מחלת הכבד השומני וסוכרת - Fatty liver disease and diabetes

הדפס

מחלת הכבד השומני וסוכרת
Fatty liver disease and diabetes
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כבד שומני וסוכרת

מחלת הכבד השומני שלא בגין צריכת אלכוהול הנה מחלת הכבד השכיחה ביותר בארצות המערב, כולל ישראל, עם שכיחות של עד 30% באוכלוסיה הכללית (1). המחלה מתאפיינת בהצטברות שומן בתאי הכבד (סטאטוזיס) בכמות החורגת מהכמות התקינה (שהנה עד 5%). השמנת יתר, היפרליפידמיה, תנגודת לאינסולין וסוכרת נמנים עם גורמי הסיכון העיקריים להופעת כבד שומני. כבד שומני אף נחשב היום למרכיב הכבדי של התסמונת המטבולית. אם לפני מספר שנים נחשב הכבד השומני לממצא מקרי ללא משמעות, הסתבר בשנים האחרונות שכ-30% מאנשים הסובלים מכבד שומני עלולים לפתח דלקת ולייפת (פיברוזיס), מצב הנקרא NASH ‏ (Nonalcoholic steatohepatitis) ומהם כ-15% עלולים לפתח שחמת. לאור העובדה שכבד שומני עלול להתפתח לשחמת, הוא גם עלול לגרום לסרטן כבד ראשוני. לאור הצפי לעליה בשכיחות השמנה וסוכרת בעשורים הקרובים בעולם המערבי, צפויה גם עליה בשכיחות כבד שומני (2,3). בדרך כלל מטופלים עם כבד שומני הם אתסמיניים. יתכנו כאבים בבטן הימנית העליונה. סימנים של מחלת כבד כרונית יופיעו רק במצבים מאוד מתקדמים. מבחינת מעבדה, תיתכן עליה קלה עד בינונית באנזימי הכבד AST ו-ALT עם יחס של AST/ALT של פחות מ-1 במצבים ללא לייפת (פיברוזיס). פוספטזה בסיסית ו-GGT גם יכולים להיות גבוהים בכבד שומני. בסונר (אולטרסאונד) ממצאים אופייניים. האבחנה נעשית לאחר שלילת הגורמים האחרים להפרעה באנזימי כבד. יש לציין שהפרעה באנזימי כבד תהיה רק במיעוט מהמקרים. לא נמצא קשר בין חומרת המחלה לערכי האנזימים.

השכיחות של סוכרת מסוג 2 הולכת ועולה בשנים האחרונות. שיעור הסוכרת בארה"ב הוא כ-8% וכנראה צפוי לעלות. פגיעות מאקרו ומיקרו וסקולריות של סוכרת מוכרות היטב לכולנו. פחות מוכר הקשר בין סוכרת למחלות כבד. במספר מחקרים אפידמיולוגים נמצא ששכיחות מחלת כבד כרונית גבוהה יותר בחולים סוכרתיים, לעומת האוכלוסייה הכללית. יתרה מכך, בסקר שנערך באיטליה נמצא שבקרב חולים עם סוכרת, שעור התמותה המתוקנן ממחלת כבד סופנית (שחמת) היה אף גבוה יותר מאשר ממחלת לב (4).

סוכרת כגורם סיכון להופעת כבד שומני

נתונים אפידמיולוגים

שכיחות כבד שומני באוכלוסיות של סוכרתיים, גבוהה בהרבה מאשר באוכלוסיה הכללית, ועומדת על 50-75%. במחקר שפורסם לאחרונה וכלל 3166 חולים עם סוכרת מסוג 2, נמצא שכ-70% מחולי הסוכרת סבלו מכבד שומני (האבחנה של כבד שומני התבססה על ממצאים אופייניים בסונר כבד). השכיחות של כבד שומני עלתה עם הגיל. בנוסף, כבד שומני היה הסיבה השכיחה ביותר (81%) להצטברות שומן בתאי הכבד (סטאטוזיס) בסונר (ב-20% הנותרים הסיבה לכבד שומני הייתה אלכוהול, תרופות או מחלת כבד כרונית אחרת). במחקר זה המאפיינים של חולה סוכרתי עם כבד שומני היו – מין זכר, מעל גיל 60, תקופת מחלה ארוכה יותר, המוגלובין מסוכרר גבוה יותר (5). למרות שלרב החולים עם כבד שומני, הייתה רמת ALT בגדר הנורמה, לסוכרתיים עם כבד שומני רמת ה-ALT הייתה יותר גבוהה. שכיחות דומה של כבד שומני בחולי סוכרת נמצאה גם במחקרים אחרים (6,7).

בנוסף לעובדה ששכיחות כבד שומני גבוהה יותר בחולי סוכרת, השכיחות של הופעת סוכרת באנשים עם כבד שומני, גבוהה יותר מאשר באוכלוסיה דומה מבחינת גיל וגורמי סיכון מקובלים אחרים. במחקר עקבה רטרוספקטיבי של 5400 מטופלים, נמצא שכבד שומני הנו מנבא עצמאי להתפתחות סוכרת [RR=1.51, רווח בר סמך 95% ,1.04-2.2] (8). ממצאים דומים נמצאו במחקרים אפידמיולוגים נוספים (9).

פתוגנזה

הדרך בה סוכרת מסוג 2 גורמת לכבד שומני הנה סבוכה. בעבודות בבעלי חיים ובני אדם נמצא שכבד שומני, השמנה ותנגודת לאינסולין פועלים יחדיו לגרימת נזק כבדי. התנגודת לאינסולין מאפשרת שחרור חומצות שומן מתאי שומן והצטברותן בכבד יחד עם ליפוניאוגנזה בהפטוציטים וירידה בהפרשה הכבדית של VLDL ‏ (Very-low-density lipoprotein). חמצון עודפי חומצות השומן החופשיות בכבד ושחרור אדיפוקינים (ציטוקינים המיוצרים על ידי תאי שומן) כדוגמת לפטין ו-TNF alfa גורם לעקה חמצונית, הגורמת ליצירת רדיקלים חופשיים. ירידה ברמת האדיפונקטין, שהינו אדיפוקין מבקר, מחמירה את הפעילות הדלקתית של האדיפוקינים. תוצרי החמצון והחומרים מעודדי הדלקת משפעלים Stellate cells ומעודדים אותם להפריש קולגן ופקטורים אחרים הגורמים לשגשוג תאי רקמת חיבור (10).

המשמעות של כבד שומני בחולי סוכרת

סיבוכים כבדיים

המושג כבד שומני, כולל מכלול של פגיעות כבדיות בחומרה משתנה, החל מכבד שומני טהור שכנראה לא גורם לסיבוכים, דרך דלקת ולייפת (פיברוזיס) – Steatohepatitis וכלה בשחמת. גורמים המנבאים מעבר מכבד שומני פשוט למצב דלקתי-לייפתי הנם: גיל מבוגר יותר, השמנת יתר, יחס ALT/AST גבוה מ-1 ונוכחות סוכרת. סוכרת נחשבת היום כגורם סיכון להופעת דלקת ולייפת כבדית בחולים עם כבד שומני (11). Younossi מצא שכיחות גבוהה יותר של דלקת ולייפת כבדית בחולים סוכרתיים עם כבד שומני, לעומת חולים ללא סוכרת עם כבד שומני. השכיחות של שחמת, בחולים עם סוכרת וכבד שומני, הייתה 25% לעומת 10% שכיחות של שחמת בחולים עם כבד שומני ללא סוכרת. בנוסף, אחוזי התמותה מסיבות כבדיות היו גבוהים באופן משמעותי אצל חולי הסוכרת, לעומת חולים ללא סוכרת (12). הסיבה לממצאים הקליניים וההיסטולוגים הקשים יותר בחולים סוכרתיים לא ברורה, אך כנראה קשורה למצב הדלקתי הכרוני, העקה החמצונית ושחרור יתר של ציטוקינים הרעילים לכבד (הפטוטוקסיים). חולים עם סוכרת ומחלת כבד נמצאים גם בסיכון גבוה יותר להתפתחות סרטן כבד ראשוני. בנוסף, בחולים אלו שיעור התמותה גבוה יותר מאשר בחולים עם סרטן כבדי ללא סוכרת (13,14).

סיבוכים הקשורים לכלי דם גדולים (מאקרווסקולריים)

חשיבות כבד שומני בחולי סוכרת, אינה נמדדת רק בסיכון להתפתחות מחלת כבד משמעותית, אלא גם בהשלכות המטבוליות של כבד שומני על הגוף. לא ברור האם גורמי הסיכון שגורמים למחלת לב גורמים גם לכבד שומני, או שכבד שומני הנו גורם סיכון עצמאי למחלת לב. בשנים האחרונות מצטברות ראיות, שכבד שומני עלול להיות מעורב בפתוגנזה של מחלה טרשתית. מספר מחקרים אפידמיולוגים הראו כי כבד שומני הנו גורם סיכון עצמאי למחלה טרשתית, בחולים עם סוכרת ובחולים ללא סוכרת. במחקר שכלל 3166 מטופלים, הסובלים מסוכרת, נמצאה שכיחות גבוהה יותר למחלת לב כלילית [26.6% לעומת 18.3%], מחלה צרברווסקולרית [20% לעומת13.3%] ומחלת כלי דם היקפית [15.4% לעומת 10%] בחולים הסובלים מסוכרת וכבד שומני לעומת חולים עם סוכרת בלבד(5). במחקר נוסף, שבו עקבו אחרי 2103 חולים עם סוכרת ללא מחלת לב בתחילת המחקר במשך 5 שנים, נמצא שחולים סוכרתיים עם כבד שומני היו בסיכון גבוה יותר לחלות במחלת לב בהשוואה לחולי סוכרת ללא כבד שומני. קשר זה היה עצמאי בהתייחס לכל גורמי הסיכון הקלאסיים הידועים להתפתחות מחלת לב (15).

המתווכים המולקולריים היכולים לקשור בין כבד שומני למחלה טרשתית כוללים שחרור חומרים מעודדי טרשת (פרואטרוגניים) מהכבד, וכן את עצם התרומה של הכבד השומני להחמרת התנגודת לאינסולין ולהפרעות בשומני הדם (דיסליפידמיה). על פי אחד ההסברים לקשר בין כבד שומני לפרופיל שומנים טרשתי, בתנגודת הכבד לאינסולין קיים ייצור כבדי מוגבר של טריגליצרידים וחלקיקי VLDL שמוביל באופן שניוני לרמות נמוכות של HDL ולעליה בכמות ה-LDL ‏ (16-20).

לעומת מחקרים אלו, במחקר שפורסם לאחרונה על 600 חולי סוכרת, נבדק הקשר בין נוכחות כבד שומני לנוכחות מנבאים תת קליניים למחלה טרשתית כגון עיבוי דופן העורק התרדמני (קרוטיד) ((IMT) ‏ Intima-media thickness), משקעי סידן בכלי דם כליליים, באבי העורקים ובעורק התרדמני. אחרי התקנון לגורמי סיכון לבביים, לא נמצא קשר עצמאי בין כבד שומני למחלה טרשתית תת קלינית (21). עובי דופן העורק התרדמני (IMT) גם נמצא עבה יותר בחולים עם סוכרת וכבד שומני לעומת חולים סוכרתיים ללא כבד שומני [1.24מ"מ +- 0.13 לעומת 0.95 מ"מ +- 0.11, P>0.001]. תקנון לגיל, מין, עישון, משך סוכרת, רמת הכולסטרול ורמת המוגלובין מסוכרר לא שינה את ההבדל בין הקבוצות מבחינת עובי דופן העורק התרדמני. תקנון ל-HOMA ‏ (Homeostatic model assessment) הוכיח בבירור שהממצא המשמעותי היחיד ששינה עובי דופן היה תנגודת לאינסולין (22). בעבודה נוספת נמצא כי חומרת ההיסטולוגיה הכבדית, בחולים עם כבד שומני, מנבאת את חומרת עיבוי הדופן באופן עצמאי מגורמי סיכון אחרים (23).

סיבוכים הקשורים לכלי דם קטנים (מיקרווסקולריים)

במספר מחקרים שפורסמו לאחרונה, נמצא קשר בין מחלת כליות ומיקרואלבומינוריה, לבין כבד שומני בחולים סוכרתיים. בחולים סוכרתיים עם כבד שומני, נמצאה שכיחות גבוהה יותר, הן של מחלת כליות כרונית והן של רטינופתיה פרוליפרטיבית ולא פרוליפרטיבית. שכיחות סיבוכים אלו לא הייתה קשורה לגיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), היקף מותן, נוכחות יתר לחץ דם, משך זמן הסוכרת, רמת המוגלובין מסוכרר, רמת שומנים ומצב עישון. הסיבה לממצא זה לא ברורה דיה. ההסבר הפשוט ביותר הוא שקיימים גורמי סיכון משותפים להיווצרות כבד שומני, מחלת כליות כרונית ורטינופתיה. במחקר זה, השכיחות הגבוהה יותר של מחלת כליות כרונית ורטינופתיה לא הייתה קשורה למגוון גדול של גורמי סיכון מוכרים. לכן יתכן ותצפית זו מתווספת לתצפיות נוספות, המרמזות שכבד שומני אינו רק סמן לסיבוכים וסקולריים של סוכרת, אלא גם מעורב בהיווצרות הסיבוכים, כנראה על ידי שחרור מתווכים (מדיאטורים) פתוגנים כולל AGES, רדיקלים חופשיים, וציטוקינים מעודדי דלקת (פרואינפלמטורים) אחרים (24).

מסקנות

הדעות בנוגע לשאלות האם כבד שומני הוא רק סמן מוקדם או גורם סיכון עצמאי להופעת סוכרת והאם כבד שומני בחולים סוכרתיים מהווה גורם סיכון עצמאי לסיבוכים של כלי דם גדולים וקטנים, חלוקות. בכל מקרה, גם אם כבד שומני הוא רק סימן מוקדם להופעת סוכרת, מחלת לב איסכמית ופגיעות אחרות באברי מטרה בחולים סוכרתיים, קיימת חשיבות למעקב אחרי חולים עם כבד שומני, במטרה לאתר מוקדם ככל האפשר גורמי סיכון נוספים למחלת לב כולל פרופיל שומנים, סוכר ויתר לחץ דם. בחולים הסובלים מסוכרת וכבד שומני יש מקום לשקול הן טיפול אגרסיבי יותר בגורמי הסיכון והן מדיניות אגרסיבית יותר באיתור פגיעה לבבית, כבדית, כלייתית ועינית.

ביבליוגרפיה

1. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Halpern Z, Oren R. Prevalence of primary non-alcoholic fatty liver disease in a population-based study and its association with biochemical and anthropometric measures. Liver Int. 2006 Sep; 26(7):856-63
2. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, Melchionda N, Rizzetto M: Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 37:917–923, 2003
3. Kim CH, Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver disease: a manifestation of the metabolic syndrome. Cleve Clin J Med. 2008 Oct; 75(10):721-8. Review.
4. de Marco R, Locatelli F, Zoppini G, Verlato G, Bonora E, Muggeo M . Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study. Diabetes Care. 1999 May; 22(5):756-61
5. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Tessari R, Zenari L, Day C, Arcaro G. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007 May; 30(5):1212-8. Epub 2007 Feb 2
6. Leite NC, Salles GF, Araujo AL, Villela-Nogueira CA, Cardoso CR. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver Int. 2009 Jan; 29(1):113-9. Epub 2008 Apr 1.
7. Prashanth M, Ganesh HK, Vima MV, John M, Bandgar T, Joshi SR, Shah SR, Rathi PM, Joshi AS, Thakkar H, Menon PS, Shah NS. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus. J Assoc Physicians India. 2009 Mar; 57:205-10.
8. Kim CH, Park JY, Lee KU, Kim JH, Kim HK. Fatty liver is an independent risk factor for the development of Type 2 diabetes in Korean adults. Diabet Med. 2008 Apr; 25(4):476-81. Epub 2008 Mar 13
9. Shibata M, Kihara Y, Taguchi M, Tashiro M, Otsuki M Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle aged Japanese men. Diabetes Care. 2007 Nov; 30(11):2940-4. Epub 2007 Jul31
10. Garcia-Compean D, Jaquez-Quintana JO, Gonzalez-Gonzalez JA, Maldonado-Garza H. Liver cirrhosis and diabetes: risk factors, pathophysiology, clinical implications and management. World J Gastroenterol. 2009 Jan 21; 15 (3):280-8. Review
11. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 1999 Dec;30(6):1356-62
12. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, Boparai N, McCullough AJ.Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;2(3):262-5. Erratum in: Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jun; 2(6):522
13. Harrison SA. Liver disease in patients with diabetes mellitus. J Clin Gastroenterol. 2006 Jan; 40(1):68-76. Review
14. Bugianesi E, Vanni E, Marchesini G. NASH and the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2007 Jun; 7(3):175-80. Review
15. Targher G, Bertolini L, Poli F, Rodella S, Scala L, Tessari R, Zenari L, Falezza G. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes. 2005 Dec; 54(12):3541-6
16. Targher G, Bertolini L, Rodella S, Tessari R, Zenari L, Lippi G, Arcaro G. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007 Aug; 30(8):2119-21. Epub 2007 May 22
17. Targher G, Bertolini L, Scala L, Zoppini G, Zenari L, Falezza G. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue. Diabet Med. 2005 Oct; 22(10):1354-8
18. Toledo FG, Sniderman AD, Kelley DE Influence of hepatic steatosis (fatty liver) on severity and composition of dyslipidemia in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006 Aug; 29(8):1845-50.
19. Targher G, Marra F, Marchesini G. Increased risk of cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenomenon? Diabetologia. 2008 Nov; 51(11):1947-53. Epub 2008 Sep 2. Review
20. Loria P, Lonardo A, Targher G. Is liver fat detrimental to vessels?: intersections in the pathogenesis of NAFLD and atherosclerosis. Clin Sci (Lond). 2008 Jul; 115(1):1-12. Review
21. McKimmie RL, Daniel KR, Carr JJ, Bowden DW, Freedman BI, Register TC, Hsu FC, Lohman KK, Weinberg RB, Wagenknecht LE. Hepatic steatosis and subclinical cardiovascular disease in a cohort enriched for type 2 diabetes: the Diabetes Heart Study Am J Gastroenterol. 2008 Dec; 103 (12):3029-35. Epub 2008 Oct 3
22. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Poli F, Scala L, Zenari L, Zoppini G, Falezza G. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with carotid artery wall thickness in diet-controlled type 2 diabetic patients. J Endocrinol Invest. 2006 Jan; 29(1):55-60
23. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Zoppini G, Zenari L, Cigolini M, Falezza G, Arcaro G. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Care. 2006 Jun; 29(6):1325-30.
24. Targher G, Bertolini L, Rodella S, Zoppini G, Lippi G, Day C, Muggeo M. Non-alcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased prevalence of chronic kidney disease and proliferative/laser-treated retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2008 Mar; 51(3):444-50. Epub 2007 Dec 6

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים

עמוד זה מפורסם תחת רישיון CC-BY-SA-3.0, בניגוד לשאר התכנים בוויקירפואה המפורסמים תחת רישיון אחר.