מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

השפעות איזון סוכר אינטנסיבי - Diabetes - Effect of intensive glycemic control

מתוך ויקירפואה

השפעות איזון סוכר אינטנסיבי
Diabetes - Effect of intensive glycemic control
Blue circle for diabetes.png
עיגול כחול - הסמל העולמי לסוכרת
יוצר הערך ד"ר ברכה דגן
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת

מספר מחקרים חשובים שפורסמו במהלך שנת 2008 הביאו את האיגודים החשובים בארצות הברית לפרסם נייר עמדה משותף בשלושה עיתונים בו-זמנית בתחילת 2009‏[1],[2],[3]. שלושת האיגודים - האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA - American Diabetes Association), עמותת הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה (ACCF - The American College of Cardiology Foundation) ואיגוד הלב האמריקאי (AHA - American Heart Association)‏ - פרסמו את המלצותיהם בעקבות תוצאות סותרות לכאורה של מחקרים חדשים‏[4],‏[5],‏[6], שלא הצליחו להראות הפחתה בסיבוכים המאקרו-וסקולריים (Macrovascular, מחלות לב וכלי דם) בעקבות איזון קפדני של הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2, לעומת מחקרים קודמים‏[7]‏,[8],‏[9], שהראו יתרון מובהק לאיזון הקפדני של הסוכר הן בהפחתת סיבוכים מיקרו-וסקולריים והן בהפחתת סיבוכים מאקרו-וסקולריים בחולי סוכרת מסוג 1 ו-2.

עלייה או היעדר הפחתה בתחלואה ותמותה

המחקרים הבאים לא הראו הפחתה בסיבוכים המאקרו-וסקולריים בעקבות איזון קפדני של הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2:

  • מחקר ה-‏ACCORD ‏(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)‏[4]
  • מחקר ה-ADVANCE‏ (Action in Diabetes and VAscular disease preterax and diamicroN mr Controlled Evaluation)‏[5]
  • מחקר ה-VADT‏ (Veterans Affairs Diabetes Trial)‏[6]

מחקרים אלה בדקו היארעות של מחלות לב וכלי דם בסוכרתיים מסוג 2, בגיל ממוצע של 60-66 שנים ומשך סוכרת ממוצע של 8-11.5 שנים, שלהם גורמי סיכון או מחלות לב וכלי דם ידועות ב-32-40% מהמשתתפים. נבדקה השפעת איזון קפדני של הסוכר לעומת איזון רגיל, ונמצא עודף (ACCORD) או היעדר הפחתה (ADVANCE, ‏VADT) של תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

ההסברים שהועלו היו מרובים ומעניינים, אך אף לא אחד מהם נבדק ישירות במחקרים אלו. לגבי עודף התמותה במחקר ה-ACCORD הועלו אפשרויות של היפוגליקמיה קשה שגרמה למוות פתאומי, ייתכן שבעקבות אי-מודעות להיפוגליקמיה (Hypoglycemia unawareness) על רקע נוירופתיה אוטונומית במערכת הלב וכלי הדם בחולים עם סוכרת ממושכת ומחלת לב איסכמית. הסבר נוסף היה כי עלייה במשקל ויחסי הגומלין בין תרופות מרובות שהחולים נטלו בניסיון להגיע מהר ליעד האיזון הקפדני הם שהביאו לתוצאות לא רצויות.

לגבי חוסר ההפחתה בתמותה הועלו הסברים, כמו הבדל קטן מדי ברמת איזון הסוכר בין קבוצת האיזון הקפדני לעומת הרגיל: רמות המוגלובין מסוכרר (HbA1c - Hemoglobin A1c) של 6.4-6.9% לעומת 7.0-8.4% בהתאמה. נטען כי ייתכן שהתוצאות היו שונות אילו השוו בין איזון גרוע יותר, כמו המוגלובין מסוכרר של מעל 9% לעומת איזון ל-7%.

הסבר נוסף לחוסר ההפחתה בתמותה באמצעות איזון קפדני של הסוכר היה השימוש המרובה בתרופות מסוג סטטינים, Acetylsalicylic acid (אספירין) ומעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACEi - Angiotensin-converting-enzyme inhibitors) בשתי הקבוצות, שהביא לאיזון של גורמי הסיכון, כך שהתמותה הכללית בכל הקבוצות הייתה נמוכה מהצפוי בחולי סוכרת מסוג 2, ולכן לא נמצאה תרומה נוספת לאיזון הסוכר. ייתכן שלצורך מציאת הבדלים בין איזון סוכרת קפדני לרגיל יש לבצע מחקרים ארוכים יותר עם משתתפים רבים יותר.

הפחתה בתחלואה ותמותה

במחקרים הבאים נמצאה הפחתה בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי דם בעקבות איזון קפדני של הסוכר:

  • ה-STENO-2‏[10] ‏וה-UKPDS 80 ‏(The United Kingdom Prospective Diabetes Study 80)‏[11], מחקר ההמשך ל-UKPDS‏[12],[13], שעקבו אחר חולי סוכרת מסוג 2
  • מחקר ה-DCCT-EDIC‏ (The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), מחקר המשך ל-DCCT‏[14], שעקב אחר חולי סוכרת מסוג 1

מחקר ה-UKPDS 80 הוא מחקר המשך ל-UKPDS. במחקר ה-UKPDS נבדקו חולי סוכרת מסוג 2 שאובחנו. תוצאות המחקר הראו הפחתה של 25% בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים (רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה) בקבוצת האיזון הקפדני, בה נשמרו רמות המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-7%, לעומת האיזון הרגיל, בו נשמר המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-9.7%‏. מחקר ה-UKPDS הראה אמנם הפחתה של 16% בהיארעות אוטם שריר הלב, אך הפחתה זו לא הייתה מובהקת סטטיסטית (p=0.052).

מטרתו של מחקר ההמשך הייתה לבדוק האם האיזון הקפדני של הסוכר באמצעות תרופות מקבוצת סולפוניל-אוראה (Sulfonylurea), ‏Insulin או Metformin בסוכרתיים שמנים יכול להפחית מחלות לב וכלי דם כעשר שנים לאחר סיום המחקר.

בחמש השנים הראשונות לאחר סיום המחקר הוזמנו החולים למעקב פעם בשנה, ובשנים 6-10 המעקב התבצע באמצעות שאלונים. לא בוצעה כל התערבות על ידי חוקרי ה-UKPDS במהלך המעקב בן עשר השנים הנוספות. ההבדל באיזון הסוכר בין קבוצת האיזון הקפדני לקבוצת האיזון הרגיל נעלם תוך שנה מתום מחקר ה-UKPDS. למרות היעדר הבדלים באיזון הסוכר בין שתי הקבוצות לאחר סיום המחקר, כעבור 10 שנים נוספות (סך הכל כעשרים שנה מתחילת המחקר) נצפו תוצאות שלא היו קיימות כעבור 10 שנים בלבד. נצפתה הפחתה של 15% (p=0.01) באירועי אוטם שריר הלב, 13% (p=0.007) בתמותה הכללית בקבוצה שטופלה בסולפוניל-אוראה וב-Insulin, והפחתה של 33% (p=0.005) ו-27% (p=0.002), בהתאמה, בקבוצת ה-Metformin. יתרון הפחתת הסיכון היחסי לסיבוכים מיקרו-וסקולריים (RR=24% ,p=0.001) נשמר גם כעבור עשר שנים נוספות.

עדות נוספת לחשיבות האיזון הקפדני של הסוכר למניעת סיבוכים מיקרו-וסקולריים, ובעיקר התפתחות והתקדמות של נפרופתיה בחולי סוכרת מסוג 2, נמצאה במחקר ה-ADVANCE. אף על פי שנכללו במחקר חולי סוכרת מסוג 2 לאחר שמונה שנות סוכרת בממוצע, נמצא שאיזון הסוכר לערך של קרוב לתקין, עם המוגלובין מסוכרר של 6.3%, לעומת 7% באיזון הרגיל, הביא להפחתה של 21% בנפרופתיה (יחס סיכון (HR - Hazard ratio) של 0.79, ‏רווח בר סמך (CI - Confidence interval)‏ 95%‏ - 0.66-0.93, p=0.006). חשוב להדגיש שחולים אלו היו מאוזנים היטב מלכתחילה עם המוגלובין מסוכרר של 7.2% בממוצע.

תוצאות דומות נצפו במחקר ה-DCCT-EDIC, מחקר ההמשך של ה-DCCT‏[15]. מחקר ה-DCCT נמשך כשש וחצי שנים, והוכיח כי איזון קפדני של הסוכר לערכי המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-7% בחולי סוכרת מסוג 1, לעומת איזון להמוגלובין מסוכרר של מתחת ל-9%, מפחית את הסיכון היחסי להופעה ולהחמרה של סיבוכים מיקרו-וסקולריים בכ-60%. כתשע שנים לאחר סיום מחקר ה-DCCT נמצאה גם הפחתה מובהקת של 57% (p=0.02) בסיכון היחסי להופעת מחלות לב וכלי דם.

איזון אינטנסיבי בשלבי מחלה מוקדמים

בשני המחקרים שהיו מחקרי המשך ועקבו אחר השפעות ארוכות טווח של איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 1 ומסוג 2, נמצא כי איזון הסוכרת בשנים הראשונות לאבחון המחלה משפיע על ירידה בהיארעות מחלות לב וכלי דם בעתיד, כעבור עשרים שנה, גם אם לאחר סיום ההתערבות נעלם ההבדל באיזון בין שתי הקבוצות. השפעה זו זכתה לכינוי "הזיכרון המטבולי" או "Legacy effect".

עדות נוספת לחשיבות ההקפדה על איזון מטבולי כוללני בשנים הראשונות להופעת הסוכרת עולה ממחקר STENO-2. כעבור חמש שנים מסיום ההתערבות המחקרית לאיזון כל גורמי הסיכון: הפרעה בשומני הדם (דיסליפידמיה), יתר לחץ דם ואיזון הסוכרת, ולמרות טשטוש ההבדלים באיזון בין קבוצות ההתערבות הקפדנית והרגילה לאחר סיום ההתערבות, נצפתה הפחתה בתמותה כללית ובתמותה ממחלות לב וכלי דם והפחתה בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים בקבוצת ההתערבות הקפדנית. מחקר ה-STENO-2 הוסיף מידע לגבי חשיבות האיזון הכוללני של כל גורמי הסיכון בשנים הראשונות להופעת הסוכרת מסוג 2, במטרה להפחית מחלות לב וכלי דם בעתיד בחולים אלו.

השוואה בין סוכרת מסוג 1 לסוכרת מסוג 2

ההבדלים בשיעור ההפחתה של מחלות לב וכלי דם בין חולי סוכרת מסוג 1 (הפחתה של 57%) לעומת חולי סוכרת מסוג 2 (הפחתה של 15%) נובעים כנראה מהיעדר מרכיבים של התנגודת לאינסולין והתסמונת המטבולית בחולי סוכרת מסוג 1. איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2 הוא רק מרכיב אחד מתוך סך גורמי הסיכון, ואילו בחולי סוכרת מסוג 1 השפעת איזון הסוכר היא כנראה הגורם העיקרי המסביר את ההפחתה במחלות הלב וכלי הדם.

המלצות

מתוך כל האמור לעיל עולה שחשוב להתאמץ ולאזן חולי סוכרת שאובחנו לאחרונה לערכי המוגלובין מסוכרר של פחות מ-7%, ולשקול במקרים נבחרים אפילו פחות מ-5.6%, בתנאי שאין מחלות נלוות קשות. למרבית הסוכרתיים נמליץ על המוגלובין מסוכרר מתחת ל-7% למניעת סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים.

מצד שני, לא ניתן לקבוע מתוך ההנחיות הללו יעדי איזון ברורים לאותם חולי סוכרת עם גורמי סיכון מרובים ומחלות נלוות קשות. אכן, הובהר שעדיף לשמור על המוגלובין מסוכרר של מעל ל-7%, אך לא נקבע גבול עליון לרמת איזון סבירה. בינתיים ניתן להסתפק אולי בדעת מומחים, ולקבל את ההמלצות שפורסמו בעבר גם בישראל בשירותי בריאות כללית על יעד איזון המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-8% בקשישים. לא גילו של החולה בלבד ישפיע על החלטתנו, אלא מצבו הכללי של המטופל ותוחלת חייו הצפויה. יש לשקול מחדש את יעד האיזון לגבי כל חולה, רצוי לתעד זאת בתיקו הרפואי לאחר דיון והבנה של המטופל את המטרות ואת יעדי הטיפול.

בעקבות המחקרים שתוארו לעיל הודגשה חשיבות "תפירת החליפה למטופל" – התאמת איזון הסוכרת לחולה הספציפי. מסיבה זאת, יצאו איגוד הסוכרת והאיגודים למחלות הלב בארצות הברית בהמלצות לאיזון הסוכר עם הדגשים לתת-אוכלוסיות שונות בקרב חולי הסוכרת (טבלה 1).

טבלה 1 – רמת ההוכחה לפי האיגוד לסוכרת ואיגוד הקרדיולוגים בארצות הברית
מומלץ להפחית המוגלובין מסוכרר אל מתחת ל-7% למניעת סיבוכים מיקרו-וסקולריים ונוירופתיה בחולי סוכרת מסוג 1 ומסוג 2 (A).
מומלץ למרבית חולי הסוכרת הבוגרים – הן חולי סוכרת מסוג 1 והן מסוג 2 – לאזן המוגלובין מסוכרר מתחת ל-7% למניעת מחלות לב וכלי דם. השנים הראשונות להופעת הסוכרת הן המשפיעות על הופעת סיבוכים אלה בעתיד (B).
בחולי סוכרת נבחרים, כאלה שאובחנו לאחרונה, עם תוחלת חיים צפויה ארוכה, וללא מחלות לב וכלי דם, אפשר להמליץ על יעד איזון המוגלובין מסוכרר קרוב לתקין, בתנאי שלא מופיעים אירועי היפוגליקמיה או תופעות אחרות הקשורות לאיזון הקפדני. איזון קרוב לתקין צפוי לתת יתרון נוסף קטן אך משמעותי במניעת סיבוכים מיקרו-וסקולריים (B).
בחולי סוכרת שעברו אירועי היפוגליקמיה קשים, בעלי תוחלת חיים צפויה קצרה, סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים קשים ומחלות נלוות מרובות, שלא מצליחים להגיע ליעדי האיזון למרות טיפול במספר תרופות ואינסולין, יש להמליץ על יעדי איזון גמישים יותר (C).
מקרא חוזק העדויות על פי קווים המנחים של איגוד הלב האמריקאי והקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה ACC/AHA - ‏ (American Heart Association/American College of Cardiology):
  • עדויות בחוזק A: הנתונים נובעים ממספר מחקרים קליניים אקראיים מבוקרים או ממטה אנליזה
  • עדויות בחוזק B: הנתונים נובעים ממחקר אקראי אחד, או ממחקרים לא-אקראיים
  • עדויות בחוזק C: דעת קונצנזוס של מומחים, סיפורי מקרה, או Standard-of-care בלבד

ביבליוגרפיה

  1. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:298-304
  2. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation 2009;119:351-357
  3. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009;32:187-192
  4. 4.0 4.1 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545-2559
  5. 5.0 5.1 ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560-2572
  6. 6.0 6.1 Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. NEJM In press
  7. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591
  8. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589
  9. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM 2005;353:2643-2653
  10. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591
  11. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589
  12. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853
  13. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865
  14. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM 2005;353:2643-2653
  15. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEJM 1993;329:977-986

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ברכה דגן - עורכת מדור סוכרת; רופאת משפחה, המחלקה לרפואת המשפחה בעמק; אוניברסיטת בן גוריון, מנהלת מרפאת סוכרת בקהילה, מרכז בריאות "עומר" בעפולה; מרכזת פרויקט סוכרת במחוז צפון (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אפריל 2009, גיליון מס' 147, מדיקל מדיה