מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

הטיפול ביתר לחץ דם - Treatment of hypertension

מתוך ויקירפואה

הטיפול ביתר לחץ דם
Treatment of hypertension
Grade 1 hypertension.jpg
יוצר הערך פרופסור אהוד גרוסמן
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםיתר לחץ דם מערכתי

התחלת הטיפול ביתר לחץ הדם

התרופות להורדת לחץ דם (ל"ד) פועלות במספר מנגנונים. בין הקבוצות המרכזיות מונים את המשתנים הכוללים את התיאזידים (Thiazides), ה-Loop diuretics, ו-Potassium sparing diuretics. התרופות הסימפטוליטיות (Sympatholytics) הכוללות בעיקר את חוסמי הביתא (Beta blockers), חוסמי האלפא (Alpha blockers), תרופות משולבות החוסמות אלפא וביתא ותרופות שפועלות מרכזית כמו Methyldopa ו-Clonidine.

תרופות המרחיבות כלי דם הכוללות בעיקר את חוסמי הסידן הדיהידרופירידינים (Dihydropyridine calcium channel blockers) ואלה שאינם דהידרופירידינים וכן תרופות בעלות השפעה ישירה להרחבת כלי דם כמו Hydralazine ו-Minoxidil.

תרופות הפועלות על הציר Renin-angiotensin והכוללות מעכבי האנזים המהפך (ACEI‏, Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor), חוסמי הרצפטור ל-Angiotensin‏ (Angiotensin Receptor Blockers ,ARB's) ומעכב Renin‏ (Aliskiren) שאושר לשימוש בארצות הברית וישראל ונקרא בישראל Rasilez. בבחירת התרופה לטיפול להורדת לחץ דם יש להתחשב בגיל החולה, במחלות נלוות, ובקיום גורמי סיכון נוספים. אחת השאלות שעלתה לדיון הייתה האם כל התרופות מפחיתות באותה מידה את התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם.

מנתונים שהצטברו עולה הרושם שחוסמי ביתא פחות יעילים מתרופות אחרות.

חוסמי ביתא בטיפול ביתר לחץ דם

בהנחיות לטיפול ביתר לחץ דם שפורסמו ב-1997 בארצות הברית הומלץ להעדיף משתנים או חוסמי ביתא כטיפול ראשוני להורדת לחץ דם, כי תרופות אלו נבדקו במחקרים פרוספקטיביים (Prospective) ארוכי טווח והוכחו כיעילים.[1] במטה אנליזה (Meta-analysis) שערכנו ב-1998 הראנו שבגיל המבוגר חוסמי ביתא פחות יעילים ממשתנים בהורדת לחץ דם. כמו כן הראנו שבגיל המבוגר חוסמי ביתא אינם יעילים בהורדת תחלואה ותמותה ממחלות לב איסכמיות (Ischemic Heart Disease) ואינם יעילים בהורדת תמותה כללית ובהורדת תמותה ממחלות קרדיווסקולריות (Cardiovascular).[2]

במחקר ה-LIFE‏ (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) שפורסם ב-Lancet ב-2002 נעשתה השוואה בין טיפול המבוסס על חוסם ביתא Atenolol לטיפול המבוסס על חוסם הרצפטור ל-Angiotensin‏ – Losartan ב-9193 חולים עם יתר לחץ דם והתעבות דופן שריר הלב.[3] בקבוצה שטופלה ב-Losartan נצפתה ירידה של 13 אחוזים בתחלואה קרדיווסקולרית ו–24.9 אחוזים בשיעור האירועים המוחיים בהשוואה לקבוצה שטופלה בחוסם ביתא.

במחקר ה-ASCOT ‏(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes) שפורסם ב-Lancet בספטמבר 2005 נעשתה השוואה בקרב 19257 חולים עם יתר לחץ דם בין טיפול המבוסס על חוסם ביתא – Atenolol ומשתן לטיפול המבוסס על חוסם סידן Amlodipine ו-ACEI. בקבוצה שטופלה בחוסם סידן נצפתה ירידה של 24 אחוזים בתמותה קרדיווסקולרית ו–23 אחוזים בשיעור האירועים המוחיים ו–11 אחוזים בתמותה הכללית בהשוואה לקבוצה שטופלה בחוסם ביתא. תוצאות מחקר זה תמכו בממצאים שתיארנו בשנת 1998.

חודש לאחר מכן פורסמה ב-Lancet מטה אנליזה שניסתה להראות שחוסמי ביתא אינם מתאימים לטיפול ראשוני ביתר לחץ דם. בעבודה זו הראו המחברים שהסיכון ללקות באירוע מוחי גבוה ב-16 אחוזים בחולי יתר לחץ דם המטופלים בחוסמי ביתא, בהשוואה לאלו המטופלים בתרופות אחרות.[4]

לאור תוצאות המחקרים הקליניים ותוצאות המטה אנליזות החליטה החברה ליתר לחץ דם באנגליה לא לכלול חוסמי ביתא כטיפול ראשוני ביתר לחץ דם.[5] האירופאים לעומת זאת המשיכו לכלול חוסמי ביתא כטיפול ראשוני ביתר לחץ דם.

הוצאה גורפת של חוסמי ביתא מרשימת התרופות המומלצות להתחלת טיפול ביתר לחץ דם כפי שנעשתה על ידי האנגלים לא לגמרי מבוססת. רוב המחקרים שהראו שחוסמי ביתא פחות יעילים נערכו באוכלוסייה מבוגרת ואכן באוכלוסייה זו הקבוצה פחות יעילה, אך באוכלוסייה צעירה עם מצב היפרדינמי (Hyperdynamic) ודופק מהיר טיפול בחוסמי ביתא חשוב לאיזון לחץ הדם. באחת מהמטה אנליזות שפורסמו הראו המחברים שאכן חוסמי ביתא אינם יעילים בגיל המבוגר אך יכולים להיות יעילים בגיל צעיר.[6] היעילות הנמוכה של חוסמי ביתא בגיל המבוגר יכולה להיות מוסברת במנגנון הגורם ליתר לחץ דם בגיל זה. בניגוד לאוכלוסייה הצעירה, לאוכלוסייה המבוגרת עם יתר לחץ דם יש תפוקת לב נמוכה, דופק איטי, תנגודת פריפרית גבוהה, יתר לחץ דם סיסטולי (Systolic), מסת שריר לב גדולה ושכיחות גבוהה של הפרעות מטבוליות. משתנים אלו לא מושפעים או אפילו מוחמרים על ידי חוסמי ביתא.[2]

חוסמי ביתא והתפתחות סוכרת

חוסמי ביתא מגבירים את הסיכון לפתח סוכרת בחולי יתר לחץ דם.[7]

במחקר ה-ARIC (‏Atherosclerosis Risk in Communities) הראו המחברים שבחולי יתר לחץ דם טיפול בחוסמי ביתא מגדיל ב–28 אחוזים את הסיכון לפתח סוכרת בהשוואה לחולים שלא טופלו בחוסמי ביתא.[8] במחקר ה-LIFE טיפול ב-Losartan הפחית את הסיכון לפתח סוכרת ב-25 אחוזים בהשוואה לטיפול ב-Atenolol. עיקר ההפחתה בהתפתחות סוכרת נצפתה בחולים שהיו בסיכון גבוה בתחילת המחקר.[9]

במחקר ה-ASCOT טיפול המבוסס על חוסם סידן ומעכב האנזים המהפך הפחית ב–30 אחוזים את הסיכון לפתח סוכרת בהשוואה לטיפול המבוסס על Atenolol ומשתן.[10] במטה אנליזה שעשינו הראינו ששימוש בחוסמי ביתא מעלה את הסיכון לפתח סוכרת ב-20 אחוזים.[11] התפתחות סוכרת בעקבות טיפול בחוסמי ביתא לא באה לידי ביטוי בעלייה באירועים קרדיו-וסקולריים בטווח הקצר, אך יש להניח שתהיה לה משמעות לטווח הארוך. לאור הנתונים שצוינו ניתן לומר שחוסמי ביתא פחות יעילים מתרופות אחרות במניעת אירועים מוחיים. הם יכולים להחמיר עמידות לאינסולין ולכן יכולים לגרום להתפתחות סוכרת. מבין חוסמי הביתא עיקר הנתונים השליליים מתייחסים ל-Atenolol. לכן חוסמי ביתא לא מומלצים כטיפול ראשוני בחולה מבוגר, אך יש מקום להשתמש בהם, בעיקר ב-Bisoprolol, בחולים צעירים עם יתר לחץ דם ודופק מהיר ובחולים עם מחלת לב איסכמית או אי ספיקת לב.

טיפול באוכלוסייה קשישה (מעל גיל 80)

יתר לחץ דם נחשב לגורם סיכון לתחלואה ותמותה בכל הגילים.[12] טיפול להורדת ל"ד מפחית בצורה משמעותית תחלואה ותמותה. רוב המחקרים שנעשו בשנות ה-80 ושהראו את התועלת בהורדת ל"ד כללו אוכלוסייה צעירה יחסית עם יתר לחץ דם (יל"ד) ולא היה ברור האם יש לטפל ביל"ד בגיל המבוגר.

בתחילת שנות ה–90 התפרסמו מחקרים שהראו שגם באוכלוסייה מבוגרת (מעל גיל 60) טיפול להורדת לחץ דם מפחית תחלואה ותמותה.[13][14][15] המחקרים הראו שגם בחולים עם יל"ד סיסטולי טיפול להורדת לחץ דם מקטין תחלואה ותמותה. המחקרים שפורסמו בשנות ה–90 כללו אוכלוסייה מעל גיל 60, אך נכללו בהם רק מעט חולים בגיל מעל 80.

מכיוון שתוחלת החיים עלתה בצורה משמעותית מאז שנות ה-90 של המאה הקודמת,[16] עלתה השאלה האם יש צורך לטפל ביל"ד באוכלוסייה המאוד מבוגרת (מעל גיל 80).

הגישות בנושא זה היו חלוקות. גישה אחת טענה שאין להוריד ל"ד באוכלוסייה המאוד מבוגרת עם יל"ד סיסטולי מכיוון שכלי הדם בחולים אלו פחות גמישים וההיענות של כלי הדם ירודה ולכן דרוש ל"ד גבוה כדי לשמור על זרימת דם טובה לאיברים החיוניים. גישה זו נתמכה בנתונים אפידמיולוגים המצביעים על תמותה גבוהה יותר באוכלוסייה מאוד מבוגרת עם ערכי ל"ד נמוכים.[17]

לעומת הגישה המתנגדת לטיפול בחולים מאוד מבוגרים קיימת גישה הטוענת של"ד גבוה מהווה גורם סיכון לתחלואה ממחלות לב וכלי דם בכל גיל ולכן יש להוריד את לחץ הדם גם באוכלוסייה המאוד מבוגרת.

עד לסוף המאה ה-20 לא היו נתונים פרוספקטיביים כדי לענות על שאלה זו. ב-1999 פורסמה ב Lancet מטה-אנליזה של החולים מעל גיל 80 שנכללו במחקרים בגיל המבוגר.[18] מניתוח הנתונים עלה שטיפול להורדת ל"ד אכן הוריד את שיעור האירועים המוחיים ב-36 אחוזים, אך הגדיל את התמותה הכללית ב-14 אחוזים. מנתונים אלו לא ניתן היה ללמוד על הצורך בטיפול באוכלוסייה המאוד מבוגרת. לאור תוצאות אלו ניסו החוקרים לתכנן מחקר פרוספקטיבי HYVET ‏(HYpertension in the Very Elderly Trial) שיענה על השאלה האם יש צורך לטפל באוכלוסייה מעל גיל 80. התוצאות הראשוניות של ה Pilot study היו מעודדות והצדיקו ביצוע מחקר גדול יותר.[19] ב–Pilot study נכללו 1237 חולים מעל גיל 80 עם ל"ד סיסטולי מעל 160 מילימטר כספית (ממ"כ) ול"ד דיאסטולי מעל 100 ממ"כ. החולים טופלו או ב-Indapamid (משתן) או ב-Perindopril (מעכב האנזים המהפך) או באינבו. לאחר מעקב בן 13 חודשים נצפתה ירידה משמעותי בשיעור האירועים המוחיים בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת האינבו. עם זאת לא נצפתה ירידה בתמותה הכללית בחולים שטופלו בתרופות. עיקר התועלת נצפתה בקבוצה שטופלה ב-Indapamid.

לאור תוצאות אלו הוחלט להמשיך במחקר ה-HYVET שתוצאותיו פורסמו ב-NEJM‏ (New England Journal of Medicine).[20] במחקר נכללו 3845 חולים מעל גיל 80 עם ערכי ל"ד סיסטולי בין 160–199 ממ"כ בישיבה ומעל 140 ממ"כ בעמידה, ול"ד דיאסטולי נמוך מ-110 ממ"כ. לכשליש מהחולים היה יל"ד סיסטולי. כמחצית מהחולים (1933) קיבלו טיפול תרופתי באינדפמיד ותוספת Perindopril במידת הצורך וכמחצית מהחולים (1912) קיבלו טיפול באינבו. לחץ הדם הממוצע בתחילת המחקר היה 173/90.8 ממ"כ בשתי הקבוצות וירד ב-15/6 ממ"כ בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת. 73 אחוזים מהחולים בקבוצת הטיפול נזקקו לטיפול משולב. המחקר הופסק טרם זמנו עקב ממצאים ברורים של יתרון לטיפול התרופתי. לאחר מעקב ממוצע של 1.8 שנים נצפתה ירידה של 30 אחוזים בשיעור האירועים המוחיים, ירידה של 39 אחוזים בשיעור האירועים המוחיים הקטלניים, ירידה של 21 אחוזים בתמותה הכללית, וירידה של 64 אחוזים בשיעור אי ספיקת לב. תוצאות המחקר מלמדות שיש אכן לטפל באוכלוסייה המאוד מבוגרת כאשר לחץ הדם הסיסטולי גבוה מ-160 ממ"כ.

לא ברור עדיין כיצד להתייחס לחולים עם ערכים דיאסטוליים מאוד נמוכים (מתחת ל 60 ממ"כ). מנתוני המחקר לא ניתן להסיק שיש לטפל באוכלוסייה המאוד מבוגרת כאשר הערכים הסיסטוליים נמוכים מ 160 ממ"כ. על פי המחקר התועלת הושגה כאשר הטיפול הראשוני היה משתן ויעד הטיפול היה 150/80 ממ"כ ולכן אין עדיין מידע לגבי התועלת בהורדת ל"ד סיסטולי לערכים נמוכים יותר בעזרת טיפול אחר.

תוצאות המחקר פתרו אמנם את הדילמה האם יש לטפל ביל"ד בגיל המאוד מבוגר, אך השאירו עדיין דילמות לאיזה ערך סיסטולי לשאוף וכיצד לטפל בחולים עם יל"ד סיסטולי כאשר לחץ הדם הדיאסטולי מאוד נמוך.

טיפול בחסימת הציר Renin-angiotensin בחולים בסיכון גבוה

בשנת 2000 פורסם ב-NEJM מחקר ה-HOPE ‏(The Heart Outcomes Prevention Evaluation) שהראה שמעכב האנזים המהפך Ramipril יעיל בהורדת תחלואה ותמותה בחולים בסיכון גבוה ללא קשר להשפעתו על לחץ הדם.[21] מחקר זה גרר אחריו מחקרים אחרים שלא הגיעו למסקנה ברורה האם חסימת הציר Renin-angiotensin מפחיתה תחלואה ותמותה בחולים בסיכון גבוה.[22][23][24][25] בשנה האחרונה פורסמו 2 מחקרים גדולים שניסו לבדוק את היעילות של חסימת הציר Renin-angiotensin באוכלוסייה בסיכון גבוה.[26][27]

מחקר ה-ProFESS ‏(The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) בדק את השפעת תוספת Telmisartan – חוסם הרצפטור ל-Angiotensin II מיד אחרי אירוע מוחי. במחקר השתתפו 20332 חולים שלקו באירוע מוחי איסכמי. החולים עברו תוך 15 יום מהאירוע המוחי חלוקה אקראית לטיפול ב-Telmisartan‏ 80 מ"ג ליום (10146 חולים) או אינבו (10186 חולים) למשך 2.5 שנים בממוצע. במהלך המעקב לחץ הדם היה נמוך ב 3.8/2.0 ממ"כ בחולים שטופלו ב-Telmisartan בהשוואה לאלו שקיבלו אינבו. למרות הירידה בלחץ הדם לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור האירועים המוחיים החוזרים ובשיעור האירועים הקרדיווסקולרית בחולים שקיבלו Telmisartan. מחקר אחר, ה-TRANSCEND‏ (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) בדק השפעת טיפול ב-Telmisartan בחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית או סוכרת עם פגיעה באיברי מטרה שלא סבלו טיפול במעכב האנזים המהפך.[27] במחקר נכללו 5926 חולים שקיבלו את הטיפול המקובל פרט לחוסם הציר Renin-angiotensin. החולים עברו חלוקה אקראית לטיפול ב-Telmisartan‏ 80 מ"ג ליום (2954 חולים) או אינבו (2972 חולים) למשך 56 חודשים. במהלך המעקב לחץ הדם היה נמוך ב-4.0/2.2 ממ"כ בחולים שטופלו ב-Telmisartan‏ בהשוואה לאלו שקיבלו אינבו. למרות הירידה בלחץ הדם לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו Telmisartan‏. שני המחקרים האחרונים הראו שטיפול ב-Telmisartan‏ לא מפחית שיעור אירועים מוחיים ולא מפחית תחלואה קרדיו-וסקולרית.

טיפול משולב להורדת לחץ דם

הורדת לחץ דם היא המשימה הראשונה בטיפול ביל"ד. Staessen וחבריו ו-Turnball הראו שהתועלת שהושגה בכל המחקרים נבעה מהורדת לחץ הדם וככל שטיפול הוריד ל"ד טוב יותר התועלת שהושגה הייתה גדולה יותר.[28][29] מכיוון שקשה להשיג איזון טוב של ל"ד בטיפול בתרופה אחת הומלץ להשתמש בשילוב תרופתי.[30][31] השילובים המקובלים כוללים חוסמי הציר Renin-angiotensin עם משתנים או עם חוסמי סידן, וחוסמי ביתא עם משתנים או חוסמי סידן מקבוצת ה-Dihydropyridines. מספר מחקרים הראו שחסימה משולבת של הציר Renin-angiotensin על ידי מעכבי האנזים המהפך וחוסם הרצפטור ל-Angiotensin II יעילה בהפחתת Proteinuria בחולים עם נפרופתיה סוכרתית (Diabetic nephropathy).[32][33][34][35]

ההמלצה לטיפול משולב הובילה לביצוע מספר מחקרים משמטרתם הייתה לבדוק את היעילות של חסימה משולבת של הציר Renin-angiotensin וכן לבדוק האם יש שילוב תרופתי עדיף לטיפול ביתר לחץ דם.

חסימה משולבת של הציר Renin-angiotensin

בשנת 2008 התפרסם מחקר ONTARGET‏ (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) שבדק את היעילות של שילוב Ramipril עם Telmisartan בהשוואה לכל טיפול לבד בחולים בגיל 55 לפחות עם מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית או סוכרת עם פגיעה באיברי מטרה.[36] במחקר נכללו 25620 חולים שעברו חלוקה אקראית לטיפול ב-Telmisartan‏ 80 מ"ג ליום (8542 חולים) או Ramipril‏ 10 מ"ג (8576 חולים) או Ramipril‏ 10 מ"ג ו-Telmisartan‏ 80 מ"ג למשך 56 חודשים. Raimpril הוריד את לחץ הדם ב 6/4.6 ממ"כ, Telmisartan הוריד את לחץ הדם ב-6.9/5.2 ממ"כ בעוד שהטיפול המשולב הוריד את לחץ הדם ב 8.4/6.0 ממ"כ. למרות שהטיפול המשולב ב-Raimpril ו-Telmisartan הוריד את לחץ הדם ב 2.4/1.4 ממ"כ יותר מהטיפול ב-Raimpril לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו טיפול משולב. שיעור תופעות הלוואי כמו תת-ל"ד, איבוד הכרה ואי ספיקת כליות, היה גבוה יותר בחולים שקיבלו טיפול משולב. במאמר שפורסם ב-LANCET הציגו המחברים את ההשפעה של טיפול משולב על הפרשת החלבון בשתן ותפקוד הכליות.[37] טיפול משולב ב-Ramimpril ו-Telmisartan עיכב את העלייה בהפרשת החלבון בשתן בהשוואה לטיפול ב-Ramipril, אך למרות ההשפעה המיטיבה על הפרשת החלבון בשתן הטיפול המשולב החמיר את תפקוד הכליות בצורה משמעותית יותר מאשר הטיפול ב-Ramipril. שיעור הירידה בסינון הגלומרולרי (Glomerular filtration) המחושב היה 2.82 בקבוצה שטופלה ב-Ramipril לעומת 6.11 מיליליטר (מ"ל)/דקה/1.73מ2 בקבוצה שטופלה בשילוב של Ramipril‏/Telmisartan. שיעור החולים שהגיע לנקודת המטרה הראשוניות [דיאליזה (Dialysis), הכפלת ה-Creatinine בסרום או תמותה מכל סיבה] היה גבוה יותר בקרב החולים שטופלו בשילוב Ramipril ו-Telmisartan בהשוואה לטיפול ב-Ramipril לבד. תוצאות מחקר ה ONTARGET הראו אמנם שטיפול משולב ב-Ramipril ו-Telmisartan מוריד טוב יותר את לחץ הדם ומעכב עלייה בהפרשת החלבון בשתן בהשוואה ל-Ramipril לבד, אך הוא לא מפחית את התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית וכרוך ביותר תופעות לוואי כולל התפתחות אי ספיקת כליות. לכן אין לשלב טיפול במעכב האנזים המהפך עם חוסם הרצפטור ל-Angiotensin II.

נראה לפחות בשלב זה שלא כל חסימה משולבת של הציר Renin-angiotensin אינה יעילה. ב-2011 התפרסם גם מחקר AVOID‏ (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) שבדק האם תוספת של Aliskiren (מעכב Renin חדש הנקרא בארץ Rasilez) לטיפול אופטימאלי להורדת לחץ דם הכולל Losartan במינון מקסימלי (100 מ"ג ליום) יכול להגן על הכליות בחולים עם סוכרת ונפרופתיה.[38] במחקר נכללו 599 חולים שעברו חלוקה אקראית לטיפול ב-Aliskiren‏ (150 מ"ג ליום למשך 3 חודשים ובהמשך 300 מ"ג ליום ל 3 חודשים נוספים) (301 חולים) או טיפול באינבו (298 חולים) ל–6 חודשים. תוספת Aliskiren ל-Losartan‏ 100 מ"ג ליום הורידה את לחץ הדם ב 2/1 ממ"כ (p =0.07 עבור לחץ הדם הסיסטולי ו 0.08 עבור הדיאסטולי) והפחיתה את הפרשת החלבון בשתן ב-20 אחוזים (p<0.001). במחקר זה שיעור ירידת הסינון הגלומרולרי המחושב היה 3.8 בקבוצת האינבו ורק 2.4 מ"ל/דקה/1.73מ2 בחולים שקיבלו Aliskiren‏ (p =0.07). מחקר זה אמנם קטן יחסית ונמשך רק 6 חודשים, אך מצביע על כך שחסימה משולבת של הציר Renin-angiotensin על ידי מעכב Renin וחוסם הרצפטור ל-Angiotensin II יכולה להיות יעילה.

בחירת השילוב הטוב יותר להורדת לחץ דם

בשנת 2008 פורסם מחקר ה-ACCOMPLISH‏ (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) שבדק האם שילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתן יעיל כמו שילוב של מעכב האנזים המהפך עם חוסם סידן מקבוצת ה-Dihydropyridine.[39] במחקר נכללו 11506 חולי יתר לחץ דם (לחץ דם סיסטולי גדול או שווה 160 ממ"כ או מטופלים להורדת לחץ דם) בסיכון גבוה. סיכון גבוה הוגדר על פי המדדים הבאים: 1. גיל 60 לפחות עם עדות למחלה אחת נוספת במערכת הקרדיווסקולרית או פגיעה באחד מאברי המטרה. 2. גיל 55–59 עם עדות ל-2 מחלות נוספות במערכת הקרדיווסקולרית או פגיעה ב-2 איברי מטרה. רוב החולים (66 אחוזים) היו מעל גיל 65 שנים וסבלו מסוכרת (60 אחוזים). החולים עברו חלוקה אקראית לטיפול בשילוב של Benzapril‏ 20 מ"ג ו-Amlodipine‏ 5 מ"ג למשך חודש ובהמשך Benzapril‏ 40 מ"ג ו-Amlodipine‏ 10 מ"ג (5744 חולים) או Benzapril‏ 20 מ"ג ו-Hydrochlorothiazide‏ 12.5 מ"ג למשך חודש ובהמשך Benzapril‏ 40 מ"ג ו-Hydrochlorothiazide‏ 25 מ"ג (5762 חולים). לפני תחילת המחקר רוב החולים (97.2 אחוזים) היו מטופלים תרופתית. לחץ הדם הממוצע היה 145.4/80.1 ממ"כ ורק ב־37.3 אחוזים מהחולים לחץ הדם היה מאוזן (נמוך מ 140/90 ממ"כ). שילוב של Benzapril‏/Amlodipine הוריד את לחץ הדם ל 131.6/73.3 ממ"כ ושילוב של Benzapril‏/Hydrochlorothiazide‏ הוריד את לחץ הדם ל 132.5/74.4 ממ"כ. ההפרש הממוצע בלחץ הדם בין 2 זרועות הטיפול היה 0.9/1.1 ממ"כ (p<0.001). במהלך המחקר לחץ הדם היה מאוזן ב–75.4 אחוזים מהחולים שטופלו ב-Benzapril‏/Amlodipine וב-72.4 אחוזים מהחולים שטופלו ב-Benzapril‏/Hydrochlorothiazide. המחקר הופסק לפני המועד המתוכנן כעבור מעקב ממוצע של 36 חודשים עקב ירידה משמעותית של 19.6 אחוזים בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו טיפול ב-Benzapril‏/Amlodipine. שיעור תופעות הלוואי החמורות היה דומה בשתי זרועות הטיפול, אם כי בצקת קרסוליים הייתה שכיחה יותר בחולים שקיבלו Benzapril‏/Amlodipine. מחקר ה-ACCOMPLISH הראה שטיפול משולב יכול לשפר את איזון לחץ הדם, וששילוב של מעכב האנזים המהפך וחוסם סידן יעיל יותר בהורדת תחלואה ותמותה מאשר שילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתן. תוצאות אלו יכולות לשנות את שיטת הטיפול ביל"ד ולעודד שימוש בשילוב תרופתי הכולל חוסם הציר Renin-angiotensin וחוסם סידן מקבוצת ה-Dihydropyridine.

יעד הטיפול ביתר לחץ דם

אחד המחקרים הגדולים שניסה לענות על שאלה זו היה מחקר ה-HOT‏ (Hypertension Optimal Treatment) שפורסם ב-1998. במחקר זה שכלל למעלה מ-18000 חולי יל"ד ניתן טיפול להורדת ל"ד דיאסטולי ל 90 ממ"כ או ל 85 או ל 80 ממ"כ.[40] בתום מעקב בין מספר שנים הסתבר שלא היה הבדל משמעותי בתחלואה ותמותה בין אלו שיעד הטיפול היה 90 ממ"כ או 80 ממ"כ. הקבוצה היחידה שבה הורדת ל"ד ל-80 ממ"כ הורידה תחלואה ותמותה הייתה קבוצת חולי הסוכרת.[41] בחולי סוכרת הורדת ל"ד דיאסטולי לפחות מ-80 ממ"כ הורידה תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית ב-51 אחוזים. על סמך מחקר ה-HOT נקבעו הנחיות להוריד ל"ד לפחות מ 140/90 ממ"כ בכלל האוכלוסייה ולפחות מ-130/80 ממ"כ בחולי סוכרת. בסוף 2002 פורסם ב-LANCET מחקר שבדק את הקשר בין ערכי ל"ד לתחלואה ולתמותה בקרב יותר ממיליון אנשים. במאמר זה הראו המחברים שיש קשר ישיר בין ערכי ל"ד לתמותה מאירועים מוחיים, מחלות לב איסכמיות ואירועים וסקולריים החל מל"ד סיסטולי של 115 ממ"כ ול"ד דיאסטולי של 75 ממ"כ. ממחקר זה ניתן היה להסיק שאין עקום J לפחות עד ל"ד של 115/75 ממ"כ. המחברים גם הצליחו להראות שהחל מ-115/75 ממ"כ עלייה של 20/10 ממ"כ מכפילה את הסיכון למות מאירוע מוח. לנוכח מחקר זה החליטו האמריקאים ב-2003 לשנות את ההגדרות של ערכי ל"ד תקינים ולהגדיר ל"ד 120-139/80-89 ממ"כ כטרום-יתר לחץ דם (Pre-Hypertension).

נתונים אלו הובילו את הגישה שיש מקום לנסות להוריד את לחץ הדם בחולים הנמצאים בסיכון גבוה לערכים הנמוכים מ־130/80. המלצות ברוח זו פורסמו על ידי האיגוד האירופאי ליתר לחץ דם וקרדיולוגיה בשנת 2007 32. מאז שנת 2007 פורסמו מחקרים סותרים באשר ליעד הטיפול ביל"ד. במטה-אנליזה שפורסמה השנה ב-BMJ וכללה 464000 חולים הגיעו החוקרים למסקנה שכל הורדת ל"ד ללא תלות בלחץ הדם הראשוני (עד 110/70 ממ"כ) מורידה תחלואה ותמותה.[42] החוקרים אף חשבו ומצאו שהורדת ל"ד סיסטולי ב-10 ממ"כ או דיאסטולי ב 5 ממ"כ מפחיתה את שיעור התחלואה במחלת לב איסכמית ב-22 אחוזים ואת שיעור אירועי המוח ב-41 אחוזים. ממחקר זה ניתן להסיק שיעד הטיפול צריך להיות נמוך וככל שערכי ל"ד יהיו נמוכים יותר (עד 110/70) התועלת תגדל. בניגוד למחקר זה, מטה אנליזה אחרת שכללה רק את המחקרים שמטרתם הייתה להשוות יעדי טיפול שונים הגיעה למסקנה שונה.[43] המחברים לא מצאו מחקרים שהשוו יעד סיסטולי אך מצאו 7 מחקרים שהשוו יעדי טיפול לערכים דיאסטוליים. המחברים הגיעו למסקנה שאין הוכחה שהורדת ל"ד לערכים הנמוכים מ-140-160/90-100 אכן מורידה תחלואה ותמותה. תמיכה לתפיסה זו מתקבלת מניתוח תוצאות מחקר ה ONTARGET שפורסמו ב-J Hypertension.[44] בניתוח תוצאות המחקר לפי לחץ הדם הבסיסי ולפי ירידת לחץ הדם שהושגה הסתבר שבחולים עם ל"ד סיסטולי בסיסי נמוך מ-130 ממ"כ הורדה נוספת בלחץ הדם גרמה לעלייה בתמותה קרדיווסקולרית.

לפי הנתונים האלו יעד הטיפול באוכלוסייה רגילה צריך להיות – 140/90 ממ"כ ובאוכלוסייה עם סוכרת או סיכון גבוה 130/80 ממ"כ.

פורסמו 2 מחקרים שהגיעו למסקנות שונות. מחקר אחד בדק את היתרון בהורדת לחץ דם סיסטולי ליעד נמוך.[45] במחקר השתתפו 1111 חולים לא סוכרתיים עם ל"ד סיסטולי גבוה מ-150 ממ"כ. החולים עברו חלוקה אקראית ליעד טיפולי של ל"ד סיסטולי נמוך מ–140 ממ"כ (553 חולים –קבוצת ביקורת) או יעד טיפולי של ל"ד סיסטולי נמוך מ-130 ממ"כ (558 חולים- טיפול מוגבר ) למשך 2.0 שנים בממוצע. המחקר היה פתוח והחוקרים השתמשו בטיפול תרופתי לפי שיקול דעתם. המטרה הראשונית במחקר הייתה לבדוק את שיעור התפתחות היפרטרופיה של שריר הלב (LVH‏, Left Ventricular Hypertrophy) על פי אקג (Electrocardiography, ECG) ב-2 קבוצות הטיפול. במהלך המעקב לחץ הדם ירד בממוצע ב-23.5/8.9 ממ"כ בקבוצת הביקורת וב–27.3/10.4 ממ"כ בקבוצת הטיפול המוגבר. טיפול מוגבר ליעד סיסטולי נמוך מ-130 ממ"כ הפחית בצורה משמעותית את ההתפתחות של LVH‏ [82 מתוך 483 חולים (17 אחוזים) בקבוצת הביקורת ו–55 מתוך 484 (11.4 אחוזים) בקבוצת הטיפול המוגבר (p = 0.013)]. הטיפול המוגבר גם הפחית ב-50 אחוזים את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים (שהיו מטרה משנית) [52 חולים בקבוצת הביקורת (9.4 אחוזים) ו-27 (4.8 אחוזים) בקבוצת הטיפול המוגבר (p = 0.003)]. נתונים אלו תומכים בגישה להוריד את לחץ הדם לערכים נמוכים מ-130 ממ"כ, אם כי יש לזכור שהמחקר היה פתוח, כלל קבוצה קטנה של חולים, והמטרה הראשונית לא הייתה תחלואה קרדיו-וסקולרית.

בשנת 2010 פורסמו ב-NEJM תוצאות מחקר ה-ACCORD‏ (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes).[46] במחקר זה השתתפו 4733 חולי סוכרת מטיפוס 2. החולים עברו חלוקה אקראית לטיפול אינטנסיבי במטרה להוריד את לחץ הדם הסיסטולי לפחות מ-120 ממ"כ או לטיפול סטנדרטי במטרה להוריד את לחץ הדם הסיסטולי לפחות מ-140 ממ"כ והיו במעקב ממוצע במשך 4.7 שנים. המטרה הראשונית של המחקר הייתה לבדוק האם טיפול אינטנסיבי יכול להוריד את שיעור מקרי המוות ושיעור האירועים המוחיים ומקרי אוטם שריר הלב שלא גרמו למוות. לאחר שנת טיפול היה לחץ הדם הסיסטולי הממוצע 119.3 ממ"כ בקבוצת הטיפול האינטנסיבי ו-133.5 ממ"כ בקבוצת הטיפול הסטנדרטי. למרות ההבדל הגדול בערכי לחץ הדם הסיסטולי בן 2 קבוצות הטיפול לא היה הבדל משמעותי בשיעור האירועים שהוגדרו במטרה הראשונית (שיעור שנתי של 1.87 אחוזים בטיפול האינטנסיבי לעומת 2.09 אחוזים בטיפול הסטנדרטי, P= 0.20). שיעור התמותה השנתי היה 1.28 אחוזים בקבוצת הטיפול האינטנסיבי ו–1.19 אחוזים בקבוצת הטיפול הסטנדרטי (P=0.55). שיעור האירועים המוחיים השנתי היה נמוך יותר בקבוצת הטיפול האינטנסיבי (0.32 אחוזים) לעומת הטיפול הסטנדרטי (0.53 האחוז) (P=0.001). בקבוצת הטיפול האינטנסיבי נצפה שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי משמעותיות כמו נפילת ל"ד, ברדיקרדיה, ועלייה בערכי ה-Creatinine).

תוצאות מחקר ה-ACCORD מצביעות בבירור שבחולי סוכרת אין מקום להוריד לחץ דם סיסטולי בצורה אינטנסיבית לערכים נמוכים מ-130 ממ"כ. הגישה צריכה להיות זהירה ויש לשאוף להוריד לחץ דם לערכים נמוכים מ-140/90 בכלל האוכלוסייה וערכים נמוכים מ-130/80 באוכלוסייה בסיכון גבוה.

סיכום נתוני המחקרים

  • טיפול בחוסם ביתא פחות יעיל בהורדת תחלואה ותמותה בחולים עם יל"ד. טיפול בחוסמי ביתא חשוב בחולים לאחר אוטם שריר הלב, בחולים עם אי ספיקת לב ובחולים עם דופק מהיר
  • טיפול המבוסס על משתן ו/מעכב האנזים המהפך מוריד תחלואה ותמותה באוכלוסייה מאוד מבוגרת
  • טיפול בחוסם הרצפטור ל-Angiotensin II מוריד לחץ דם ויעיל בהפחתת תחלואה ותמותה בחולי יתר לחץ דם, אך אין מספיק עדויות שהוא מוריד תחלואה ותמותה באוכלוסייה בסיכון גבוה
  • אין יתרון בשילוב מעכב האנזים המהפך עם חוסם הרצפטור ל-Angiotensin II, אך ייתכן ויש מקום לשלב מעכב Renin עם חוסם הרצפטור ל-Angiotensin II
  • טיפול משולב כבר בשלב הראשון של הטיפול יכול לשפר את איזון לחץ הדם בחולים עם יתר לחץ דם בסיכון גבוה. שילוב של מעכב האנזים המהפך או חוסם הרצפטור ל-Angiotensin II עם חוסם סידן יעיל יותר משילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתנים הן באיזון ל"ד והן בהשפעתו על תחלואה ותמותה
  • יעד הטיפול ביתר לחץ דם צריך להיות נמוך מ 140/90 ממ"כ בכלל האוכלוסייה, ונמוך מ-130/80 ממ"כ בחולים בסיכון גבוה

ביבליוגרפיה

  1. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure [see comments] [published erratum appears in Arch Intern Med 1998 Mar 23;158(6):573]. Arch Intern Med. 1997;157(21):2413-2446.
  2. 2.0 2.1 Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. Jama. Jun 17 1998;279(23):1903-1907.
  3. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. Mar 23 2002;359(9311):995-1003.
  4. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. Oct 29-Nov 4 2005;366(9496):1545-1553.
  5. Mayor S. NICE removes beta blockers as first line treatment for hypertension. BMJ (Clinical research ed. Jul 1 2006;333(7557):8.
  6. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. Cmaj. Jun 6 2006;174(12):1737-1742.
  7. Messerli FH, Grossman E, Leonetti G. Antihypertensive therapy and new onset diabetes. J Hypertens. Oct 2004;22(10):1845-1847.
  8. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. The New England journal of medicine. Mar 30 2000;342(13):905-912.
  9. Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, Olsen MH, Wachtell K, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Kristianson K, Lederballe-Pedersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P, Edelman JM, Snapinn S. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens. Sep 2002;20(9):1879-1886.
  10. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. Sep 10-16 2005;366(9489):895-906.
  11. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A Meta-Analysis of 94,492 Patients With Hypertension Treated With Beta Blockers to Determine the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. Oct 15 2007;100(8):1254-1262.
  12. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. Dec 14 2002;360(9349):1903-1913.
  13. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. Jama. Jun 26 1991;265(24):3255-3264.
  14. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ (Clinical research ed. Feb 15 1992;304(6824):405-412.
  15. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet. Nov 23 1991;338(8778):1281-1285.
  16. Lenfant C. Shattuck lecture--clinical research to clinical practice--lost in translation? The New England journal of medicine. Aug 28 2003;349(9):868-874.
  17. Rastas S, Pirttila T, Viramo P, Verkkoniemi A, Halonen P, Juva K, Niinisto L, Mattila K, Lansimies E, Sulkava R. Association between blood pressure and survival over 9 years in a general population aged 85 and older. Journal of the American Geriatrics Society. Jun 2006;54(6):912-918.
  18. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, Casiglia E, Kerlikowske K, Coope J. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. INDANA Group. Lancet. Mar 6 1999;353(9155):793-796.
  19. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. Results of the pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial. Journal of hypertension. Dec 2003;21(12):2409-2417.
  20. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. The New England journal of medicine. May 1 2008;358(18):1887-1898.
  21. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. The New England journal of medicine. Jan 20 2000;342(3):145-153.
  22. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. Jama. Nov 10 2004;292(18):2217-2225.
  23. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. Sep 29 2001;358(9287):1033-1041.
  24. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. Sep 6 2003;362(9386):782-788.
  25. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. The New England journal of medicine. Nov 11 2004;351(20):2058-2068.
  26. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlof B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, VanderMaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. The New England journal of medicine. Sep 18 2008;359(12):1225-1237.
  27. 27.0 27.1 Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. Sep 27 2008;372(9644):1174-1183.
  28. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. Journal of hypertension. Jun 2003;21(6):1055-1076.
  29. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet. Nov 8 2003;362(9395):1527-1535.
  30. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT, Jr., Roccella EJ. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. Jama. May 21 2003;289(19):2560-2572.
  31. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Erdine S, Kiowski W, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Lindholm LH, Viigimaa M, Adamopoulos S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Bertomeu V, Clement D, Erdine S, Farsang C, Gaita D, Lip G, Mallion JM, Manolis AJ, Nilsson PM, O'Brien E, Ponikowski P, Redon J, Ruschitzka F, Tamargo J, van Zwieten P, Waeber B, Williams B. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of hypertension. Jun 2007;25(6):1105-1187.
  32. Fujisawa T, Ikegami H, Ono M, Nishino M, Noso S, Kawabata Y, Ogihara T. Combination of half doses of angiotensin type 1 receptor antagonist and angiotensin-converting enzyme inhibitor in diabetic nephropathy. American journal of hypertension. Jan 2005;18(1):13-17.
  33. Jacobsen P, Andersen S, Jensen BR, Parving HH. Additive effect of ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade in type I diabetic patients with diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. Apr 2003;14(4):992-999.
  34. Kuriyama S, Tomonari H, Tokudome G, Horiguchi M, Hayashi H, Kobayashi H, Ishikawa M, Hosoya T. Antiproteinuric effects of combined antihypertensive therapies in patients with overt type 2 diabetic nephropathy. Hypertens Res. Nov 2002;25(6):849-855.
  35. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ (Clinical research ed. Dec 9 2000;321(7274):1440-1444.
  36. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. The New England journal of medicine. Apr 10 2008;358(15):1547-1559.
  37. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, Wang X, Maggioni A, Budaj A, Chaithiraphan S, Dickstein K, Keltai M, Metsarinne K, Oto A, Parkhomenko A, Piegas LS, Svendsen TL, Teo KK, Yusuf S. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. Aug 16 2008;372(9638):547-553.
  38. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with Losartan in type 2 diabetes and nephropathy. The New England journal of medicine. Jun 5 2008;358(23):2433-2446.
  39. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. The New England journal of medicine. Dec 4 2008;359(23):2417-2428.
  40. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. Jun 13 1998;351(9118):1755-1762.
  41. Grossman E, Goldbourt U. Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial. Lancet. Aug 15 1998;352(9127):572; author reply 574-575.
  42. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b1665.
  43. Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2009(3):CD004349.
  44. Sleight P. Clinical evidence from ONTARGET: the value of an angiotensin II receptor blocker and an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Journal of hypertension. Jul 2009;27 Suppl 5:S23-29.
  45. Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, de Simone G, Achilli A, Ganau A, Mureddu G, Pede S, Maggioni AP, Lucci D, Reboldi G. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial. Lancet. Aug 15 2009;374(9689):525-533.
  46. The ACCORD Study Group. Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אהוד גרוסמן (יוצר\י הערך)


עמוד זה מפורסם תחת רישיון CC-BY-SA-3.0, בניגוד לשאר התכנים בוויקירפואה המפורסמים תחת רישיון אחר.