מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

גלובולין קושר הורמוני מין - Sex hormone binding globulin

מתוך ויקירפואה

     מדריך בדיקות מעבדה      
גלובולין קושר הורמוני המין
Sex hormone binding globulin
 שמות אחרים  SHBG
מעבדה אנדוקרינולוגיה בדם
תחום הערכת משק הורמוני המין, אנדרוגנים ואסטרוגנים
Covers bdikot.jpg
 
טווח ערכים תקין בדם טבורי - 0.6-1.7; בגיל 1 עד 24 חודשים - 1.6-6.7; בגיל שנתיים עד 8 שנים - 1.9-6.2; בשנות ההבשלה המינית: בבנים - 0.5-2.7; בנות - 1.0-2.8; בגברים - 0.5-1.5; בנשים בגיל הפוריות - 1.0-3.0; בנשים בגיל המעבר - 0.8-3.2. בנשים בהריון: שבוע 10-15 להיריון - 1.8-5.35; שבוע 20-25 להיריון - 6.4-10.2; שבוע 35-40 להיריון - 11.1-18.6.
בנוזל מי השפיר - 0.24±0.71.
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

בדיקת SHBG נדרשת בעיקר במקביל לבדיקות אחרות להערכה של סטאטוס רמת האנדרוגנים. בגברים, הבדיקה מתבצעת כשקיים חשד לחסר טסטוסטרון או להערכת מקטע הטסטוסטרון החופשי, ואילו בנשים מדידת SHBG מתבצעת כשיש חשד לעודף הורמון זה, כגון בתסמונת שחלות פוליציסטיות, או שעירות יתר (hirsutism) אידיופטית. מדידת סך-טסטוסטרון בדרך כלל מוזמנת לפני או במקביל לביצוע בדיקת SHBG. בדיקות SHBG וטסטוסטרון נדרשות בגברים לסייע בקביעת הסיבה לאי-פוריות, לליבידו נמוך כמו גם לבעיות זקפה, בעיקר כאשר תוצאת סך-טסטוסטרון אינן תואמות את התמונה הקלינית.

מדידת SHBG יכלה להיות לעזר בניטור של יעילות הטיפול בסטרואידי-מין או טיפול אנטי אנדרוגני; המדידה יכולה לסייע בהבנת אי-סדירות בהבשלה מינית, באבחון ומעקב במצבי אנורקסיה, לסייע באבחון של thyrotoxicosis, לסייע באבחון ומעקב אחר מטופלים עם עמידות לאינסולין, ולהערכת סיכון קרדיו-וסקולארי או התפתחות סוכרת type 2, בעיקר בנשים.

בנשים כמויות קטנות של SHBG מיוצרות בשחלות ובבלוטות האדרנל. אפילו עליות קלות ביצירת טסטוסטרון יכולות להפר את שיווי המשקל ההורמונאלי, ולגרום בהן הפסקת מחזור (amenorrhea), אי-פוריות, חטטת, ושעירות יתר בפנים, ואף התקרחות אנדרוגנית תסמינים שמוצאים בתסמונת השחלות הפוליציסטיות המאופיינת על ידי יצירה מוגברת של אנדרוגנים.

לעתים מבצעים מדידה של סך רמת טסטוסטרון ורמת SHBG בעת ובעונה אחת, והיחס בין שני מדדים אלה מסייע להבדיל בין אלה עם פעילות אנדרוגנית עודפת לבין אלה עם רמת אנדרוגן תקינה. היחס בין סך טסטוסטרון לרמת SHBG מוגדר כ-FAI או free androgen ratio, והוא מספק מידע על כמות הטסטוסטרון החופשי הזמין. בגברים, ירידה ברמת טסטוסטרון גורמת לעליה ברמת SHBG, כך שמדד FAI הוא סמן יעיל של רמות נמוכות של טסטוסטרון חופשי, שעלולות לגרום להפחתת מסת עצם, איבוד מסת שריר, ירידה בדחף המיני, וירידה בתפקוד המיני. רמת מוגברת של FAI עשויה להיות שימושית בהערכת התקרחות אנדרוגנית, שעירות יתר וחטטת חמורה כאשר רמות טסטוסטרון יכולות להיות נורמאליות.

בסיס פיזיולוגי

SHBG הוא β-globulin המיוצר בעיקר בכבד, אך גם במוח, ברחם, בשליה ובתאי נבט (germ cells) באשכים, כאשר SHBG המיוצר באשכים קרוי גם androgen-binding protein. הגן המקודד לחלבון זה ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 17, והוא מורכב מ-8 אֶקסונים. ל-SHBG בבריאות טובה יש תקופת מחצית חיים של 7 ימים בצירקולציה.

SHBG הוא גליקופרוטאין הומודימרי, כאשר כל מונומר מורכב מ-402 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי של המונומר 43,700 דלטון וכלל מולקולת SHBG משקלה המולקולארי כמעט 90,000 דלטון. כל מונומר מורכב מ-signal peptide עשיר בליזין (חומצות אמינו 1-29); מקטע (domain) דמוי laminin-G המחולק לשניים, האחד מחומצות אמינו 45-217, והשני מחומצות אמינו 224-390. לכל מונומר יש שרשרת סוכרית אחת הקשורה בקשר O-גליקוזידי עם שייר threonine בעמדה 36, ובנוסף עד שתי שרשראות סוכריות הקשורות בקשר N-גליקוזידי עם שיירי asparagine בעמדות 380 ו-396 (ראו תרשים).


מבנה ליניארי של חלבון SHBG. מיקום 3 האתרים של קישור השרשרת הסוכרית מסומן בקווים אדומים.


הפינוי שלו מהמערכת הוסקולארית הוא דו-שלבי עם שלב ראשון מהיר (תקופת מחצית חיים של מספר שעות) , המלווה על ידי פאזת התפרקות איטית יותר (תקופת מחצית חיים של מספר ימים). SHBG קושר הורמוני מין בזיקה גבוהה (KD בערך M10-10), אך הזיקה שלו חזקה יותר ל-dihydrotestosterone, פחות חזקה ל-testosterone, ועוד פחות חזקה ל-estrone/estradiol. ל-SHBG זיקה חלשה ל-DHEA, אך הוא אינו קושר כלל אנדרוסטנדיון או DHEA-S (ראו טבלה).


גלובוליןקושר3.jpg


לאלבומין יש זיקה נמוכה להורמונים הסטרואידים, אך יש לו יכולת קישור (capacity) של מספר גדול לאין שיעור של הורמונים: לדוגמה, 60% מהאסטרדיול בפלזמה קשור בזיקה נמוכה לאלבומין, ורק כ-38% מהאסטרדיול קשור ל-SHBG, כאשר 2-3% של אסטרוגן זה חופשיים בפלזמה.

קיים וריאנט גנטי של SHBG ב-10-20% מהאוכלוסייה, הידוע כ-rs3259 בו שוחלף שייר של חומצה אספרטית בעמדה 327 בחומצת האמינו אספרגין, מה שמוסיף נקודה של גליקוזילציה ושרשרת סוכרת נוספת, שהופכת את החלבון לעמיד יותר מפני פרוק פרוטאוליטי. אלה עם וריאנט זה של SHBG, הם בעלי רמות גבוהות יותר של חלבון זה בכל עת נתונה בשיעור של 10-15%. לעומת זאת, באלה עם וריאנט גנטי אחר הידוע כ-rs3257 , בו שוחלפה חומצה אספרטית באספרגין בעמדה 356, יש ירידה דומה ברמת SHBG בפלזמה.

למרות שכל אחד מהמונומרים של SHBG מכיל אתר קישור אחד של סטרואיד, הדימר נוטה לקשור רק מולקולה בודדת של סטרואיד-מין. התפקיד העיקרי של SHBG הוא להעביר הורמוני מין אלה לרקמות יעד חוץ-וסקולאריות, כמו גם לווסת את ריכוז הורמוני מין זמינים וחופשיים מתאחיזה של חלבוני טרנספורט, על ידי תחרות של הורמוני המין על אתרי הקישור של SHBG ותנודות בריכוזיו של האחרון. בערך 60-70% מטסטוסטרון בדם קשורים ל-SHBG. כיוון של-SHBG יש זיקה גבוהה יותר לטסטוסטרון כמו גם ל-DHT בהשוואה לאסטרוגנים, יש ל-SHBG השפעה ממשית על האיזון בין אנדרוגנים לאסטרוגנים זמנים בעלי פעילות ביולוגית. רמות מוגברות של SHBG יכולות להיות כרוכות עם תסמינים של היפו-גונאדיזם בגברים, בעוד שרמות מוגברות של SHBG יכולות לגרום להיפר-אנדרוגניות בנשים.

רמות SHBG בתלות בגיל ובמין

בשני המינים ריכוזי SHBG עולים בחדות מייד לאחר הלידה, ודועכים בהדרגה לקראת שנות הבגרות המינית. ילדים וילדות הם בעלי רמות SHBG דומות עד תחילת שלב הבגרות המינית, כאשר הן דועכות מהר יותר בבנים מאשר בבנות בגיל זה. רמות SHBG בילדים לפני בגרות מינית (prepubertal) גבוהות יותר מאלו שבמבוגרים. עם העלייה במסת השומן בעת תחילת הבשלות המינית, רמת SHBG מתחילה לרדת, תהליך המתגבר עם העלייה ברמת האנדרוגנים בדם. לגברים רמות SHBG נמוכות מאשר לנשים, והסטאטוס התזונתי נמצא במתאם הפוך עם רמת SHBG לאורך כל החיים, כנראה בתלות בעמידות לאינסולין, כאשר האחרונה גם בלי קשר להשמנת-יתר, גורמת לרמות SHBG נמוכות יותר. בנשים בגיל המעבר, רמת SHBG יכולה לנבא התפתחות עתידית של סוכרת type 2. בנשים שילדו לפחות שני ילדים רמות SHBG גבוהות יותר לפני הגיען לגיל המעבר, בהשוואה לנשים שלא ילדו (nulliparous).

לאחר הבשלות המינית רמות SHBG דועכות מהר יותר בגברים מאשר בנשים. בנשים בגיל המעבר, רמת SHBG כמו גם רמות טסטוסטרון ואסטרוגן דועכות במתאם עם הפחתת ייצורם על ידי השחלות. רמות SHBG של מבוגרים שמוצאים לעתים בילדים עם תסמינים של בשלות מינית מוקדמת, מאששים את ההשערה שתרחיש זה מושפע על ידי רמות טסטוסטרון, ולא מייצג מצב של adrenarch טרם-עת בגלל עלייה מוקדמת ברמת גונאדו-טרופינים.

בגברים יש עליה הדרגתית תלוית-גיל ברמת SHBG , שהיא כנראה משנית לירידה המתונה תלוית הגיל בייצור טסטוסטרון. תהליך זה גורם לרמות של טסטוסטרון זמין ביולוגית, שהן נמוכות בהרבה מהצפוי בהתבסס על מדידות סך-טסטוסטרון בלבד.

למרות שינויים ברמת SHBG, רמות טסטוסטרון חופשי בדרך כלל נותרות בתוך התחום הנורמאלי, כתוצאה מהתאמות של רמת ההורמון חופשי במשוב עם הפרשת גונדוטרופינים. עם הגיל יש עליה בכושר הקישור של SHBG, וכן רמת חלבון זה עולה בהדרגה עם הגיל, לכן גם הדעיכה התלויה בגיל ברמת טסטוסטרון חופשי. גדולה יותר מהדעיכה ברמת סך טסטוסטרון. כיוון שהזיקה של טסטוסטרון לאלבומין נמוכה משמעותית (10-4mol/L), ניתן להתייחס למקטע טסטוסטרון הקשור לאלבומין כאל "זמין ביולוגית".

השפעת תרחישים קליניים על רמת SHBG

רמת SHBG מוגברת ב: היפרתירואידיזם, תירוטוקסיקוזיס, עודף אסטרוגנים, נטילת גלולות למניעת הריון, טיפול הורמונאלי חלופי (HRT), טיפולים בהורמוני בלוטת התריס, anorexia nervosa, צמקת כבד (cirrhosis) אלכוהולית בגברים, צמקת חסימתית ראשונית בנשים, עמידות לאנדרוגנים או חסר של אנדרוגנים, תת פעילות של בלוטות המין (היפוגונאדיזם) בגברים, סרטן האשכים ובאחוז מסוים של סרטן השד. SHBG מיוצר גם בשלייה לכן ערכיו בתקופת ההיריון גבוהים.

רמת SHBG נמוכה יותר ב: היפותירואידיזם, עודף טסטוסטרון, גידולי שחלה מפרישי אנדרוגנים, שעירות יתר (hirsutism) בנשים, השמנת יתר (obesity), תסמונת השחלות הפוליציסטיות, סוכרת type 2, חטטת (acne), מיקסאֶדֶמה, נטילת סטרואידים אנאבוליים, hyperprolactinemia בנשים, אינסולינמיה, אקרומגליה, תסמונת Cushing, רמות גבוהות של הורמון גדילה, של IGF-1 ושל transcortin.

יש מספר מצבים נדירים של מוטציות של SHBG עם רמות מאוד נמוכות של חלבון זה באותם אנשים. יחד עם זאת, ברוב המטופלים רמות SHBG נמוכות באופן מתון או אף נמצאות בחלק הנמוך של תחום הנורמה. במטופלים אלה, הבעיה העיקרית היא ייצור מוגזם של אנדרוגנים, עמידות לאינסולין, או שניהם. קשה להסביר מה הסיבה לתרחיש האחרון, אך כל טיפול המגביר רמות SHBG (כגון מתן אסטרוגנים או ירידה במשקל), או זה המפחית את הפעילות הביולוגית של אנדרוגנים (אנטגוניסטים של הקולטן לאנדרוגנים או מעכבים של האנזים α רדוקטאזה), או בהפחתת העמידות לאינסולין (הפחתת משקל, metformin, או אגוניסטים של PPAR gamma הקולטן ל-glitazone המווסת אגירת חומצות שומן ומטבוליזם של גלוקוזה), יכולים להיות יעילים. שיפור עשוי להיות כרוך בעליה ברמות SHBG, אך יש צורך לנטר גם את רמת טסטוסטרון חופשי.

סינתזה וויסות רמות SHBG במצבי השמנת-יתר

השמנת יתר ובעיקר שומן ויסצרלי, כרוכים עם רמות טסטוסטרון מופחתות בגברים, וברמות SHB מופחתות בשני המינים. SHBG בדרך כלל נמצא במתאם חיובי עם רגישות לאינסולין בשני המינים, מה שמרמז לכך שרמות נמוכות של SHBG הן מרכיב בתסמונת המטבולית. מחקרים אפידמיולוגים מצביעים על כך שהשמנה ויסצרלית קשורה לרמה נמוכה במקצת של קורטיזול, וכן היא קשורה לרגישות גוברת לגירוי אקסוגני עם אדרנו-קורטיקו-טרופין, מה שיכול לתרום למצב של היפר-אינסולינמיה, וירידה ברמת SHBG בגברים.

SHBG וסרטן הערמונית

במטופלים עם סרטן הערמונית, רמת SHB בדם נמוכה יותר מאשר בגברים עם שגשוג טב של הבלוטה, או בגברים בריאים. SHBG עשוי לשמש מנבא משמעותי של גרורות תאי סרטן הערמונית לקשרי לימפה. מדידת רמת SHBG לפני ניתוח בלוטת סרטן הערמונית במקרים של מחלה מתקדמת, עשויה לסייע לזיהוי מטופלים עם נגיעות של קשרי לימפה.


החלבון SHBG מוביל טסטוסטרון אל תא היעד בבלוטת הערמונית. ההורמון חודר לתא ומוסב בו ל-ל-DHT על ידי האנזים 5α-deductase. הקישור של DHT לקולטניו (AR) גורם להשתחררותו של הקולטן AR מאחיזתו על ידי heat shock proteins‏ (HSP), וכן לזרחון הקולטן. שני קולטנים עוברים דימריזציה, ונקשרים לאלמנטים המגיבים לאנדרוגנים בתאי הערמונית. משפעלים תוך-תאיים נוספים כמו ARA70 נקשרים לקומפלקס AR, ויחד הם מעודדים או מדכאים את האינטראקציה עם מנגנון השעתוק התאי (GTA), מה שמוביל לשפעול גנים המעלים רמת PSA, מעודדים שגשוג תאי הערמונית, ואת השרדותם.


סוכרת type 2 ו-SHBG

מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים באופן עקבי שרמות SHBG נמוכות יותר באנשים עם סוכרת type 2, בהשוואה לאנשים לא סוכרתיים. רמות נמוכות של SHBG יכולות לשמש מנבא של סיכון להתפתחות סוכרת זו בנשים ובגברים. במטופלים עם עמידות ידועה לאינסולין, או באלה עם תסמונת מטבולית או בסיכון גבוה לסוכרת type 2, או בנשים עם היסטוריה של סוכרת בהיריון, רמות נמוכות של SHBG עלולות לנבא עמידות מתמשכת לאינסולין, סיבוכים קרדיו-וסקולאריים , והתפתחות של סוכרת type 2. עליה ברמות SHBG עשויה להצביע על התערבות טיפולית מוצלחת.

מצבים רבים של עודף קל עד מתון ברמת אנדרוגנים בנשים, בייחוד תסמונת השחלות הפוליציסטיות, כרוכים ברמות SHBG נמוכות. ברוב הנשים הללו נמצא עמידות לאינסולין, ורבות מהן סובלות מעודף משקל. פגם בייצור של SHBG עלול לגרום לעודף זמינות של טסטוסטרון פעיל ביולוגית, מה שעלול לגרום לעמידות לאינסולין שאף תדכא עוד יותר יצירת SHBG.

SHBG ותירוטוקסיקוזיס

תירוטוקסיקוזיס מעלה רמות SHBG. במצבים בהם יש קושי להעריך את סטאטוס התפקוד של בלוטת התריס, כגון במטופלים באופן שגרתי ב-amiodarone, באלה עם אי-סדירות ברמת החלבון נשא הורמוני התירואיד, באלה עם חשד לעמידות לפעולת הורמוני התירואיד, או באלה עם הפרשה פגומה של הפרשת TSH כתוצאה מאדנומה של בלוטת ההיפופיזה, בכל המצבים הללו רמה מוגברת של SHBG מרמזת לתירוטוקסיקוזיס. לעומת זאת רמה סדירה של SHBG מעידה על תפקוד תקין או כמעט תקין של בלוטת התריס.

במטופלים עם החמרה הדרגתית של תירוטוקסיקוזיס מדידת תקופתיות של SHBG במקביל למדידת TSH והערכה קלינית, עשויים לסייע בהערכת הטיפול. בדומה, מדידת SHBG עשויה להיות בעלת ערך בתכנון הטיפול בתכשירים מדכאי TSH, במטופלים עם מחלה נודולארית של הבלוטה או באלה המטופלים עם סרטן התירואיד.

SHBG וסרטן השד

SHBG מווסת את רמת המקטע הפעיל ביולוגית של אסטרדיול בדם, הידוע כגורם חשוב במהלך סרטן השד. במסגרת הניסוי האירופי הידוע כ-EPIC נמצא שבנשים בגיל המעבר בהן אובחן סרטן השד, נמצא שרמות SHBG היו נמוכות משמעותית בהשוואה לביקורת של נשים בגיל תואם ללא מחלה. לעומת זאת בנשים בגיל הפוריות עם סרטן שד, לא נרשמה ירידה דומה ברמת SHBG. ל-SHBG יש השפעה ישירה על תאי סרטן השד, בכך שהוא מגיב עם הממברנה של תאים אלה, ומחולל ריאקצית שרשרת תוך-תאית המשפיעה על מסלול אירועים תוך תאיים המשופעלים על ידי אסטרדיול. השפעה ישירה זו של SHBG מסתייעת על ידי קישורו הישיר לקולוטנים שלו על פני ממברנות תאים והשפעה על יצירת cAMP (ראו תרשים). בסיכומו של תהליך, ל-SHBG יש מספר השפעות המעכבות את השפעת אסטרדיול בתאי סרטן השד, כגון שגשוגם של תאים אלה.


גלובוליןקושר1.jpg


נראה שהפולימורפיזם Asp327Asn בגן של SHBG כרוך בסיכון לסרטן השד. מחד גיסא, מחקרים של Cui וחב' הצביעו על פולימורפיזם זה הכרוך דווקא בירידה בסיכון לסרטן השד ולסרטן רירית הרחם (endometrium), ולעומתו מחקריו של Becchis וחב', מדווחים על עליה בשכיחות של פולימורפיזם זה בנשים בגיל המעבר עם תאי סרטן שד חיוביים לקולטן לאסטרוגן (ER-positive) בהשוואה לנשים בגיל המעבר עם תאי סרטן שד ללא קולטנים לאסטרוגן (ER-negative). התפקיד ההגנתי לכאורה של פולימורפיזם זה נובע מהעובדה שהמוטציה ב-SHBG יעילה יותר מאשר מולקולת SHBG המקורית (wild type) בעיכוב שגשוג תאים המושרה על ידי אסטרוגנים, זאת כיוון ש-SHBG עם המוטציה Asp327Asn, נקשר טוב יותר לתאי סרטן השד MCF-7, מאשר מולקולת ה-wild type של SHBG.

תזונה ורמות SHBG

רמת SHBG בנסיוב נמצאת במתאם הפוך למשקל הגוף, ולצריכת חלבון בדיאטה. במחקר הידוע כ- Massachusetts Male Aging Study, נבחן הקשר בין צריכת חלבון ורמת SHBG ב-1552 גברים בגיל שבין 40 ו-70 שנה. בעוד שגיל וצריכת סיבים במזון עמדה ביחס ישיר לרמת SHBG, הרי שמסת הגוף (BMI) וצריכת חלבון עמדו ביחס הפוך לריכוזי SHBG בדם. הצריכה הקאלורית, צריכת שומנים ופחמימות אף הן לא השפיעו על רמת SHBG. אם כן, דיאטות דלות חלבון במבוגרים יכולות להביא להגברת רמת SHBG, ולהפחית רמות טסטוסטרון זמין ביולוגית.

השפעת תרופות על רמת SHBG בפלזמה

תכשירים נוגדי פרכוסים (anti convulsants) מעלים את רמת SHBG, ואילו danazol, stanozolol ו-טסטוסטרון מפחיתים את רמתו.

הוראות לביצוע הבדיקה

הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), ולאחר הפרדת הנסיוב ניתן להקפיאו לתקופה של עד 8 חודשים.

ראו גם


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע (יוצר\י הערך)