מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

דיכאון - השוואה בין תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש - Depression - comparison between new generation antidepressants

מתוך ויקירפואה

דיכאון - השוואה בין תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש
Depression - comparison between new generation antidepressants
יוצר הערך ד"ר יעל דגן
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםדיכאון


בעשרים השנים האחרונות הוצגו מספר תרופות חדשות לטיפול בדיכאון (Depression), רבות מהן דומות זו לזו במבנה ובמנגנון הפעולה המשוער. מידת השוני בין התרופות מבחינת יעילות (Efficacy) וסבילות לתופעות לוואי (Acceptability) אינה ברורה. מעבר לכך, חלק מהתרופות החדשות דומות מבחינה כימית לתרופות קיימות ואינן פורצות דרך מקורית וחדשה לטיפול בדיכאון. בעבר נראו הבדלים מסוימים, מבחינת יעילות, בין תרופות נוגדות דיכאון מהדור השני.

הקווים המנחים להחלטות טיפוליות מוצעים לפי תוצאות תכלול (Integration) של מידע, המבוסס על 117 מאמרים (25,928 מטופלים) בעלי הקצאה אקראית, אשר בחנו את יעילות וסבילות הטיפול ב- 12 תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש. נמצא, מהשוואות ישירות ובלתי ישירות בין תרופות, כי Escitalopram ו- Sertraline מהוות את הבחירה הטובה ביותר כאשר מתחילים טיפול בדיכאון בינוני או בדיכאון קשה (Major).

הגדרות תגובה, יעילות וסבילות של תרופה

על מנת להשוות בין נתונים המתקבלים ממחקרים שונים, יש צורך בהגדרת מונחי "טיפול מלא" תגובה", ובקביעת מדדים ל"יעילות" ו"סבילות":

  • טיפול מלא בשלב החריף: טיפול בן שמונה שבועות שהחל תוך שמונה שבועות מההסתמנות. ישנם מחקרים שבהם לא ידוע לגבי תוצאות טיפול לאחר שמונה שבועות, היות והמידע נאסף לאחר 12-‏6 שבועות טיפול, לפי הזמן שנקבע לסיום המחקר.
  • תגובה לטיפול: אחוז המטופלים שבהם חל שיפור של 50% לפחות בניקוד הבסיסי שלהם, על פי סולם המילטון להערכת דיכאון (HDRS ,‏Hamilton Depression Rating Scale) או סולם מונטגומרי-אסברג להערכת דיכאון (MADRS ,‏The Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale), או שחל שיפור גדול עד גדול מאוד מבחינת התרשמות קלינית כללית, לפי סולם ההתרשמות הקלינית הכללית (CGI, ‏Clinical Global Impression) לאחר שמונה שבועות טיפול.
  • מדד יעילות הטיפול: מספר המטופלים שהגיבו לטיפול.
  • מדד סבילות הטיפול: מספר המטופלים שנושרים מטיפול משמשים כמדד לסבילות של תופעות לוואי.

כאשר תוצאות אלו לא נתונות באופן חד-משמעי, ישנו שימוש במחקרים בהערכת מספר המטופלים שהגיבו לטיפול לאחר שמונה שבועות בעזרת שיטה לתיקוף ושיוך (Validated imputation method).

נהוג במחקרים להציג תגובה לטיפול על פי הכוונה לטפל (Intention to treat), כלומר לפי כלל המטופלים שחולקו באופן אקראי בין הטיפולים השונים בתחילת המחקר, ללא התייחסות לדרך עיבוד הנתונים בהמשכו. כמו כן, גישה מקובלת, שמשתמשים בה במחקרים, היא להחשיב משתתפים שלא אותרו במהלך המחקר כאילו לא הגיבו לטיפול.

אופן ההשוואה בין התרופות

בספרות קיימת מטה-אנליזה של טיפולים מרובים (Multiple-treatments meta-analysis),שנעשתה ללא מעורבות גורם מסחרי. היא כללה את כל המחקרים המבוקרים האקראיים (Randomized controlled trials), שהשוו 12 תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש מבחינת יעילות וסבילות לתופעות לוואי, כאשר אלו ניתנו כטיפול בשלב החריף (שמונה שבועות ראשונים) של דיכאון קשה. המאמרים המבוקרים האקראיים השוו תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש - Bupropion,‏ Citalopram, ‏Duloxetine, ‏Escitalopram,‏ Fluoxetine, ‏Favoxil ‏(Fluvoxamine), ‏Ixel‏ (Milnacipran),‏ Mirtazapine, ‏Edronax ‏(Reboxetine),‏ Paroxetine,‏ Sertraline,‏ ו- Venlafaxine - כטיפול יחיד בשלב החריף של דיכאון קשה חד-קוטבי. לא נכללו קבוצות שטופלו באינבו (Placebo), או מחקרים של נשים הסובלות מדיכאון לאחר לידה (Postpartum depression).

המחקרים הקשורים לנושא זוהו על ידי סריקת רשומות של סקירת מחקרים מבוקרים של דיכאון, חרדה (Anxiety) ונוירוזה (Neurosis) ממאגר קוכרן (Cochrane) עד סוף נובמבר 2007. כמו כן, נעשתה פנייה לחברות תרופות, סוכנויות מפקחות וחוקרים בבקשה לספק כל מידע קשור בנושא. המחקרים השונים דורגו לפי איכותם (בהסתמך על אקראיות וסמיות) כמחקרים מתאימים, מחקרים שאינה ברורה התאמתם או כמחקרים שאינם מתאימים למטה-אנליזה. מחקרים שנמצאו לא מתאימים לא נכללו במטה-אנליזה. בסך הכל נכללו במטה-אנליזה 117 מאמרים מהשנים 2007-‏1991, שנמצאו מתאימים על פי הדרישות של העבודה. מקורם של רוב המחקרים (63%) הוא בצפון אמריקה ואירופה. הניתוח כלל 25,928 מטופלים (מתוכם 64% נשים), שקיבלו באופן אקראי אחת מתוך 12 התרופות נוגדות הדיכאון. הניקוד הבסיסי בעת הכניסה למחקר היה כדלקמן: 23.47 (סטיית תקן 4.27) בסולם המילטון-17;‏ 25.72 (סטיית תקן 4.62) בסולם המילטון-21;‏ 30.09 (סטיית תקן 4.64) בסולם מונטגומרי-אוסברג.

מכיוון שאין בספרות הגדרות ברורות לצורך השוואה בין מינונים של תרופות נוגדות דיכאון מן הדור החדש, נעשה שימוש בגרסה מתוקננת של סיווג שתואר בעבר על ידי גרטלהנר ועמיתיו (טבלה 1). נעשה שימוש בסיווג זה כדי לאתר מינונים שהשוואה ביניהם עלולה להטות את תוצאות יעילות הטיפול. לעבודה הוכנסו רק מחקרים שעשו שימוש בטווח מינונים טיפוליים שהוגדרו מראש.

Depression07.jpg

צורות השוואה אפשריות בין תרופות

כדי לערוך השוואה בין התרופות נעשה שימוש במטה-אנליזה במספר שיטות ודגמים:

  1. השוואה ישירה בין זוגות של טיפולים.
  2. השוואה ישירה ובלתי ישירה בין טיפולים לפי שיעור הסיכוי (Odds ratio), שטיפול מסוים יהיה עדיף על פני האחרים (0.05‏≥‏p).
  3. הערכת סיכויו של כל אחד מהטיפולים להיות היעיל ביותר או הנסבל ביותר במקום הראשון, במקום השני, השלישי וכן הלאה.
  4. השוואת יעילות הטיפולים ביחס ל- Fluoxetine, התרופה הראשונה מבין ה- 12 ששווקה בארצות הברית ובאירופה.

יעילות וסבילות התרופות

התוצאות העיקריות של המטה-אנליזה לגבי טיפולים מרובים הן:

  • יעילות הטיפול: Escitalopram, ‏Mirtazapine, ‏Sertraline ו- Venlafaxine נמצאו יעילות יותר מ- Duloxetine, ‏Favoxil,‏ Paroxetine ו- Edronax. היתרון של Sertraline היה פחות משמעותי לעומת שלוש האחרות.
Edronax היה באופן משמעותי יעיל פחות מכל 11 התרופות נוגדות הדיכאון.
  • סבילות לטיפול: Duloxetine ו- Paroxetine נסבלו פחות טוב מ- Escitalopram ו- Sertraline. ‏Favoxil נסבל פחות טוב לעומת Citalopram‏, Escitalopram ו- Venlafaxine‏. Sertraline נסבל גם הוא פחות טוב בהשוואה ל- Edronax‏. Escitalopram נסבל פחות טוב מהרבה תרופות אחרות, כגון Bupropion,‏ Citalopram,‏ Escitalopram, ‏Fluoxetine ו- Sertraline.

בטבלה 2 מוצגות תוצאות המטה-אנליזה שנמצאו משמעותיות מבחינה סטטיסטית. בטבלת היעילות, ניתן לראות את שיעורי הסיכוי שהתרופה בטור השמאלי תימצא יעילה יותר על פני התרופה בטור הימני. בטבלת הסבילות ניתן לראות את שיעור הסיכוי, שהתרופה בטור השמאלי תתקבל בצורה טובה יותר מבחינת תופעות הלוואי על ידי המטופלים, בהשוואה לתרופה בטור הימני.

Depression08.jpg

אופן הבחירה בתרופות נגד דיכאון

  • תגובה לטיפול: Mirtazapine,‏ Escitalopram, ‏Venlafaxine ו- Sertraline נמצאו יעילות יותר לעומת Duloxetine, ‏Fluoxetine, ‏Favoxil, ‏Paroxetine ו- Edronax.
  • סבילות הטיפול: Escitalopram,‏ Sertraline, ‏Citalopram ו- Bupropion נמצאו כנסבלות טוב יותר לעומת תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש.

הממצאים האלו הינם עזר בבחירת התרופה לטיפול בשלב החריף של דיכאון קשה. חלק מן התרופות נבדלות הן מבחינה קלינית והן מבחינה סטטיסטית. לפי תוצאות אלו, שתיים מתוך התרופות היעילות ביותר (Mirtazapine ו- Venlafaxine) לא נמצאו טובות מבחינת סבילות לטיפול.

אין מידע בספרות לגבי מדדים חשובים במהלך טיפול תרופתי, כגון תופעות לוואי, השפעות רעילות, תגובה להפסקת טיפול ותפקוד חברתי. בכל זאת, ההשפעה החשובה ביותר של התוצאות היא, שנראה כי Escitalopram ו- Sertraline מהוות את הבחירה הטובה ביותר כאשר מתחילים טיפול בדיכאון בינוני או בדיכאון קשה. זאת מכיוון שתרופות אלו מציגות איזון טוב בין יעילות הטיפול וסבילותו.

לא קיימת בדיקת עלות-תועלת רשמית. אולם, מכיוון שחלק מהתרופות מהדור החדש זמינות בצורתן הסוגנית (Generic), ללא פטנט (Patent), העלויות שלהן מופחתות. רק שתיים מבין 12 התרופות שנערכה ביניהן השוואה (Escitalopram ו- Duloxetine) עדיין רשומות כפטנט בארצות הברית ובאירופה. נראה כי מבחינת עלות, Sertraline עדיפה על Escitalopram, מכיוון שהיא זולה יותר ברוב המדינות. אולם, ללא דגם כלכלי מלא המלצות אלו לא יכולות להינתן באופן חד-משמעי.

Edronax,‏ Favoxil, ‏Paroxetine ו- Duloxetine הוכחו כיעילות פחות וכנסבלות פחות על ידי המטופלים, לכן הן מהוות אפשרות טובה פחות לטיפול חריף בדיכאון קשה. מעבר לכך, מבחינת סבילות נמצאה Edronax במקום האחרון מבין 12 התרופות ונמצאה באופן משמעותי יעילה פחות לעומתן.

המלצות אלו מתאימות ליישום רק בטיפול בשלב החריף של דיכאון קשה (שמונה שבועות).

קשיים בהשוואת תרופות

התייחסות לגורם הזמן חשובה במיוחד לנוכח העובדה שטיפול תרופתי בדיכאון קשה ניתן לתקופה בת חצי שנה לפחות. מבחינה קלינית, ייתכן כי הערכת יעילות הטיפול אחרי שמונה שבועות, לעומת לאחר 24‏-16 שבועות או יותר תוביל לתוצאות שונות. לכן נדרש מידע משלים לבחון את הסוגיה. כמו כן, לא קיים מידע על יעילות הטיפולים השונים בשילוב עם פסיכותרפיה.

כביקורת על המדדים שבהם נעשה שימוש לצורך הערכת התוצאות, ניתן לטעון כי היום מקובל להעריך יעילות של טיפול כתגובה לפי מדד סולם המילטון בערך הנמוך מ- 10 וגם כהפוגה במחלה (Remission) לפי סולם המילטון בערך נמוך מ- 7. הערכה זו חשובה, מאחר שנמצא כי הישנות הדיכאון שכיחה יותר אצל אנשים שהגיעו לתגובה אך לא להפוגה. במטה-אנליזה שתוארה, ההתייחסות היא בעיקרה לתגובה ולא נבדקה הגעה של חולים להפוגה. נוסף על כך, נשירה מטיפול מיוחסת באופן ישיר לחוסר סבילות לטיפול התרופתי. בפועל ייתכנו סיבות נוספות לנשירה שלא מוזכרות.

ברוב המחקרים אין מידע מספק לגבי הסודיות בעת חלוקת המטופלים לקבוצות הטיפול. חסר זה מחליש את תוקף הממצאים שלהם, אם כי כי כל המחקרים שנכללו במטה-אנליזה היו דומים בעיצוב ובביצוע שלהם, כך שאיכות הממצאים הייתה דומה ולא היה קושי בהעברתם למטה-אנליזה.

קיימות עדויות בספרות לכך שיש הטיה בתוצאות מחקרים על רקע מימון של חברות תרופות מסחריות. למשל, נתגלו מספר פערים בין תוצאות המטה-אנליזה לבין תוצאות ההשוואה הישירה בין תרופות, למשל במקרה של Escitalopram מול Citalopram ושל Mirtazapine מול Venlafaxine. ממצאים אלה מדגישים את היתרון של ניתוח המכיל גם השוואות ישירות וגם בלתי ישירות בין תרופות ובכך מקטין את הסיכון להטיה של הגורם המממן. לעניין זה חשיבות רבה לאור העובדה שרוב המחקרים המשווים בין תרופות נוגדות דיכאון חדשות (Mirtazapine,‏ Escitalopram‏ ,Bupropion ו- Duloxetine) נעשו על ידי חברות תרופות שמשווקות את המוצרים.

עדיין נדרשים מחקרים מבוקרים מול אינבו כדי להעריך בצורה מספקת תרופות נוגדות דיכאון חדשות. אף על פי שבמחקרים אלה נדרשת כמות קטנה יותר של מטופלים לעומת במחקרים מבוקרים ללא אינבו, קשה לערוך את המחקרים כאשר מוכרים טיפולים יעילים מוכחים לדיכאון. תגובה לאינבו במחקרים שבדקו תרופות נוגדות דיכאון נמצאה במגמת עלייה בשני העשורים האחרונים, כמו גם תגובה לתרופות עצמן. הסיבה לכך אינה ברורה, אך ייתכן כי עלייה בחומרת המחלה הבסיסית יכולה להשפיע באופן זמני על עלייה בשיעור התגובה לאינבו.

המסקנה כי Sertraline טובה יותר מתרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש מבחינת יעילות וסבילות לטיפול ויכולה לשמש מדד להשוואה בשלב III לרישוי תרופות ובמחקרים מעשיים במקום אינבו. כך האפשרות ליישום התוצאות שהוצגו משמעותית אף יותר. נוסף על כך, ישנה תקווה כי בעתיד טיפולים חדשים יצטרכו להוכיח יעילות וסבילות טובה יותר בהשוואה לטיפולים שהוכחו כיעילים בעבודה זו וכך תפחת המגמה של פיתוח תרופות נוגדות דיכאון דומות בתכונותיהן לאלו הקיימות כבר בשוק, שלא מציעות למטופלים דבר מלבד עלויות גבוהות.

ביבליוגרפיה

  • Comparative Efficacy and Acceptability of 12 New-Generation Antidepressants: A Multiple-Treatments Meta-Analysis

Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Lancet 2009 Feb 28;373(9665):746-58. Review

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יעל דגן - מתמחה במחלקה פתוחה, בי"ח ממשלתי לחולי נפש, בי”ח כפר שאול, ירושלים (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Psychiatry Updates, אפריל 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה