מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

טיפול יומי רציף במעכבי Continuous treatment with PDE5 inhibitors - PDE5

מתוך ויקירפואה

טיפול יומי רציף במעכבי PDE5
Continuous treatment with PDE5 inhibitors
יוצר הערך ד"ר סנטיאגו ריכטר
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – הפרעה בתפקוד המיני, מעכבי PDE5


התרכובת הקרויה UK-92,480 נחקרה לפני יותר מעשור לצורך טיפול ביתר לחץ דם ובתעוקת לב (Angina pectoris). התוצאות המוקדמות (שלב 1) של שימוש בתרכובת, הראו כי קיימת השפעה מועטה על התסמונות הניזכרות, אך משתתפי המחקר דיווחו על שיפור משמעותי באיכות זקפתם [1]. חברת פייזר (Pfizer) רשמה פטנט בשנת 1996 על התרכובת והחליטה לבקש אישור לשיווק התכשיר כתרופה לטיפול בהפרעות זקפה. המינהל האמריקאי למזון ותרופות (US Food and Drug Administration, FDA) נתן את אישורו בשנת 1998 והתרופה יצאה לדרך. כך הפכה התרכובת UK-92,480, בשמה הגנרי Sildenafil, לתכשיר הראשון להפקת זקפה הניתן בצורה פומית. כחמש שנים מאוחר יותר, ובהפרש זמן קטן ביניהם, אושרו על ידי ה-FDA עוד שני תכשירים המיועדים לאותה המטרה, Tadalafil ו-Vardenafil. דרך הפעולה של תכשירים אלה כחוסמי האנזים PDE-5 ‏ (Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors) מוכרת היטב. מחקרים רבים נכתבו כדי להוכיח את יעילותם של חוסמי האנזים PDE-5 אצל גברים הסובלים מליקוי זקפה (Erectile dysfunction). היעילות והבטיחות של שלושת חוסמי האנזים PDE-5 הנזכרים לעיל הוכחו במחקרים קליניים, רנדומליים ומבוקרי אינבו [2][3][4]. יעילותן של תרופות אלה במתן לפי דרישה (On demand) הוא בעל חיסרון מסוים, מאחר שהמטופל ובת זוגו צריכים לנהל את פעילותם המינית בקשר הדוק עם נטילת התרופה. הכרח זה עלול לפגוע ביכולת לקיים יחסי מין ללא שיהוי וללא מחשבה מקדימה, ואף עלול להפוך לנטל[5].

שימוש יום-יומי בחוסם האנזים PDE-5 עשוי להוות פתרון עבור הזוגות שמעדיפים מין לא-מתוכנן במקום מין מתוכנן, או עבור אלה שמצפים לפעילות מינית בתדירות גבוהה, כך לא יהיה צורך בקשר ישיר בין רצון לפעילות מינית לבין נטילת התרופה.

ביוני 2007 אישר המנהל האירופאי לתרופות (European Commission) את השימוש ב-Tadalafil במינון נמוך של 5.0-2.5 מ"ג במתן יומי לטיפול בהפרעות זקפה. שישה חודשים מאוחר יותר אישר ה-FDA את התכשיר אף לשימוש יומי.

למתן יומי רציף של חוסמי האנזים PDE-5 קיימות התוויות אורולוגיות, כגון הפרעות של דרכי השתן התחתונות, הפרעות בזקפה ופריאפיזם (Priapism) חוזר, וכן התוויות לא אורולוגיות (קרדיו-וסקולריות), כגון יתר לחץ דם ריאתי, אי ספיקה אנדותליאלית, יתר לחץ דם ואי ספיקת לב כרונית.

יעילות השימוש היומי בחוסמי PDE-5

הוכח, ששימוש רציף ב-Sildenafil משפר את הפעילות הזקפתית ואת הרפיית השרירים החלקים בגופי הזקפה אצל חולדות. הגירוי החשמלי של עצב הזקפה הגיב ב-45% יותר בקבוצה המטופלת בטיפול מתמשך ב-Sildenafil, בהשוואה לקבוצת הביקורת[6].

הדיווח הראשון [7] על שימוש יומי ב-Tadalafil ‏5 מ"ג, 10 מ"ג ואינבו אצל בני אדם, הראה שיפור משמעותי לאחר שימוש ב-Tadalafil בהשוואה לאינבו. ביצוע משגל מוצלח דווח ב-72.8% מהגברים שנטלו Tadalafil בהשוואה ל-36.7% שנטלו אינבו. השינוי בתחום הזקפה מתוך שאלון ה-IIEF ‏(International Index of Erectile Function, IIEF) שיעורו 0.9, 9.7, 9.4 לאחר נטילת אינבו, Tadalafil‏ 5 מ"ג או Tadalafil‏ 10 מ"ג בהתאמה. בסיום המחקר 28.3%, 84.5% ו-84.6% מן הגברים דיווחו על שיפור באיכות הזקפה וכן 8.3%, 51.5% ו-50.5% דיווחו על היעלמות ההפרעות בזקפה בכלל, בקבוצת האינבו וה-Tadalafil‏ 5 ו-10 מ"ג בהתאמה. מעניינת במיוחד העובדה שההבדלים בין הממצאים בתחילת המחקר לאלה שבסיומו היו דומים בקבוצת 5 ו-10 מ"ג, דבר שמרמז על כך שמינון של 5 מ"ג הוא המינון ההתחלתי העדיף. שכיחות תופעות הלוואי במתן Tadalafil ואינבו יחד הייתה בסך הכל 13.4%, דומה לזו המדווחת בנטילת חוסם האנזים PDE-5 לפי דרישה וכללו דיספפסיה (Dyspepsia), כאב ראש, כאבי גב וכאבי שרירים. אחוז תופעות הלוואי שהביאו את הגברים שבסקירה לנטוש את המחקר, הגיע ל-3.4%.

קבוצה של 281 גברים עם הגדלה שפירה של הערמונית (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) ותסמינים של דרכי שתן תחתונות, קיבלו Tadalafil‏ 5 מ"ג (138) ואינבו (143) פעם ביום במשך 12 שבועות. הערכת מצב נעשתה אחרי 6 ו-12 שבועות. אחרי 6 שבועות ו-12 שבועות חל שינוי משמעותי בניקוד IPSS ‏ (International Prostate Symptom Score, IPSS), של התחום לאיכות חיים של IPSS, ושל שארית שתן בקבוצה שנטלה Tadalafil, לעומת הקבוצה שנטלה אינבו [8].

קבוצה נוספת של 120 גברים קיבלה Sildenafil‏ 50 מ"ג ליום עם אפשרות לעלות ל-100 מ"ג לפי צורך, במשך 12 שבועות[9]. בסיום המחקר דווח על שינוי משמעותי בניקוד IPSS של 1.93-, 6.32-, תסמיני גירוי של 0.62-, 2.31-, איכות זרימת השתן של -1.46, -4.08 נקודות, עלייה בזרימה המיטבית בבדיקת אורופלומטריה (Uroflowmetry) של 0.16+, 0.31+ בקבוצת אינבו ו-Tadalafil בהתאמה. המינון לטיפול בהפרעות בזקפה הוא שלוש פעמים בשבוע לעומת לפי דרישה. קבוצה של 4,262 גברים מ-14 מדינות חולקה לשתי תתי-קבוצות לקבלת Tadalafil‏ 20 מ"ג שלוש פעמים בשבוע או לפי דרישה. המחקר היה רנדומלי ומוצלב, וכל קבוצה עברה תקופת צינון (Washout) לפני תחילת המחקר ובין כל תקופה לנטילת התרופה[10]. בסיום המחקר 42.2% מבין המשתתפים העדיפו את שיטת שלוש הפעמים בשבוע על פני קבלת התרופה לפי דרישה.

חוסמי PDE-5 ונוירופתיה סוכרתית

Hacket דיווח על חמישה גברים בגילאים 70-47 שנה שסבלו ממחלת הסוכרת, נוירופתיה היקפית והפרעות בזקפה. צויין, כי לטענת אחד מבין החמישה הוא אינו סובל מהפרעות בזקפה, אך כולם דווחו על כאבים פולינוירופתיים חמורים. הגברים טופלו במנה יומית או כל יומיים, ב-Tadalafil‏ 20-10 מ"ג או Vardenafil‏ 10-5 מ"ג. אצל שניים מבין חמשת החולים כשלו קודם לכן ניסיונות לשימוש לפי צורך באחד משלושת חוסמי האנזים PDE-5 ‏[11]. בסך הכל, המחבר הציג חמישה גברים סוכרתיים עם נזק עצבי ומחלות נלוות אחרות, אשר קיבלו Sildenafil,‏ Tadalafil או Vardenafil בין פעם ביום לבין פעם ביומיים עם שיפור ניכר עד להיעלמות הכאבים.

חוסמי PDE-5 ותסמינים של דרכי השתן התחתונות ‏ (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) בשל הגדלה שפירה של הערמונית

בעקבות דיווחים רבים על קשר אפשרי בין תסמינים של דרכי השתן התחתונות בעקבות הגדלה שפירה של הערמונית לבין הפרעות בזקפה, גברה ההתעניינות בטיפול בתסמינים של דרכי השתן במטופלים אלה בעזרת חוסמי האנזים PDE-5. למרות שלא ברור אילו מנגנוני פעולה של חסימת האנזים PDE-5 משפרים את התסמינים של דרכי השתן, קיימות מספר תאוריות. ייתכן, שבעקבות דיכוי PDE-5 חלה הצטברות תוך-תאית של Guanosine monophosphate בשריר החלק של שלפוחית השתן והערמונית. הצטברות זו גורמת להרפיית השריר החלק של רקמת הערמונית והקופסית שלה. התוצאה הסופית תהיה פתיחת צוואר השלפוחית ושיפור במתן השתן [12], וכן, הפחתת פעילות היתר של שריר הדטרוזור (Detrusor) בגוף השלפוחית ובצוואר השלפוחית[13]. מנגנון אחר מסביר את הפעילות הלקויה של שריר השלפוחית ורקמת הערמונית בשל אי ספיקה עורקית של כלי דם באזור האגן[14]. אספקת דם מוגברת אל דרכי השתן התחתונות עשויה להוות גורם טיפולי ואף לשפר את התסמינים בדרכי השתן התחתונות‏[14].

מבין שלושת חוסמי האנזים PDE-5 יש ל-Tadalafil יתרון בטיפול רציף יום-יומי בשל זמן מחצית חיים ארוך יותר. קבוצה של 1,058 גברים עם הגדלה שפירה של הערמונית ותסמינים של דרכי שתן תחתונות, חולקו בצורה אקראית, סמיות כפולה, לקבלת אינבו או Tadalafil ‏2.5, 5, 10 או 20 מ"ג ליום במשך 12 שבועות[15]). תוצאות המחקר הראו, כי Tadalafil בכל המינונים שיפר את תסמיני דרכי השתן התחתונות עם משמעות סטטיסטית גבוהה, בהשוואה למתן אינבו. השינוי ב-SSPI ‏(International Prostate Symptom Score, SSPI) מתחילת המחקר עד סופו היה -3.9, -4.9, -5.2, -5.2, -2.3 בקבוצות שקיבלו Tadalafil ‏2.5, 5, 10, 20 מ"ג ואינבו בהתאמה. שיפור זה הופיע בשבועות 4, 8, 12 במהלך המחקר. תופעות הלוואי בנטילת התרופה היו נדירות.

במחקר אחר חולקו 369 גברים עם הגדלה שפירה של הערמונית ותסמינים של דרכי שתן תחתונות לשתי קבוצות שקיבלו אינבו (180) או Sildenafil ‏50 עד 100 מ"ג (189) כל ערב, במשך 12 שבועות. בסיום המחקר חל שיפור סטטיסטי משמעותי ב-IPSS בקבוצת Sildenafil‏ (-6.32) בהשוואה לקבוצת אינבו (-1.93). כמו כן, החוקרים דיווחו על שיפור בתחום הזקפה (IIEF-E) של 9.17 בקבוצת Sildenafil, בהשוואה ל-1.86 בקבוצת אינבו בהתאמה. עם זאת, לא חל שינוי משמעותי בעוצמת זרם השתן מתחילת המחקר ועד סיומו באף אחת מן הקבוצות. החוקרים לא מצאו הסבר לתופעה [9].

קבוצה נוספת של 32 גברים עם הגדלה שפירה של הערמונית ותסמינים של דרכי שתן תחתונות עם IPSS נמוך מ-10, קיבלו Sildenafil במינון יומי של 100-50 מ"ג, במשך 3 חודשים או יותר. תוצאות המחקר הראו שיפור בניקוד ה-IPSS ב-62% מהמטופלים. כמו כן, ב-37% מן המטופלים השיפור היה של חמש נקודות לפחות[16].

הקשר בין מדד מסת הגוף (Body Mass Index, BMI) ‏ להפרעות בזקפה. בקבוצה של 1,506 גברים בגילאים 70-26 הוכח קשר ישיר בין הפרעות בזקפה למדד מסת הגוף, במיוחד בקרב גברים אשר אינם עוסקים בפעילות גופנית [17]. ממצאים דומים דווחו על ידי חוקרים אחרים[18] שמצאו הפרעות בזקפה ב-22 מתוך 23 גברים עם מדד מסת גוף מעל 30, שכיחות גבוהה בהרבה בהשוואה לגברים עם מדד מסת גוף תקין.

McVary et al. ‏[9] הצליחו להביא לשיפור בתפקוד המיני של 189 גברים עם הפרעות בזקפה ומדד מסת גוף גבוה מהתקין במתן Sildenafil‏ 50 עד 100 מ"ג במשך 12 שבועות, בהשוואה ל-180 גברים שקיבלו אינבו. המחברים מסכמים, כי נטילת חוסם האנזים PDE-5 במינון יומי, משפרת את חומרת תסמיני דרכי שתן תחתונות והפרעות בזקפה ללא קשר לערך של מדד מסת הגוף.

טיפול מונע להפרעות בזקפה אחרי ניתוח כריתה נרחבת של הערמונית בשל סרטן הערמונית

נטילה רציפה של חוסם האנזים PDE-5 יכולה לשמש כחלק בלתי נפרד של שמירה על תפקוד תקין של השריר החלק ברקמה המחילתית בגופי הזקפה.

עשרים ושבעה גברים עם תפקוד מיני תקין, אשר דיווחו על קיום יחסים לפחות ארבע פעמים בחודש לפני הניתוח, עברו כריתה נרחבת של הערמונית עם שימור דו-צדדי של עצב הזקפה (Bilateral Nerve Sparing Robotic-assisted Radical Prostatectomy, BNSRRP). הם קיבלו Tadalafil‏ 20 מ"ג כל 3 ימים במשך 6 חודשים, החל ביום הראשון אחרי הניתוח[19]. כעבור 6 שבועות דיווחו 16 מתוך 18 גברים על הופעת זקפה, ותשעה הצליחו להשלים משגל. אחרי 6 חודשים של מעקב לכל התשעה הייתה זקפה ושבעה מתוך התשעה הצליחו לקיים יחסי מין. תחום הזקפה מתוך ה-IIEF עלה מ-15.8 בשישה שבועות עד ל-17 בשישה חודשים. כמו כן, בתחום ההנאה במשגל חלה עלייה מ-7.4 בשישה שבועות ל-8.0 בשישה חודשים.

במחקר אחר קיבלה קבוצה של 54 גברים אחרי כריתה נרחבת של הערמונית עם שימור דו-צדדי של עצב הזקפה, טיפול ב-Sildenafil‏ 50 מ"ג (17 גברים), 100 מ"ג[18] או אינבו [19] כל לילה במשך 36 שבועות. הגברים עברו ביקורת בשבוע הרביעי אחרי הניתוח, טרם תחילת הטיפול ב-Sildenafil ובשבועות 16, 28, 40 של טיפול, ובשבוע 48, כלומר שמונה שבועות אחרי סיום הטיפול. שיפור דווח בקבוצת Sildenafil בהשוואה לקבוצת אינבו. בביקורת בשבוע 48 חל שיפור ב-24%, 33%, 5% בקבוצות Sildenafil‏ 50, 100 מ"ג ואינבו בהתאמה [20].

לסיכום, מתן רציף של חוסמי האנזים PDE-5 קשור קשר הדוק לתפקוד וסקולרי ואנדותליאלי, ומהווה גורם מפתח בהרחבת כלי דם על ידי העלאת ריכוז cGMP ‏ (Cyclic Guanosine Monophosphate) באנדותל. תופעה זו הוכחה במחקרים עם מעקב קצר טווח וארוך טווח, בתנאי מעבדה, בבעלי חיים ובבני אדם.

יחד עם זאת יש לציין, כי הגם שרפואית טיפול רציף הוא יעיל ומוצלח, חסרונו הוא בעלותו, במיוחד במדינות שבהן התרופות אינן כלולות בסל התרופות.

ביבליוגרפיה

  1. Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res 1996;8:47-52
  2. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al. Oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil study group. NEJM 1998;338-404
  3. Hellstrom WJ, Gittelman M, Karlin G, et al. Vardenafil for treatment of men with erectile dysfunction: Efficacy and safety in a randomized, double-blind, placebo-controled trial. J Androl 2002;23:763-771
  4. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil. An update. BJU Int 2004;93:1276-1281
  5. Hanson-Divers C, Jackson SE, Lue TF, et al. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dysfunction. J Urol 1998;159:1541-1547
  6. Behr-Roussel D, Gorni D, Mevell K, et al. Chronic Sildenafil improves erectile function and endothelium-dependent cavernous relaxation in rats: Lack of tachyphylaxis. Eur Urol 2005;47:87-91
  7. Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Evaluation of the Efficacy and Safety of Once-a-Day Dosing of Tadalafil 5mg and 10mg in the Treatment of Erectile Dysfunction: Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Eur Urol 2006;50:351-359
  8. Roehrborn, et al. 2006 (Abstract) AUA
  9. 9.0 9.1 9.2 McVary KT, Siegel RL, Carlsson M. Sildenafil citrate improves erectile function and lower urinary tract symptoms independent of baseline body mass index or LUTS severity. Urology 2008;72:575-579
  10. Costa P, Damber Jean-Erik, Holmes S, et al. An Evaluation of an Alternative Dosing Regimen with Tadalafil, 3 Times/Week, for Men with Erectile Dysfunction: SURE Study in 14 European Countries. Eur Urol 2005;47:846-854
  11. Hackett G. PDE5 inhibitors in diabetic peripheral neuropathy. Int J Clin Pract 2006;60:1123-1126
  12. Uckert S, Kuthe A, Jonas U, et al. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate. J Urol 2001;166:2484
  13. Filippi S, Morelli A, Sandner P, et al. Characterization and functional role of androgen-dependent PDE5 activity in the bladder. Endocrinology 2007;148:1019
  14. 14.0 14.1 Azadzoi KM, Babayan RK, Kozlowski R, et al. Chronic ischemia increases prostatic smooth muscle contraction in the rabbit. J Urol 2003;170:659
  15. Claus GR, Kevin TM, Albert Elion-Mboussac, et al. Tadalafil Administered Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia: A Dose Finding Study. J Urol 2008;180:1228-1234
  16. Hopps CV, Mulhall JP. Assessment of the impact of Sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms (LUTS) in men with erectile dysfunction (ED) (Abstract). J Urol 2003;169:375
  17. Cheng JY. Body mass index, physical activity and erectile dysfunction: an U shaped relationship from population-based study. Int J Obes (London) 2007;31:1571-1578
  18. 18.0 18.1 Gündüz MI, Gümüs BH, Sekuri C. Relationship between Metabolic Syndrome and Erectile Dysfunction. Asian J Androl 2004;6:355-358
  19. 19.0 19.1 Carson CC, Hubbard JS, Wallen E. Erectile dysfunction and treatment of Carcinoma of the prostate. Curr Urol Rep 2005;6:461-469
  20. Andrew RM, Laurence AL, Harin PN. Return of Nocturnal Erections and Erectile Function after Bilateral Nerve-sparing Radical Prostatectomy in Men Treated Nightly with Sildenafil Citrate: Subanalysis of a Longitudinal Randomized Double-blind Placebo-controlled Trial. J Sex Med 2008;5:476

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר סנטיאגו ריכטר - יו"ר החברה הישראלית לרפואה מינית (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה