מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics

מתוך ויקירפואה

אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת
Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics
יוצר הערך ד"ר יוסף קלינמן
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סוכרת, מחלת לב איסכמית, אספירין, טרשת עורקים ומחלות כלי דם

חולי סוכרת נמצאים בסיכון מוגבר למחלות לב ולמחלות כלי דם לעומת חולים שאינם חולים בסוכרת.

ההנחיות העולמיות ממליצות על מתן Acetylsalicylic acid‏ (אספירין) לחולי סוכרת כמניעה ראשונית, אולם הסימוכין העובדתיים חסרים.

בסקירה זו נראה כי יתכן והסיכון למחלות כלי דם בחולי סוכרת הוא נמוך בהשוואה לחולים שאינם סוכרתיים אך עם גורמי סיכון מרובים אחרים ולכן לא ניתן להסיק מתוך קבוצות חולים אלו על חולי הסוכרת. לאור זאת יתכן כי היתרון במתן אספירין לחולי הסוכרת עומד כנגד הסיכון לדימומים במיוחד באלו עם סיכון קרדיווסקולארי נמוך (פחות מ- 20% תוך עשר שנים) וחולים מבוגרים (מעל 70 שנה) להם במיוחד סיכון מוגבר לדימום.

לאור זאת עלינו עדיין להמתין לתוצאות מחקרים ייעודיים לנושא זה ASCEND & ASPREE & ACCEP-D שאולי ישפכו אור נוסף על האי בהירות הקיימת. ובינתיים השיקול למתן אספירין ימשיך להיות מבוסס על הערכה קלינית של הרופא המטפל ולפי ההנחיות הקיימות העכשויות של ADA 2013 .

מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת

סוכרת היא מחלה עולמית ששכיחותה עולה לדרגת מגיפה. ההערכה היא כי בשנת 2025 יהיו בעולם יותר מ-300 מיליון חולי סוכרת. סוכרת מגבירה שכיחות מחלות לב וכלי הדם פי 2-4, והן הסיבה העיקרית לתחלואה ולתמותה בקרב חולי הסוכרת.

טיפול שמטרתו להוריד את שומני הדם, את לחץ הדם ואת רמת הסוכר, מוריד את הסיכון למחלות כלי דם בחולים אלו, אך למרות זאת, הם נשארים בסיכון גבוה בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. ככל שאחוז חולי הסוכרת באוכלוסייה עולה, עולה גם במקביל העומס הכלכלי הנגרם בגלל ריבוי מקרי הפגיעה בכלי הדם.

רוב חולי הסוכרת נמצאים בעולם השלישי, שם יש חשיבות גדולה במיוחד למתן תרופות יעילות וזולות. Acetylsalicylic acid היא תרופה זולה ויחסית בטוחה ומומלצת להורדת הסיכון לאירוע וסקולרי חוזר גם בחולי הסוכרת. לעומת זאת, חולי סוכרת ללא סימני מחלת כלי דם הם אומנם בסיכון מוגבר, אך הרבה פחות מאשר חולים עם מחלת כלי דם מוכחת, ולא ברור אם מתן Acetylsalicylic acid לקבוצה זו יהיה יעיל בהשוואה לסיכון לדימום כתוצאה מהטיפול.

הסיכון של מחלה קרדיו-וסקולארית כתוצאה מסוכרת ניתן לסכם כדקלמן

  1. הסיכון לתמותה מסוכרת הוא 20% יותר מאשר באוכלוסיה המקבילה (גיל ומין) תוך 7 שנים.
  2. הסיכון לפגיעה וסקולארית כלשהי הוא פי 2 יותר בחולי סוכרת.
  3. הסיכון לאוטם בשריר הלב הוא 16% יותר על כל עליה של 1% ב-HbA1C.
  4. התמותה מבעיות לב עולה ב-20% על כל עליה של 1% ב-HbA1C.

המלצות וקווים מנחים

בהמלצות של איגוד הסוכרת האמריקני (ADA - American Diabetes Association) (שבעבר) היה ניתן לראות כי מומלץ לתת אספירין בצורה גורפת ולכל החולים הסוכרתיים, למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם גם ללא עדות למחלה וסקולארית [1] [2] [3] [4]. הנחיות אלו מבוססות על עובדות עקיפות בלבד, ומהוות חיוץ (אקסטרפולציה) ממחקרים גדולים שנעשו בחולים עם גורמי סיכון מרובים למחלות וסקולאריות. לעומת זאת הנתונים על יעילות אספירין במניעה ראשונית בחולי סוכרת הם מעטים בלבד ולא חד משמעיים.

בניגוד להנחיות איגוד הסוכרת האמריקני, בהנחיות האירופאיות הקרדיולוגיות, ה-EASD‏ (European Association for the Study of Diabetes), וכן שאר האיגודים המקצועיים [5][6] לא הדגישו במיוחד את מתן ה-Acetylsalicylic acid בחולי סוכרת למניעה ראשונית.

גם מחקרים גדולים כמו Antithrombotic Trialists` Collaborative Study‏[6]‏ Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ‏[7]‏, Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes ‏[8]‏, Prevention of Progressive of Arterial Disease and Diabetes ‏[9], לא הראו בוודאות יתרון בולט למתן אספירין למניעה ראשונית בחולי סוכרת. פרט למחקר Fremantle‏[10] שפורסם בשנת 2010 שהראה יתרון בולט לחולי סוכרת שטופלו באספירין.

סקירות עדכניות

בשנת 2009 פורסמו שתי מטה-אנליזות שבחנו את חשיבות מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית של פגיעה בכלי דם בחולי סוכרת. במטה-אנליזה השנייה שהתפרסמה[11] ניתן לראות (טבלה 1) שמונה מחקרים אקראיים מבוקרים וסמויים שנמצאו בספרות החל משנת 1966 עד סוף שנת 2008, שבחנו מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית.

טבלה 1: שמונת מחקרים אקראיים מבוקרים סמויים שנמצאו בספרות האנגלית עד סוף שנת 2008 שבחנו את מתן אספירין למניעה ראשונית.
CVD, cardiovascular disease; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral arterial disease. *Also randomized to vitamin E. †Also randomized to β-carotene.

בנתוני מטה-אנליזה זו היו 59% נשים, 13% מכל החולים היו סוכרתיים, ויש לציין כי 4 מחקרים קטנים יחסית עסקו בחולי סוכרת בלבד. הגיל הממוצע ברוב המחקרים היה מעל 40 שנה. טווח מתן ה-Acetylsalicylic acid היה 75-650 מ"ג ליממה, ומשך המעקב הממוצע היה 2.3-10.1 שנים. היתרון היחסי של מתן Acetylsalicylic acid לחולים עם סוכרת לעומת חולים ללא סוכרת ביחס לתמותה, אוטם בשריר הלב ואירוע מוחי איסכמי היו בהתאמה 1.12, 1.19, 0.70, אך הממצאים היו לא משמעותיים באופן סטטיסטי באף אחד מהמקרים.

במטה-אנליזה שהתפרסמה מוקדם יותר ב-2009‏[12], שבחנה רק ספרות אנגלית מאותה התקופה וכללה רק מחקרים גדולים מ-500 איש, התוצאות היו דומות. ניתן לראות (טבלה 2) את הסיכון היחסי לתמותה, לאירוע לבבי ולאירוע מוחי איסכמי בחולי סוכרת וחולים אחרים. כפי שניתן לראות, לא היה הבדל בסיכון היחסי בחולי הסוכרת במתן Acetylsalicylic acid על פני אינבו (פלצבו).


השואה בין אספירין לפלצבו לסיכון היחסי לפתח פגיעה וסקולארית בחולים סוכרתיים.[12]

תוצאות מטה-אנליזות אלו תואמות נתונים קודמים שפורסמו ב-2009 על ידי הצוות לשיתוף פעולה מחקרי בנושא טיפול אנטי-טרומבוטי, ה-ATTC‏ (Antithrombotic trialists' collaboration)‏[6], שלא הראו יתרון במתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית בחולי הסוכרת. עושה רושם, מתוך מחקר זה, גם כי יעילות מתן Acetylsalicylic acid היא פחות מהמצופה - לא רק בסוכרת אלא גם בקבוצות סיכון נוספות. משמעות הדבר אינה כי Acetylsalicylic acid אינה יעילה, אלא שיש צורך לבחור את הקבוצות הנכונות מבין חולי הסוכרת, וגם מקבוצות אחרות של חולים בעלי סיכון מוגבר, שיוכלו ליהנות מיעילות הטיפול ב-Acetylsalicylic acid מעבר לסיכוני הדימומים הצפויים עם מתן הטיפול.

איגוד הסוכרת הקנדי (Canadian Diabetes Association) ציין בהנחיות שלו, כי מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית הוא לא מבוסס דיו, ודרושים נתונים נוספים כדי לתת תוקף גדול יותר להמלצות אלו.

תגובת חולי סוכרת ל-Acetylsalicylic acid

ייתכן כי סוכרת היא אחד המצבים שבהם התגובה ל-Acetylsalicylic acid היא פחות טובה. בסוכרת מופיעה היפוגליקמיה (Hypoglycemia), היפראינסולינמיה (Hyperinsulinemia), תנגודת לאינסולין, עקה חמצונית מוגברת וכן ריכוז מוגבר של תוצרי סכרור סופיים (AGE - Advanced glycation end-products). כל אחד מגורמים אלו יכול להביא לשפעול הטסיות בדרכים שונות, שלא מעוכבות על ידי Acetylsalicylic acid אלא על ידי מעכבים אחרים כפי שניתן לראות באיור מס' 1 המצורף..

מנגנוני פעולה ועיכוב של הטסיות.
אספירין מעכב את פעולת טרומאקסן A2 סינתזה (TXA2) ע"י עיכוס אנזין COX-1. המעכבים Picotamide, ramatroban, ridogrel מעכבים גם את TXA2 synthase וגם TXA2 receptors. המעכבים Thienopyridines, ticlopidine, and clopidogrel פועלים על עיכוב הקולטן ל- ADP P2Y12 גם תוך תאית . Prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel הם אנטגוניסטים של קולטן P2Y12. הם יחד עם אספירין באופן סינארגיסטי חוסמים את התהליך הסופי של איגור הטסיות ע"י הקולטן GP IIb/IIIa. קולטן זה גם מעוכב באופן ישיר ע"י תרופות תוך ורידיות. Cilostazol הוא מעכב פוספודיאסטרז (PDE) III המעכב את הטסית ע"י העלאת רמת ה- cAMP בתוכה. E5555 and SCH 530348 הם מעכבי קולטן טרומבין באופן ישיר אשר מעכב גם את PAR-1. (הנתונים מתוך Schafer AI: Antiplatelet therapy. Am J Med 101:199 –209, 1996)

הגישה הטיפולית

לנוכח זאת, נראה כי בראש וראשונה יש להשפיע על גורמי הסיכון הידועים שאין חילוקי דעות ביחס ליעילותם למניעת מחלות כלי דם, כמו הפסקת עישון, שימוש בסטטינים, חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2 (ARBs - Angiotensin II receptor antagonists) ואיזון הסוכר, ואילו את ההחלטה למתן מניעה ראשונית עם Acetylsalicylic acid בחולה הסוכרתי יש לבצע באופן אישי ולקבוצות מיוחדות.

מומלץ לקחת בחשבון את הסיכון תוך 10 שנים לפתח מחלת לב[13][14], להכפיל ב–0.88 (12% הורדה של סיכון עם השימוש ב-Acetylsalicylic acid)‏[6], וכך נקבל את הסיכון האמור בחולה המשתמש ב-Acetylsalicylic acid. נתון זה יש להעמיד לעומת הסיכון לפתח סיבוכים דימומיים בשל מתן ה-Acetylsalicylic acid, ואז להחליט.

בשנת 2013 פורסמו הנחיות של ADA לגבי השימוש באספירין בחולי סוכרת [15] כדלקמן:

יש לתת אספירין במינון של 75-162 מ"גר כמניעה ראשונית בחולי סוכרת סוג 1 & 2 שיש להם סיכון מוגבר למחלות קרדיו-וסקולאריות (סיכון של 10% בתקופה של 10 שנים). הנחיה זו כוללת את רוב הגברים מעל גיל 50 ש' ונשים מעל גיל 60 ש' שיש להם לפחות גורם סיכון אחד חשוב למחלה וסקולארית (סיפור משפחתי של מחלת לב, יתר לחץ דם, עישון, הפרעה בשומני הדם או איבוד חלבון בשתן). מאידך אין לתת אספירין למבוגרים סוכרתיים במידה ואין להם גורמי סיכון למחלה וסקולארית (5% סיכון תוך עשר שנים), מאחר והסיכון מדימום הוא גדול יותר מאשר סיכוי המניעה של הפגיעה. אולם באותם החולים במידה והסיכון שלהם הוא בינוני , (סיכון של 5-10% תוך עשר שנים), ובנוכחות גורמי סיכון נוספים, ההחלטה תלויה ברופא המטפל.

יש לתת אספירין באותו מינון לכל החולים עם מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה.

בחולים עם אלרגיה לאספירין, ניתן להשתמש ב- clopidogrel במינון של 75 מ"גר במקום. יש מקום לשקול שילוב של אספירין יחד עם קלופידרוגל בחולי סוכרת במשך השנה הראשונה לאחר אירוע לבבי.

מחקרים בעתיד

שלושה מחקרים פרוספקטיביים עתידים להסתיים[16][17][18]

  • ASCEND‏ (A Study of Cardiovascular EveNts in Diabetes)‏
  • ‏ACCEPT-D‏ (The Aspirin and simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes)
  • ASPREE‏ (ASPirin in Reducing Events in the Elderly)‏

מחקרים אלה עשויים לשפוך אור על השאלה אם יש יתרון בשימוש ב-Acetylsalicylic acid לחולי סוכרת למניעה ראשונית. עד אז, יש להמשיך להיעזר בחוש הקליני ולבצע בחירה מושכלת של מועמדים לטיפול זה.

ביבליוגרפיה

  1. Ryden L, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: the Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28: 88 –136
  2. Erkan D, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibodypositive individuals. Arthritis Rheum 2007; 56:2382–2391
  3. Hansson L, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351:1755–1762
  4. Zanchetti A. Aspirin and Antiplatelet Drugs in the Prevention of Cardiovascular Complications of Diabetes. New York, Springer Science, 2007
  5. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989;321:129–135
  6. Sacco M, et al. Group PPP Collaborative Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26:3264–3272
  7. Ridker PM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–1304

הערות שוליים

  1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2007. Diabetes Care 2007;30:S4–S41
  2. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215–22.
  3. Oliver Schnell, Michael Erbach and Michael Hummel. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease in diabetes with aspirin. Diabetes and Vascular Disease Research 2012 9: 245
  4. Colwell JA, for the American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2004;27:S72–S73
  5. Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150:405–410
  6. 6.0 6.1 6.2 6.3 Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Baigent C, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009;373:1849- 1860
  7. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992;268:1929–1300
  8. Ogawa H, et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes Trial Investigators. Low dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134–2141
  9. Belch J, et al. Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group, Diabetes Registry Group; and Royal College of Physicians Edinburgh. The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840
  10. Ong G, Davis TME and Davis WA. Aspirin Is Associated With Reduced Cardiovascular and All-Cause Mortality in Type 2 Diabetes in a Primary Prevention Setting The Fremantle Diabetes Study. Diabetes Care 33(2); 317, 2010.
  11. Calvin AC et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events. A systematic review and meta-analysis comparing patients with and without diabetes. Diabetes Care 32:2300–230 6, 2009.
  12. 12.0 12.1 De Berardis G et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009;339:b4531 doi:10.1136/bmj.b4531
  13. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671–679
  14. UKPDS Risk Engine [version 2.01 online], 2009. Available from http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc_/riskengine
  15. Standards ofMedical Care in Diabetes – 2013. Diabetes Care 36; (Suppl 1), s11-s66, 2013.
  16. http://controlled-trials.com/ISRCTN60635500/60635500
  17. http://controlled-trials.com/ISRCTN48110081/48110081
  18. http://www.med.monash.edu.au/epidemiology/cardiores/aspree.html

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יוסף קלינמן מנהל מחלקה פנימית, ביה"ח בקור חולים ירושלים (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, פברואר 2010, גיליון מס' 152, מדיקל מדיה