מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

ביומרקרים בגידולים ממוקמים של המעי הגס

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



ביומרקרים בגידולים ממוקמים של המעי הגס
'
Blausen 0246 ColorectalCancer.png
Location and appearance of two example colorectal tumors
ICD-10 Chapter C 18.-Chapter C 20./Chapter C 21.
ICD-9 153.0

-154.1

יוצר הערך ד"ר איילת שי
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן מעי גס ממוקם

מבוא

הטיפול העיקרי בגידולים ממוקמים של המעי הגס הוא ניתוח, אולם גם לאחר ניתוח מוצלח קיים סיכון להישנות של המחלה ולהתפתחות של גרורות באיברים מרוחקים. דרגת הסיכון משתנה בין מטופלים שונים, ותלויה במאפייני הגידול שנותח. למטופלים הנמצאים בסיכון גבוה מוצע טיפול כימי משלים, שמטרתו להפחית את סיכו" הישנות המחלה.

הכלי המרכזי להעריך את הסיכון להישנות הוא הבדיקה ההיסטופתולוגית, שמתבצעת אחרי הניתוח. כאשר ישנה מעורבות של קשרית לימפה אחת או יותר, קיים סיכון משמעותי להישנות, ומחקרים הוכיחו כי טיפול כימי משלים מעלה את סיכו" ההחלמה במקרים אלה. כאשר מדובר בגידול שטחי או גידול שחודר לשכבת השריר בלבד וללא מעורבות של קשריות הלימפה, אזי הסיכון להישנות נמוך ואין הצדקה לטיפול משלים.

בין שתי קבוצות אלה קיימת קבוצת חולים גדולה. הגידול של מטופלים אלה חדר מעבר לשכבת השריר, אולם לא חדר לקשריות הלימפה שסביב המעי (שלב II), והם נמצאים בסיכון של כ-20-15% להישנות מחלה ללא טיפול משלים. כאשר נבדקה ההשפעה של טיפול כימי משלים על קבוצת חולים זו, נמצא כי הטיפול מפחית במעט את סיכו" ההישנות, אבל ההשפעה של הטיפול על תוחלת החיים לא הוכחה באופן חד משמעי[1].

אין בידינו כלים שיכולים לזהות בבירור את אותם 20% של החולים עם מחלה בשלב II (ללא מעורבות של קשריות לימפה) שבהם המחלה עתידה להישנות. עם זאת, ידוע כי קבוצת המטופלים עם גידול בשלב II היא הטרוגנית, וכי חלק מהמטופלים נמצאים בסיכון גבוה יותר מאחרים. משתנים הקשורים בגידול עצמו ומשתנים הקשורים במטופלים משפיעים על דרגת הסיכון, ונעשה ניסיון לאתר את המטופלים הנמצאים בסיכון גבוה יותר ולהציע להם טיפול משלים. נתונים קליניים כמו אירוע של התנקבות או חסימה של המעי הגס, ונתונים היסטופתולוגיים כמו חדירה של הגידול לכלי דם ולימפה ולסיבי עצב ומספר בלוטות שנבדקו, קשורים לסיכון גבוה יותר להישנות. כאשר הנתונים הקליניים והפתולוגיים אינם חד-משמעיים, ניתן להשתמש בסמנים ביולוגיים - ביומרקרים - המסייעים להעריך את דרגת הסיכון ולגבש המלצה בנוגע למתן טיפול משלים.

ביומרקרים

ביומרקרים הם שינויים ביולוגיים שניתן למדוד אותם באופן מהימן על ידי בדיקת מעבדה, ושמספקים מידע רפואי המסייע לקביעת מדיניות טיפול במחלות ובמצבים שונים. על מנת שמדד מסוים יוכר כביומרקר, יש להוכיח שהשינויים בערכי הבדיקה קשורים באופן מובהק מבחינה סטטיסטית לתוצאה הקלינית.

בגידול ממוקם של המעי הגס, מחפשים ביומרקרים פרוגנוסטיים - שינויים שנוכחותם בגידול קשורה באופן מובהק לסיכויי ההישנות או התמותה, וביומרקרים פרדיקטיביים - שינויים שנוכחותם בגידול קשורה באופן מובהק לתועלת של טיפול משלים. ביומרקר המספק גם מידע פרוגנוסטי וגם מידע פרדיקטיבי הוא בעל ערך משמעותי לגיבוש המלצות טיפוליות. ביומרקר ייכנס לשימוש קליני רק אם המחקרים שהראו את יעילותו בוצעו בשיטות מדעיות תקפות. יש לוודא שהמחקרים בוצעו בקבוצות חולים גדולות, ושהמידע בנוגע למאפייני המשתתפים ובנוגע להישנות המחלה נאסף באופן מסודר ומהימן.

הפסקאות הבאות יסקרו את הביומרקרים שבהם ניתן להיעזר בחולים שעברו ניתוח עקב גידול ממוקם של המעי הגס.

microsatellite instability) MSI) / חסר בחלבוני ה- MMR ‏(mismatch repair)

חלבוני MMR הם משפחה של חלבונים שתפקידם לתקן טעויות ברצף הדנ"א שמתרחשות בעת הכפלת הדנ"א בזמן תהליך חלוקת התא. חסר באחד מחלבונים אלה גורם לתא לצבור שינויים בדנ"א - מוטציות, שיכולות להביא להתמרה סרטנית.

בכ-20-15% מגידולי המעי הגס קיים חסר באחד מחלבונים אלה[2]. החסר יכול לנבוע מפגם גנטי (מועבר בתורשה) בעותק אחד של הגן המקודד לחלבון, ומתבטא בתסמונת על שם לינץ' - נטייה משפחתית להתפתחות גידולים של מערכת העיכול, רירית הרחם וגידולים נוספים. החסר יכול גם להיווצר בתאי המעי כחלק מתהליך ההתמרה הסרטנית, עקב מוטציה או השתקת ביטוי אפיגנטית של אחד מחלבונים אלה, ובמקרה זה אינו מועבר בתורשה.

כדי לבדוק אם בגידול קיים חסר של אחד מחלבוני ה-MMR ‏(MSH2, MSH6, PMS2, MLH1), ניתן להשתמש באחת משתי השיטות הבאות: ניתן לבדוק את נוכחות ארבעת החלבונים העיקריים באימונוהיסטוכימיה, בדיקה המבוצעת במעבדת הפתולוגיה, או לבצע בדיקה מולקולרית הנקראת MSI. חסר בחלבוני ה-MMR גורם לחוסר יציבות של הדנ"א בגידול, המתבטא בשינוי באורכם של רצפי דנ"א קטנים הנקראים microsatellites. חוסר יציבות של 30% או יותר ממקטעי ה-MSI שנבדקו בדגימה מצביע על היותו של הגידול high microsatellite instability) MSI-H) / חסר ב-MMR.

MSI-H או חסר של MMR הוא סמן בעל ערך פרוגנוסטי ופרדיקטיבי. גידולים המאופיינים בשינויים אלה כרוכים בסיכון נמוך להתפתחות גרורות. הסיכון נמוך (אחוזים בודדים) בעיקר בגידולים בשלב II. מספר מחקרים הראו כי טיפול משלים בתרופות פלואורואורציל - Fluorouracil או קפציטבין - Capecitabine (קסלודה - Xeloda)* אינו משפר את סיכויי ההחלמה במטופלים שסבלו מגידול בשלב II עם חסר של MMR‏[3][4], ולכן מומלץ לבדוק גידולים בשלב II לחסר ב-MMR, ואם נמצא חסר כזה להימנע מטיפול משלים. המשמעות של חסר בחלבוני MMR בגידולים בשלב III (שחדרו לקשריות לימפה) אינה ברורה, וככל הנראה יש יתרון לטיפול משלים בתשלובת של 5-FU ואוקסליפלטין - Oxaliplatin (אלוקסטין - Eloxatin)* במטופלים עם גידולים אלה[3]. לכן, לא נהוג לבדוק גידולים בשלב III לחסרים ב-MMR/ נוכחות של MSI.

(*) או תרופות המכילות חומר פעיל זהה בעלות שמות מסחריים אחרים.

מוטציה בחלבון BRAF

ניתן למצוא מוטציות בגן המקודד לאנזים BRAF בפחות מ-10% מגידולי המעי הגס. המוטציה E600V ב-BRAF גורמת לאנזים להיות פעיל באופן קבוע ולהפעיל בתא מנגנונים של חלוקה בלתי מבוקרת. נוכחות של המוטציה בגידולים ממוקמים של המעי הגס קשורה לסיכון גבוה להישנות מחלה. הסיכון להישנות קשור הן לנוכחות המוטציה והן לסטטוס ה-MSI, כך שבגידולים שהם MSS ‏(microsatellite stable) (ללא חסר ב-MMR) מוטציה ב-BRAF קשורה לסיכון גבוה להישנות מחלה, ובגידולים שהם MSI-H נוכחות המוטציה מצביעה על סיכון בינוני[5]. באופן נדיר (בכ-2% מהגידולים) ניתן למצוא בגידול מוטציה ב-BRAF הממוקמת באזור אחר של הגן. מחקר עדכני מצא כי נוכחות של מוטציה ב-BRAF שאינה V600E קשורה לסיכון נמוך להישנות של המחלה ומנבאת פרוגנוזה טובה אחרי ניתוח[6].

CDX2

חלבון הנמצא בגרעין התא ומשמש כפקטור שעתוק. רוב גידולי המעי הגס מבטאים CDX2, אולם הביטוי שלו חסר במיעוט מהגידולים. ניתן לקבוע את נוכחות החלבון בגידול על ידי בדיקה הנקראת צביעה אימונוהיסטוכימית, שנעשית במעבדה הפתולוגית.

בשנת 2016 פורסם מחקר שהראה כי חוסר ביטוי של החלבון CDX2 בגידול של המעי הגס מהווה גורם סיכון בלתי תלוי להישנות מחלה. לפי מחקר זה, הסיכון להישנות בקרב חולים עם גידולים שאינם מבטאים CDX2 גדול פי 2 עד פי 3 לעומת גידולים בשלב זהה שמבטאים חלבון זה[7]. הערך הפרדיקטיבי של ביטוי CDX2 נבדק בקבוצה קטנה של חולים בלבד, ועדיין לא ברור האם חוסר ביטוי של חלבון זה מנבא תועלת מטיפול כימי משלים. לכן, לא קיימת המלצה רשמית לבדוק סמן זה באופן שגרתי בגידולים של המעי הגס לאחר ניתוח.

אנליזות מולטי-גניות - multi-gene

רמת הביטוי של גנים היא הכמות של מולקולות messenger RNA שמשועתקות מגנים שונים, והיא מבטאת בדרך כלל את רמת הפעילות של גנים אלה בתא. השינויים הגנטיים בגידולים סרטניים מביאים לשינויים - עלייה או ירידה - ברמת הביטוי של גנים רבים יחסית לרקמה תקינה, ולשינויים ברמת הפעילות של גנים אלה. מדידה של רמת הביטוי עשויה ללמד אותנו על אופיו הביולוגי של הגידול.

מאחר שתפקוד התא נשען על מספר רב של גנים נעשו ניסיונות רבים ליצור בדיקות המעריכות ביטוי של מספר גנים באופן סימולטני, וגוזרות מכך מידע בנוגע לסיכו" ההישנות ולתועלת מטיפול כימי.

בישראל משווקת בדיקה בשם Oncotype DX colon cancer. במהלך פיתוח הבדיקה נבדקו רקמות גידול ארכיביות ונבדקה רמת הביטוי של גנים מרובים. הגידולים נלקחו ממאגרי מידע מסודרים ומהימנים. במחקרים אלה זוהו הגנים המשמעותיים ביותר ונבנה "אלגוריתם" הלוקח בחשבון את נתוני הביטוי של הגנים השונים ונותן לכל אחד מהם משקל שונה. התוצאה המתקבלת היא מספר, המכונה RS (recurrence score). במחקרים עוקבים נמצא כי ה-RS קשור באופן מובהק לסיכויי ההחלמה הן של מטופלים עם גידולים בשלב II והן של מטופלים עם גידולים בשלב III‏[8][9]. בדיקת Oncotype DX colon cancer אינה מספקת מידע פרדיקטיבי, ואינה יכולה לנבא את רגישות הגידול לטיפול המשלים. הטיפול הכימי מפחית את סיכויי ההישנות בכ-20% באופן יחסי עבור כל המטופלים עם גידול בשלב II. לפיכך, כאשר ה-RS יהיה בטווח הנמוך (כ-13% סיכון להישנות בממוצע), הטיפול המשלים יפחית את סיכויי ההישנות בכ-3-2%. כאשר ה-RS בטווח הגבוה (כ-21% סיכון להישנות), הטיפול הכימי יפחית את הסיכון להישנות בכ-5-4%. ככל שה-RS גבוה יותר, כך הירידה בסיכון להישנות עם טיפול משלים תהיה גדולה יותר. ניתן להשתמש בבדיקה בחולים עם גידולים בשלב II ובחולים נבחרים עם גידולים בשלב III על מנת להעריך את הסיכון של מטופל ספציפי להישנות וכדי לגבש עם המטופל החלטה בנוגע לטיפול משלים.

סיכום

ההחלטה בנוגע למתן טיפול משלים בחולים לאחר ניתוח עקב גידול ממוקם של המעי הגס נשענת בראש ובראשונה על מצבו הקליני של החולה ועל הממצאים הפתולוגיים. כאשר קיימת התלבטות בנוגע למתן טיפול משלים, ניתן להיעזר בבדיקות מולקולריות - ביומרקרים. קיימת המלצה רשמית לבצע בדיקת MSI/MMR בחולים עם גידולים בשלב II שבהם שוקלים טיפול משלים. השימוש בביומרקרים אחרים הוא אינדיבידואלי, ושמור למקרים בהם קיימת התלבטות בנוגע למתן טיפול משלים, וכאשר הרופא סבור שביצוע הבדיקה יסייע למטופל ולרופא לקבל החלטה טיפולית.

ביבליוגרפיה

  1. Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant 6. chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
  2. Bertagnolli MM, Redston M, Compton CC, et al. Microsatellite instability and loss of heterozygosity at chromosomal location 18q: prospective evaluation of biomarkers for stages II and III colon cancer - a study of CALGB 9581 and 89803. J Clin Oncol. 2011 Aug 10;29(23):3153-62. Epub 2011 Jul 11.
  3. 3.0 3.1 Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003 Jul 17;349(3):247-57.
  4. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol. 2005 Jan 20;23(3):609-18.
  5. Gavin PG, Colangelo LH, Fumagalli D, et al. Mutation profiling and microsatellite instability in stage II and III colon cancer: an assessment of their prognostic and oxaliplatin predictive value. Cl
  6. Dalerba P, Sahoo D, Paik S, et al. CDX2 as a prognostic biomarker in stage II and stage III colon cancer. N Engl J Med. 2016 Jan 21;374(3):211-22.
  7. Gray RG, Quirke P, Handley K, et al. Validation study of a quantitative multigene reverse transcriptasepolymerase chain reaction assay for assessment of recurrence risk in patients with stage II colon cancer. J Clin Oncol. 2011 Dec 10;29(35):4611-9. Epub 2011 Nov 7.
  8. Venook AP, Niedzwiecki D, Lopatin M, et al. Biologic determinants of tumor recurrence in stage II colon cancer: validation study of the 12-gene recurrence score in cancer and leukemia group B (CALGB) 9581. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1775-81. Epub 2013 Mar 25.
  9. Yamanaka T, Oki E, Yamazaki K, et al. 12-gene recurrence score assay stratifes the recurrence risk in stage II/III colon cancer with surgery alone: the SUNRISE study. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2906-13. Epub 2016 Jun 20

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איילת שי - מח' אונקולוגית, המרכז הרפואי לגליל, נהריה; הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת בר אילן (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת "במה", ינואר 2018, גיליון מס' 22, האגודה למלחמה בסרטן