מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

טיפול בטסטוסטרון בגברים - Testosterone therapy in men

מתוך ויקירפואה

טיפול בטסטוסטרון בגברים
Testosterone therapy in men
יוצר הערך ד"ר משה שלו
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – טיפול הורמונאלי חליפי , טסטוסטרון

תהליך ההזדקנות הינו תהליך מורכב הכולל בתוכו תהליכים רבים המתקדמים במקביל. אחד השינויים הבולטים החלים באדם במהלך תהליך זה הוא שינוי בתבנית הביטוי ההורמונלי. קיימות עדויות מעבודות מבוקרות המראות כי שינויים אלה מהווים מרכיב עיקרי בהתפתחות מחלות האופייניות לגיל השלישי. הכרת השינויים הללו יכולה להוות אבן יסוד בבניית תוכניות לטיפול מונע למחלות אלה. מאחר שאוכלוסיית העולם הולכת ומתבגרת, יותר ויותר מטופלים עם חסר אנדרוגני יאובחנו ויזדקקו לטיפול משלים בטסטוסטרון (Testosterone), שייתכן שיתפוס את מקומו גם כטיפול מונע למחלות רבות המאפיינות את גיל הזהב. הכרת הסיכונים והסיכויים בטיפול זה היא, על כן, הכרחית מצידם של כל העוסקים בטיפול בגבר המבוגר.

השינויים ההורמונליים המתרחשים בגבר המבוגר

השינויים ההורמונליים החלים אצל האישה המבוגרת ידועים ומוגדרים היטב, וזכו לתשומת לב נרחבת על ידי הממסד הרפואי כמו גם לטיפול במקרה הצורך. לעומת זאת, השינוי בתבנית הביטוי ההורמונלי אצל הגבר והשלכותיו על מצב בריאותו הנפשית והגופנית נחקרו במידה מועטה, ולמעשה הוזנחו במשך שנים רבות. בעשור האחרון חל מפנה, ויותר חוקרים נותנים את דעתם לחקר ההשפעות הגופניות הנגרמות על ידי השינוי בתבנית הביטוי ההורמונלי אצל הגבר המבוגר, וקיימות עדויות מעבודות מבוקרות המראות כי שינויים אלה מהווים מרכיב עיקרי בהתפתחות מחלות האופייניות לגיל השלישי. הכרת השינויים הללו יכולה להוות אבן יסוד בבניית תוכניות לטיפול מונע למחלות אלה.

ההורמון טסטוסטרון המופרש מהאשכים, מופיע בדם ב-3 צורות עיקריות: טסטוסטרון חופשי ששיעורו 2%-3% מהטסטוסטרון הכללי, טסטוסטרון קשור בצורה חלשה לאלבומין (Albumin) ששיעורו כ-20%-40%, והשאר קשור בקשרים חזקים לגלובולין קושר הורמון מין (Sex Hormone-Binding Globulin, SHBG). הטסטוסטרון זמין לרקמות השונות רק בשתי הצורות הראשונות.

החל מגיל 40 רמת הטסטוסטרון בדם הגבר יורדת בממוצע של 1% כל שנה, כך שמתקבלת תת-פעילות בלוטות מין (Hypogonadism) ביוכימית בכ-10% מהגברים מתחת לגיל 60, ושכיחותה עולה עד מעל 35% באוכלוסיית הגברים מעל גיל 60. לירידה בערכי הטסטוסטרון המתרחשת עם הגיל, מתלווה עלייה ברמת הגלובולין הקושר טסטוסטרון החופשי, בד-בבד עם ירידה בהיענות לטסטוסטרון של אברי המטרה, דוגמת המוח, העצמות, הערמונית והשרירים, כך שסך כמות הטסטוסטרון הזמינה לפעילות התאים יורדת בצורה משמעותית.

אנדרוגן (Androgen) אחר המופרש מבלוטת יותרת הכליה הוא הדהידרואפיאנדרוסטרון (Dehydroepiandrosterone, DHEA). רמתו בדם בגיל 50 נמוכה ב-30% מרמתו בגיל 30. כמו כן, קיימת ירידה ברמות המלטונין (Melatonin) האחראי בין היתר להסדרת השינה, להגנה מפני דלקות, ולתגובה לירידה ברמות הסוכר בדם. לכל אלה מתווספת עלייה עם הגיל ברמות ההורמון לפטין (Leptin), המעודד התפתחות רקמת שומן בגוף. לאחר גיל 20-21 מתחילה ירידה ברמות הורמון גדילה (Growth Hormone, GH) בקצב של 14% כל 10 שנים. מתוך התיאור שהובא, ניתן ללמוד באופן אינטואיטיבי על הבעיות הרפואיות המטרידות את הגבר המזדקן.

טיפולבסטטוסטרון.jpg


סימנים ותסמינים לחסר אנדרוגני

הטסטוסטרון הוא ההורמון האנדרוגני הנחקר ביותר במחקרים מעבדתיים וקליניים. הוא נקשר להופעת תסמינים רבים האופייניים לתהליך הזיקנה. תסמינים אלה כוללים ירידה במסת שריר ובכוח גס, היעדר תשוקה מינית ותפקוד מיני לקוי, ירידה בתשעורת ובעובי העור, כאבי גב ואוסטאופורוזיס (Osteoporosis), עליה בשומן בטני, גינקומסטיה (Gynecomastia), שינויים במצבי רוח, הופעת גלי חום והזעות לילה, נטייה לדיכאון וירידה בחיוניות.

לאחרונה נמצא קשר בין רמות נמוכות של טסטוסטרון להופעת מחלות לב ומחלות כלי דם, הפרעה בשומני הדם (Dyslipidemia), טרשת עורקים וסוכרת מסוג 2, כך שחוקרים רבים סבורים שרמות נמוכות של טסטוסטרון הן חלק מהתסמינים המאפיינים תסמונת מטבולית, ואף מהוות גורם סיכון להופעתה. תסמונת חוסר טסטוסטרון (Testosterone Deficiency Syndrome, TDS), בהופעתה בגיל המבוגר, מכונה תסמונת תת-פעילות בלוטות המין של הגיל המבוגר (Late Onset Hypodonadism, LOH).

בעבודה על חיות מעבדה הודגם, כי סירוס זירז היווצרות טרשת עורקים, ואילו טיפול בטסטוסטרון היווה גורם מגן נגד היווצרות של אתרומות (Atheromas), ובאחת העבודות אף הצליחו להראות ירידה בהיקף הטרשת בעזרת טיפול משלים בטסטוסטרון. בעבודות קליניות על חולי סוכרת מסוג 2, נמצא כי טסטוסטרון מעלה את הרגישות לאינסולין, ובנוסף על כך גורם לירידת רמות אינסולין ולירידה בעמידות לאינסולין בחולים עם השמנת יתר.

בכל המחלות הכרוניות שהוזכרו יש, על כן, לברר את תבנית הביטוי ההורמונלי האנדרוגני, במיוחד אם מחלות אלה מלוות בירידה בתשוקה ובתפקוד המיני.

חסר אנדרוגני ומערכת דרכי השתן והמין

המחלות בדרכי השתן והמין האופייניות לגבר המבוגר הן הגדלה שפירה של הערמונית עם או בלי תסמינים של חסימה בדרכי שתן תחתונות, סרטן הערמונית, ירידה בתפקוד המיני, תכיפות ודחיפות במתן שתן עם או בלי אי נקיטת שתן.

ניתן להראות שבכל המחלות הללו, החסר האנדרוגני הוא גורם חשוב בהתפתחות המחלה.

כאשר בודקים אוכלוסיות גדולות של גברים, ניתן לראות שהגדלה שפירה של הערמונית כמו גם סרטן הערמונית מופיעות בהיארעות הולכת וגדלה ככל שעולים עם הגיל, ובניגוד לדעה הרווחת, במגמה הפוכה לרמות הטסטוסטרון בדם הנבדקים. מחקרים בסיסיים הראו, כי התפתחות של סרטן הערמונית היא תהליך מורכב הרבה יותר מאשר עודף או חסר באנדרוגנים, ושלרמות של הורמונים לא סטרואידיים, גורמים גנטיים, דלקות וגורמים סביבתיים יש השפעה ניכרת על התפתחות המחלות. במעבדה הודגם, שעל מנת לעודד את תחילת ההתפתחות של שורת תאי סרטן ערמונית LNCaP, נדרשות רמות מסוימות של אנדרוגנים, אך בהמשך, אותן רמות עצמן של אנדרוגנים גורמות לדיכוי המשך התפתחות התאים. בעבודות קליניות נמצא, כי רמות נמוכות של טסטוסטרון יכולות לנבא הופעת סרטן ערמונית אלים ומפושט יותר. נתונים אלה ואחרים הובילו חוקרים להעלות את ההשערה, שדווקא רמות יורדות של טסטוסטרון הן התורמות להתפתחות ממאירה בערמונית, וייתכן שטיפול מונע בזמן המתאים יכול להוריד את היארעות המחלה. יתרה מזאת, ייתכן שניתן לדכא את שגשוג סרטן הערמונית שאינו תלוי בהורמונים (Hormone independent prostate cancer) על ידי טיפול באנדרוגנים.

יצויין כי בשלב זה מדובר בהשערה, ועד שיוכח אחרת אין לטפל בטסטוסטרון בחולים החשודים במחלה ממארת בערמונית. מנגד, החשש להשריית סרטן הערמונית על ידי טיפול בטסטוסטרון הוא חסר ביסוס, וקיימות עבודות המוכיחות כי ההיפך הוא הנכון. בעבודה שבוצעה בסקנדינביה, וכללה 708 גברים בעלי אבחנה של סרטן הערמונית ו-2,242 גברים ללא המחלה, נמצאה ירידה בסיכון לחלות בסרטן הערמונית דווקא בגברים עם רמות גבוהות של טסטוסטרון. הופעת סרטן הערמונית לאחר טיפול בטסטוסטרון תועדה עד כה רק בפירסומים של תיאורי מקרים זוטרים בודדים. באותם מקרים אף צויין, כי ייתכן שהיה מדובר בתהליך חבוי שהתגלה בזכות הטיפול בטסטוסטרון.

עבודות רבות בדקו את השפעת הטיפול בטסטוסטרון על הערמונית בגברים עם תסמונת תת-פעילות בלוטות המין של הגיל המבוגר. בעבודות אלה נמצא, כי לטיפול אין השפעה משמעותית על רמות אנטיגן סגולי של הערמונית (Prostate-Specific Antigen, PSA) או על נפח הערמונית, ואף לא על המבנה הרקמתי של הערמונית, על רמות סמני סרטן, על רמות הקולטנים האנדרוגניים או על גני בקרה לאנדרוגנים. הטיפול אף לא העלה את רמות הטסטוסטרון והדהידרוטסטוסטרון בתוך הערמונית.

שנים רבות "הואשמה" הערמונית המוגדלת כאחראית לתסמינים של תכיפות ודחיפות במתן שתן בגבר המבוגר. אולם, מחקרים אפידמיולוגיים מעידים כי אחוזים דומים של נשים וגברים מעל גיל 60 סובלים מתסמינים אלה. בעבודות על חיות מעבדה, נמצא כי התסמינים הופיעו בזכרים שסורסו, ונעלמו לאחר מתן טיפול בטסטוסטרון, ועל כן ייתכן שהתכיפות והדחיפות קשורות גם כן לחסר אנדרוגני.

זיהוי מטופל מתאים לטיפול משלים בטסטוסטרון

בחירת המטופל המתאים לטיפול משלים בטסטוסטרון היא אתגר קליני בתחומי רפואה רבים. התסמינים שתוארו כאופייניים לתסמונת תת-פעילות בלוטות המין של הגיל המבוגר אינם ייחודיים לחסר אנדרוגני בלבד. חסר אנדרוגני מופיע כסיבה יחידה לאוסטאופורוזיס רק ב-5%-30% מהגברים, וגורמים רבים יכולים להוות את הבסיס לירידה בתשוקה ובתפקוד המיני בנוסף על חסר אנדרוגני, כגון מחלות לב וכלי דם, מחלות של מערכת העצבים וטיפול בתרופות מסוימות. דיכוי זמני של הפרשת הטסטוסטרון בליווי התסמינים האופייניים יכול להופיע גם במצבי דחק, במחלות כרוניות של הכליה ובמחלת ריאות חסימתית כרונית. לכן, האבחנה של תסמונת תת-פעילות בלוטות המין של הגיל המבוגר או תסמונת חוסר טסטוסטרון חייבת להתבסס על בדיקת דם לערכי טסטוסטרון כללי וחופשי בנסיוב. ניתן גם להסתמך על ערכי טסטוסטרון כללי וערכי גלובולין קושר הורמון מין, ולחשב את המדד האנדרוגני. מאחר שקיימים הבדלים בין-מעבדתיים משמעותיים, כמו גם הבדלים משמעותיים בין בדיקות שונות באותו מטופל, יש לשאוף שהמעקב אחר מטופל מסוים ייערך באותה מעבדה, לקיחת הדם תתבצע בין השעות 7 ל-10 בבוקר, ויש לבצע לפחות 2 בדיקות בכל מטופל כדי להגיע לאבחנה.

במטופלים עם תסמינים אופייניים וערכי טסטוסטרון גבוליים ניתן לטפל בטסטוסטרון לתקופה קצרה של 3 חודשים, אם לא נמצאה סיבה אחרת היכולה להסביר את התסמינים. בתום 3 החודשים מתבצעת הערכה מחודשת. הערכים המקובלים לטסטוסטרון כללי בגבר הם 3,000-1,000 נ"ג/דצ"ל (10-35נ"מול/ל), ערכים מתחת ל-250 נ"ג/דצ"ל (8.7 נ"מול/ל) נחשבים לערכים של תת-פעילות בלוטות המין, ובערכים מעל 350 נ"ג/דצ"ל (12.5 נ"מול/ל) לא ניתן ליחס את התסמינים לחסר אנדרוגני.

בהערכת המטופל נעזרים גם בשאלונים מובנים. קיימים מספר שאלונים שנבדקו במספר מחקרים, דוגמת ADAM‏ (Androgen Deficiency in Aging Males)‏, AMS‏ (Aging Male Symptoms)‏, ו-MMAS‏ (Massachusetts Male Aging Study), אשר נמצאו כבעלי רגישות גבוהה אך סגוליות נמוכה, ולכן ערכם גבוה יותר בבדיקת אוכלוסיות גדולות, וגבוה פחות בבדיקת החולה הבודד.

כדי לזהות, על כן, את המטופל המתאים לטיפול משלים בטסטוסטרון, יש לוודא הימצאות תסמינים אופייניים ורמות של טסטוסטרון כללי בנסיוב מ-250 נ"ג/דצ"ל ומטה (8.7 נ"מול/ל). בשלב זה, יש לבדוק רמות של הורמון מעודד הזקיק (Follicle Stimulating Hormone, FSH)‏, הורמון מחלמן (Luteinizing Hormone, LH) ופרולקטין (Prolactin). בתסמונת תת-פעילות בלוטות המין של הגיל המבוגר רמות ההורמון המחלמן וההורמון מעודד הזקיק הן תקינות או מעט נמוכות, ורמת פרולקטין תקינה.

יש לשקול לשלב טיפול בטסטוסטרון בחולים עם תסמונת מטבולית, סוכרת עקשנית ומחלות לב וכלי דם, במיוחד כאשר מחלות אלה מלוות בירידה בתשוקה ובהפרעות בתפקוד המיני.

קיימים מספר מצבים המהווים הוריית נגד לטיפול בטסטוסטרון והם:

המטופלים בטסטוסטרון חייבים להיות במעקב צמוד של תבנית הביטוי ההורמונלי, רמות האנטיגן הסגולי לערמונית ובדיקה של פי הטבעת אחת ל-3 חדשים בשנה הראשונה לטיפול, ואחת לשנה לאחר מכן.

ביבליוגרפיה

  1. Liverman CT, et al. Testosterone and aging: clinical research directions. Washington, DC: National Academies Press; 2004
  2. Wang C, et al. Androgen replacement therapy in hypogonadal men. In: Winters SJ, editor. Male hypogonadism: basic, clinical and therapeutic principles. Totowa, NJ Humana Press; 2003
  3. Benito M, et al. Deterioration of trabecular architecture in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1497-1502
  4. Barret-Connor E, et al. Bioavailable Testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo study. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:573-577
  5. Wang C, et al. Long-term Testosterone gel (AndroGel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2085-2098
  6. Oh JY, et al. Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women; the Rancho Bernardo study. Diabetes care 2002;25:55-60
  7. Kupelian V, et al. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with the development of the metabolic syndrome in non-obese men. J Clin Endpcrinol Metab 2006;91:843-850
  8. Stattin P, et al. High levels of circulating Testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study. Int J Cancer 2004;108:418-424
  9. Isom-Batz G, et al. Testosterone as a predictor of pathological stage in clinically localized prostate cancer. J Urol 2005;173:1935-1937
  10. Behre HM, et al. Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched controls. Clin Endocrinol 1994;40:341-349
  11. The Endocrine Society. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995-2010
  12. Morley JE, et al. Comparison of screening questionnaires for the diagnosis of hypogonadism. Maturitas 2006;53:424-4 29


קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר משה שלו, מחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2008, גיליון מס' 1, מדיקל מדיה