מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

גלוקגון - Glucagon

מתוך ויקירפואה

     מדריך בדיקות מעבדה      
גלוקגון
Glucagon
מעבדה אנדוקרינולוגיה בדם
תחום הערכת פעילות בלוטת הלבלב בהקשר של הפרשת גלוקגון, בכל הקשור לתקינות רמת גלוקוזה בדם
Covers bdikot.jpg
יחידות מדידה פיקוגרם למיליליטר
 
טווח ערכים תקין בדם טבורי - 0-215; בתינוק בן 1-3 ימים-0-1,750; בילדים מגיל 4 עד 14 שנה-0-148; במבוגרים 30-100. רמת גלוקגון במי-שפיר בתקופת מחצית ההריון-40-50.
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

ראו גם – פיזיולוגיה של הלבלב - Physiology of the pancreas, גלוקאגונומה - Glucagonoma

מטרת הבדיקה

הדרישה למדידת רמת גלוקגון יכולה להתקיים בתרחישים כגון היפוגליקמיה לא מוסברת, איבוד משקל בלתי מוסבר, מצבים של סוכרת מתונה, ופריחה עורית אופיינית הידועה כ-necrolytic migratory erythema. מדידת גלוקגון תתבצע כאשר יש חשד למצבים סרטניים נדירים כמו Multiple endocrine neoplasia MEN type I הידוע כ-NEM, או לשאת בבלוטת הלבלב מסוג Glucagonoma המפרישה עודף של הורמון זה ומגבירה משמעותית את רמת גלוקוזה בדם. גם במקרים של סוכרת מסוג 2 על רקע עמידות לאינסולין יש ייצור מוגבר של גלוקגון, שרמתו יכולה לסייע בטיפול ובהתנהלות במקרה של המפגע האחרון.

בסיס פיזיולוגי

גלוקגון נוצר בתאי α שבאיי לנגרהנס בלבלב, הסמוכים לתאי β המייצרים אינסולין, אלא שפעולתו הפוכה מזו של אינסולין. כאשר רמת הסוכר בדם פוחתת מתחת לתחום הנורמה, יופרש גלוקגון מהלבלב. אם רמת הסוכר בדם יורדת עקב צום או כתוצאה מפעילות גופנית, יופרש עוד גלוקגון למנוע את המשך הירידה ברמת הסוכר, כדי שהגוף יוכל לקבל את מנת האנרגיה הדרושה לו. יחד עם זאת, בסוכרת כתוצאה מחסר אינסולין, רמות גלוקגון אינן מוגברות גם ברמת סוכר גבוהה.

גלוקגון מסונתז כ-proglucagon ועובר ביקוע פרוטיאוליטי ליצירת ההורמון הבשל בתאי אלפא בלבלב. פרו-גלוקגון מתבטא גם בתוך מערכת העיכול, אלא ששם הוא אינו מוסב לגלוקגון אלא למשפחת הפפטידים דמויי-גלוקגון (GLP או glucagon-like peptides) הידועים גם כ-enteroglucagon.

גלוקגון הוא הורמון פוליפפטידי חד-שרשרתי בעל 29 חומצות אמיניות שמשקלו המולקולארי הוא 3,485 דלטון. רצף חומצות האמינו שלו דומה ומשומר בין בעלי חוליות שונים והוא אופייני למשפחת ה-secretin של הורמונים פפטידיים, והריהו כדלקמן: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH. גלוקגון בצורתו המטוהרת והמגובשת אינו מסיס במים, אך מסיס היטב בתחומי-pH הנמוכים מ-3.0 או גבוהים מ-9.5.

בדם מוצאים 4 סוגי מקטעים של גלוקגון: המולקולה "האמיתית" כאמור בעלת משקל מולקולארי של כ-3,500 דלטון, אך בנוסף ניתן למצוא מולקולת קדם-גלוקגון, שמשקלה המולקולארי 9,000 דלטון, גלוקגון "קטן" בעל משקל מולקולארי של 2,000 דלטון, והצורה הנוספת של גלוקגון של גלוקגון "ענק" עם משקל מולקולארי של 160,000, המבטא כנראה התקשרות של ההורמון לחלבון נשא בדם. יש להדגיש שרק גלוקגון תקני במשקל מולקולארי של 3,500 דלטון הוא בעל פעילות ביולוגית.

מעניין לציין שגלוקגון בודד ותואר לראשונה בשנת 1923 על ידי Kimball ו-Murlin מאוניברסיטת רוצ'סטר בעבודתם על תמציות בלוטת הלבלב, ממש במקביל לתגליות הגדולות על אינסולין על ידי Banting ו-Best בטורונטו. אך למרות שרצף חומצות האמינו שלו פוענח ב-1958 בקבוצת הפפטידים הראשונה שנלמדו בעזרת ה-amino acid sequencing, הבנה מלאה של תפקידו בפיזיולוגיה של הגוף הושגה רק בשנות ה-70 בעקבות פיתוח מבדק של RIA למדידת רמת ההורמון, שהיא השיטה המקובלת עד היום. כיוון שגלוקגון ואינסולין מאוחסנים בתאים סמוכים זה לזה בלבלב, ושניהם הורמונים פפטידיים, מאמצים רבים להפריד ביניהם במרוצת השנים נכשלו, ושנים גלוקגון נחשב כחומר מזהם של אצוות אינסולין מסחריות.

מנגנון פעולת גלוקגון

גלוקגון מאוחסן בלבלב עד שרמת הגלוקוזה בדם יורדת לרמה המגרה את שחרור ההורמון מתאי אלפא והגעתו לדם. בשלב זה נקשר גלוקגון לקולטן שלו הממוקם בממברנת התא, והמצומד ל-G protein. שינוי מבני המתחולל בקולטן, גורם לשפעול של חלבון G, המורכב מתת-יחידות α, β ו-γ. כאשר חלבון G מגיב עם הקולטן, הוא עובר שינוי קונפורמציה, הגורם לכך שמולקולת GDP שהייתה קשורה במקור לתת-יחידה α נדחית בפני מולקולת GTP, התופסת את מקומה. שחלוף זה מביא להינתקות של תת-יחידה α מתת היחידות β ו-γ. תת-יחידה α משפעלת באופן ספציפי את האנזים הבא ברצף, Adenylate cyclase.

האנזים אדנילאט ציקלאז, מייצר מולקולות cAMP, המשפעלות את האנזים protein kinase A, ואנזים אחרון זה משפעל את האנזים הבא ברצף, פוספורילאז קינאזה, המזרחן את האנזים הבא, glycogen phosphorylase ההופך עקב כך לאנזים פעיל-phosphorylase A. אנזים אחרון זה אחראי לשחרור יחידות גלוקוז-1-פוספאט מהפולימר הגליקוגני. רצף דומה של מולקולות ואנזימים-מווסתים קובע את תפקידו של גלוקגון להפחית את יצירת גליקוגן בכבד (גליקוגנזה), הגברת קצב יצירת גלוקוזה ממולקולות קודמן (precursor) קטנות (גלוקונאוגנזה), והפחתת קצב פירוק גלוקוזה (גליקוליזה).

לאינסולין וגלוקגון כאמור השפעות מנוגדות: אינסולין מעכב פרוטאוליזה, ליפוליזה, גלוקונאוגנזה ומעודד יצירת ליפידים בכבד, מעודד סינתזת חלבון בשריר, וכן מעודד יצירת טריגליצרידים בתאי שומן. בניגוד לאינסולין, גלוקגון מעודד ליפוליזה, יצירת קטונים, גלוקונאוגנזה וגליקוגנוליזה. ארוחה עתירת פחמימות תעודד הפרשת אינסולין, ותדכא הפרשת גלוקגון. היפוגליקמיה מעודדת הפרשת גלוקגון. באופן כללי, אינסולין מעודד אגירת אנרגיה, בעוד גלוקגון מסייע לשחרור אנרגיה.

לגלוקגון יש השפעה על רקמות תאים אחדות, אבל בעיקר על הכבד, בו הוא משפיע לשחרור לדם של חד הסוכר גלוקוזה. גלוקגון גם מעודד סנתזה של גלוקוז מגליקוגן, הפולימר הסוכרי המהווה מקור לסוכר ונאגר בעיקר בכבד ובשרירים, או ממקורות שאינם פחמימות, כגון: חומצה לקטית וחומצות אמינו מסוימות. כיוון שכך, פעילות גופנית נמרצת וארוחות עתירות חלבונים מעוררות הפרשת גלוקגון. בשרירי השלד גלוקגון מקטין את יכולת הקשירה של חומצות האמינו לחלבונים של שרירי השלד, וכך נוצרת הגדלה בהפרשת חנקן, והגברת רמת השתנן.

תפקיד גלוקגון באיזון רמת גלוקוזה בדם. כאשר חלה ירידה ברמת הסוכר בדם, ייקשר הורמון זה לקולטנים שלו על פני תאי הפאטוציטים בכבד, ויחיש פירוק גליקוגן ליחידות גלוקוזה (גליקוגנוליזה), שיופרשו לדם. כאשר מאגרי גליקוגן בכבד מידלדלים, גלוקגון מסייע לכבד לסנתז גלוקוזה בתהליך ה-גלוקוניאוגניזה (Gluconeogenesis). בתרחיש כזה גלוקגון מפסיק את תהליך הגליקוליזה בכבד, על ידי שהוא מתעל את תוצרי הביניים של הגליקוליזה לכיוון של גלוקוניאוגניזה, לדוגמה על ידי יצירת גלוקוזה מחומצת החלב הנוצרת בשרירים. גם לאחר ארוחה עתירת חלבון, ורמה גבוהה של חומצות אמיניות בדם, גלוקגון יחיש הפיכת חומצות אמינו אלה לגלוקוזה במסלול ה-gluconeogenesis.

הפרשה מוגברת של גלוקגון

נגרמת על ידי: רמת גלוקוזה נמוכה בנסיוב; רמה מוגברת של קטכולאמינים-אפינפרין ונוראפינפרין; רמה מוגברת של חומצות אמינו בדם המתקבלת מדיאטה עתירת חלבונים, כדי להגן מפני מצב של היפוגלקמיה בסוג דיאטה כזה; מערכת העצבים הסימפטתית, אצטיכולין וכן holecystokininc פועלים להגברת הפרשת גלוקגון. הפרשה מופחתת של גלוקגון נגרמת על ידי ההורמונים אינסולין וסומאטוסטאין; יצירה מוגברת של שתנן (urea), יצירה מוגברת של חומצות שומניות חופשיות, וכן רמה מוגברת של חומצות קטו.

לגלוקגון יש גם השפעה קלה בשפעול האנזים ליפאזה ובעידוד תהליכי ליפוליזה של טריגליצרידים ברקמת השומן, שניתן לראות בה כאמצעי נוסף לשמר את רמת הסוכר בדם על ידי אספקת חומצות שומניות שתשמשנה כדלק לצריכת האנרגיה של רוב התאים. פעילות זו מזרזת הפיכת חומצות שומן בכבד לקטונים, המשמשים מקורות אנרגיה חליפיים בעת מחסור בגלוקוזה.

במטופלים עם אי-ספיקת כליות ורמות גבוהות במיוחד של גלוקגון, רמות ההורמון חוזרות לנורמה לאחר השתלת כליה מוצלחת. אך כאשר מתעוררת בעיה של דחיית כליה מושתלת, תימצא רמה גבוהה של גלוקגון כבר ימים אחדים לפני העלייה הצפויה ברמת קראטינין בדם.

רמות מוגברות במיוחד של גלוקגון בדם יכולות להיגרם על ידי רמה מופחתת של חומצות אמינו בדם, בהיפרגליקמיה וכן בהקשר ל-multiple endocrine neoplasia type 1. העובדה שלעתים דווקא בסוכרת רמות גלוקגון בדם מוגברות באופן בלתי צפוי, מעידות על כך שסוכרת אינה נגרמת רק כתוצאה מחסר אינסולין, אלא עלולה לנבוע מפגיעה באיזון העדין בין רמות אינסולין וגלוקגון.

אנשים עם סוכרת מסוג 2 על רקע עמידות לאינסולין, לעתים מייצרים רמות גבוהות במיוחד של גלוקגון. כיוון שרמות גלוקגון גבוהות מדי תורמות לעלייה מוגזמת של רמת הסוכר בדם, חיפשו אחר דרכים לחסום את השפעת גלוקגון, כדי לנרמל את רמת הסוכר. חברת Amgen מפתחת מולקולה שכינויה AMG477, שמטרתה לחסום את הקולטן לגלוקגון, והיא כעת בשלבי הערכה בניסויים קליניים ב-phase I.

מבחן סטימולציה של גלוקגון על ידי ארגינין

מבחן זה נועד לבחון את כושר התגובה של בלוטת הלבלב להפרשת גלוקגון: לאחר צום של 8-10 שעות ניתן בעירוי לווריד ארגינין במינון של 0.5 גרם לכל ק"ג משקל גוף (אך לא למעלה מ-30 גרם). נוטלים דם לפני העמסת ארגינין, וכן דגימת דם נוספת 30 ו-60 דקות מהעירוי. במצב תקין שיא רמת הגלוקגון בדם יופיע לאחר 30 דקות עד רמת הורמון של 100-1,500 פיקוגרם למיליליטר. במצבי סוכרת, כשל כבד או אי-ספיקת כליות, רמת הגלוקגון תהיינה מוגברות באופן בולט. במצבים של cystic fibrosis או בפנקראטיטיס כרונית, לא תתקבל הגברת רמת גלוקגון בדם. ביצוע מבחן זה אינו שכיח בשנים האחרונות בשגרת המעבדה.

השימוש בגלוקגון כתרופה: בשנת 1998 החלה חברת Eli Lilly לשווק גרסה של גלוקגון המיועד להזרקה, במקרים חמורים של היפוגלקמיה, כאשר המטופל ללא הכרה, או מסיבות אחרות בהן נטילה פומית גלוקוזה אינה מתאפשרת. תכשיר מתחרה משווק על ידי Novo Nordisk תחת השם GlucaGen Hypokit. בשני התכשירים המינון האופייני הוא של 1 מיליגרם, בזריקה לשריר, בעירוי לווריד או בהזרקה תת-עורית, באופן שמעלה במהירות את רמת הסוכר בדם. תופעות הלוואי קלות וכוללות לעתים כאב ראש או בחילה.

תרופות המשפיעות על תוצאות המדידה של גלוקגון

הגברת רמת גלוקגון תתקבל על ידי אינסולין, אדרנלין, דנאזול, גסטרין, גלוקוקורטיקוסטרואידים, Nifedipine, Cholecystokinin-pancreozymin, אמינים סימפטומימטיים. תרופות המפחיתות רמת גלוקגון: Atenolol וכן Pindolol ו-Secretin. גלוקגון מגיב רק עם נוגדי-קרישה פומיים, מה שעלול להגביר את הנטייה לדימום.

פענוח תוצאות הבדיקה

רמה נמוכה

לייפת כיסתית (cystic fibrosis), חוסר גלוקגון אידיופטי, דלקת כרונית של הלבלב, אי ספיקת לבלב, בעקבות ניתוחים עם הרחקה חלקית של רקמת לבלב, היפר-גלוקגונמיה משפחתית, אקרומגליה, צמקת הכבד, תסמונת קושינג. לא ברור עדיין האם העובדה שהפסקת הפרשת גלוקגון המושפעת ממשוב שלילי כאשר רמת סוכר בדם עולה, נובעת מהשפעה ישירה של גלוקוזה על תאי α, או שמא כתוצאה מהשפעת אינסולין או somatostatin. שני הורמונים אלה ידועים ביכולתם לדכא הפרשת גלוקגון.

רמה גבוהה

גידול תאי אלפא של הלבלב (גלוקגונומה) בה רמת ההורמון יכולה להגיע לערכים של 900-7,800 פיקוגרם למיליליטר; סוכרת (בה ערכי ההורמון הממוצעים הם ±575 1,525 פיקוגרם למיליליטר; במקרים מסוימים של דלקת חריפה של הלבלב ; פאוכרומוציטומה; באי-ספיקת כליות כרונית ערך ממוצע של גלוקגון הוא 540±40 פיקוגרם למיליליטר; היפרליפופרוטאינמיה type III – ו-type IV. גלוקגון יימצא מוגבר במצבי עקה, כולל הדבקות טריות, טראומה, כוויות, או היפוגליקמיה חריפה בעקבות ניתוחים. גם חומצות אמינו ארגינין ואלנין משרות הפרשה מוגברת של גלוקגון מתאי α.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש להיות בצום של 8-10 שעות לפני נטילת הדם. חולה סוכרתי אמור להיות מאוזן היטב לפני הדיגום. הדם צריך להילקח במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק סגלגל), ועדיף להכניס למבחנה מעכבי אנזימים פרוטאוליטיים כמו Trasylol או Benzamidine. אין לדגום נבדק שעבר לאחרונה טיפול בחומר רדיואקטיבי לצורך סריקה. לאחר ערבוב של הדם במבחנה והפרדה בסרכוז ניתן להקפיא את הדם עד חודשיים במינוס 20 מעלות.


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע (יוצר\י הערך)


ראו גם