOCS3 דווחו אך הם נדירים. תינוקות עם MoCD מכילים בשתן שלהם רמות גבוהות של s-sulfocysteine ,sulfites thiosulfate ,taurine, xanthine ו-hypoxanthine, ורמות מופחתות של uric acid כמו גם hypouricemia. רמה מוגברת של thiosulfate בשתן אופיינית הן ל-MoCD ול-SOD. רמה נמוכה בשתן של urothion (שהוא תוצר פירוק של molybdopterin היא מדד אבחוני של MoCD. הטיפול במקרים של MoCD A זמין רק על ידי עירוי של cyclic pyranopterin monophosphate, והוא מאוד יעיל אם הטיפול מתחיל מוקדם. ניתן לבצע בדיקה prenatal בסיסי שליה (Johnson וחב' ב-Prenat Diagn משנת 2003).

חסר מבודד של sulfite oxidase הוא מפגע אוטוזומלי-רצסיבי, הגורם ברוב המקרים למחלה נוירו-ניוונית מתקדמת (Claerhout וחב' ב-J Inherit Metab Dis משנת 2018) . מפגע זה הוא תוצאה של וריאנטים פתוגניים בגן SUOX. המפגע מבטא ספקטרום של מחלה המשתרעת מהופעה מאוד מוקדמת וחריפה בימי החיים הראשונים עם כיווצים, פרכוסים, בעיות אכילה, וחסכים נוירולוגיים הגורמים לטונוס שרירי פגום, ועד למחלה מתונה עם מופע מאוחר יותר הבא לביטוי בדרך כלל בגיל 6 חודשים עם פיגור התפתחותי, או אף נסיגה, בעיות תנועה שעלולות להיות אפיזודיות, והסטת עדשה (ectopia lentis) במקרים אחדים (Holder וחב' ב-JAMA Neurol משנת 20145). תינוקות עם חסר מבודד של sulfite oxidase מכילים בשתן ריכוז מוגבר של s-sulfocysteine וריכוז נורמלי של hypoxanthine, ושל מטבוליטים של uric acid. אין טיפול יעיל המוכר לתרחיש זה, ששכיחותו אינה ברורה שכן מקרים רבים נותרים בלתי מאובחנים. אבחון של SOD מבודד עשוי להתבצע על ידי מדידת רמת האנזים sulfite oxidase בביופסיה של הכבד או בפיברובלסטים בתרבית. Xanthinuria מורשת גורמת להופעת אבני כליות, אך פחות לכאבי שרירים והתכווצות שריריים. המפגע נגרם מהצטברות של xanthine היוצר בכליות וברקמת השריר גבישים. ישנם 2 סוגים של xanthinuria מורשת: type I הנגרם מחסר של xanthine dehydrogenase כתוצאה מווריאנטים פתוגניים בגן XDH, ו-type II הנגרם על ידי חסר של molybdenum cofactor sulfurase הנובע מווריאנטים פתוגניים בגן MOCOS. פרטים עם xanthinuria מכילים בשתן רמה מוגברת של xanthine ורמה מופחתת של uric acid. השכיחות של 2 הסוגים של xanthinuria היא בערך 1 ל-69,000 לידות-חי.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש לדגום שתן נקודתי אקראי לתוך מבחנת פלסטיק ללא חומרי שימור. יש להקפיא את השתן וכך הדגימה תהיה תקפה למשך 90 יום. הבדיקה מתבצעת בשיטת liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry (או LC-MS/MS ) או Stable isotope dilution electrospray Tandem Mass Spectrometry. ניתן לבצע מדידה איכותית או חצי כמותית של ה-sulfite בעזרת sulfite dipstick, אך שיטה קלה זו משמעותית רק אם דגימת השתן הטרי מגיעה בקירור למעבדה תוך מספר דקות שכן sulfite מתחמן במהירות ל-sulfate בטמפרטורת החדר. יתרה מכך, הבדיקה ב-dip stick היא בעלת ספציפיות נמוכה ועלולה לתת תוצאות שליליות או חיוביות כזובות.

ראו גם