מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

טרשת נפוצה - המרכיב האוטואימוני - Multiple sclerosis - an immune mediated disease

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



טרשת נפוצה - המרכיב האוטואימוני
Multiple sclerosis - an immune mediated disease
יוצר הערך ד"ר איל רוזנברג
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםטרשת נפוצה

טרשת נפוצה היא תסמונת של תסמינים נוירולוגיים (Neurologic symptoms) הנובעת מפגיעה בציפוי המיאלין (Myelin) של תאי העצב במערכת העצבים המרכזית (Central nervous system). בעקבות הפרעה זו מופיעים חסרים עצביים (Neurologic deficits) שונים הכוללים ליקויים תנועתיים (Motor) ותחושתיים (Sensory), הפרעות במערכת הראיה, הפרעות במערכת שיווי המשקל ועוד.

עומדת השאלה האם הגורמים הקשורים בהתפתחות טרשת נפוצה מושפעים ממנגנוני דלקת או לחילופין, ממנגנונים ניווניים. שילוב הממצאים הנוירופתולוגים (Neuropathologic) המופיעים בכל שלבי המחלה עם גורמי הסיכון, הגורמים הגנטיים (Genetic factors) והטיפול התרופתי מכוון לכך שהמרכיב ה-Autoimmune שזור היטב כמנגנון מרכזי בהופעת והתקדמות טרשת נפוצה. אולם, נראה שבמקביל קיים תהליך ניווני הפועל, ככל הנראה, כבר מהשלבים הראשונים של המחלה במישור ה-Energetic וה-Metabolic, אשר חשיבותו עולה בסוגים המתפתחים כרונית (Chronically) - בין אם ראשוניים ובין אם שניוניים.

פתוגנזה

בבדיקות נוירופתולוגיות מנגעים בשלב הראשון של טרשת נפוצה, ניתן למצוא Macrophages המלאים בחלבוני מיאלין כדוגמת MOG‏ (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein)‏[1]. בנוסף ניתן למצוא פעילות של תאי T בתוך הרובד (Plaque) ובעיקר מסביב לכלי הדם, המורכבים מתאי זיכרון (Memory cells) ותאים אפקטורים (Effector). ניתן למצוא גם פעילות של תאי B ותאי Plasma. בחולי טרשת נפוצה קיים חוסר איזון בהפרשה של ציטוקינים (Cytokines) מתאי T האפקטורים, שבעקבותיו מופרשים ציטוקינים פרו דלקתיים (Pro-inflammatory cytokines) מתאי Th1‏ (T helper 1) על חשבון ציטוקינים אנטי דלקתיים (Anti-inflammatory cytokines) מתאי Th2‏ (T helper 2), וכך נגרמת הפרה באיזון בין הגורמים המעודדים דלקת לגורמים שכנגד. כמו כן, קיימת הפרה באיזון תאי T אפקטורים פרו דלקתיים Th17-1 עם עלייה משמעותית בהפרשה של 17-IL ‏(Interleukin-17) שהינו הציטוקין המרכזי של תאי Th17‏[2]. מלבד חוסר האיזון בציטוקינים הפרו דלקתיים, קיימות עדויות לפעילות לא תקינה של תאי T רגולטורים (Regulatory) בחולים עם טרשת נפוצה[3].

הפרה באיזון פעילות תאי T גורמת לפגיעה במיאלין. בעקבות הפגיעה במיאלין נגרם נזק ל-Axon היכול אף לגרום למוות של תאי העצב. בכל המקרים בהם נצפתה פגיעה של מיאלין ובעקבותיה פגיעה בתאי העצב נמצאה עדות לנוכחות ופעילות לא תקינה של תאי T. חלק מהתאים נפגעים ישירות מהדלקת, אולם קיימות עדויות לפגיעות משניות מתהליכים נוספים שאינם בהכרח קשורים לדלקת באופן ישיר[4].

בשלבים המתקדמים הנוירופתולוגיה מעט שונה. בשלבים אלו ניתן למצוא אובדן משמעותי של Axons, היכול להגיע עד 70 אחוזים בהשוואה לרקמה בריאה, עם עדויות מועטות לנזק חד, וזאת על סמך עדות לחסר קל בתעבורה האקסונלית בצביעות ל-APP ‏(Amyloid Precursor Protein). במקביל לתהליך הניווני נמצאה ירידה מתמדת בהסננה של תאי ה-T עם הגיל[5], וכן ירידה בפעילות של Oligodendrocytes בתהליך של Remyelination[6].

בבדיקות של מודלים בחיות מעבדה (EAE ,Experimental Autoimmune Encephalomyelitis), מלבד הפרה באיזון פעילות תאי T, נמצאה גם הפרה באיזון מנגנונים חיסוניים נוספים, בהם פעילות של נוגדנים (Antibodies) ופעילות משלים (Complement) שאינה תקינה ויכולה לגרום לתגובה דלקתית‏[7]. מלבדה קיימת עדות בולטת למוות תאי (Apoptosis) של Oligodendrocytes[1]. התגובה לטיפול בתרופות אימונומודולטוריות (Immunomodulatory drugs) אינה זהה בין הסוגים השונים הללו, עם עדות לתגובה מופחתת לתרופות אימונומודולטוריות במקרים בהם נמצאה עדות למוות תאי של Oligodendrocytes[8].

הפגיעה בתאי העצב בתוך הרובד נמצאת ב-Correlation לרמת הדלקת. עדות לפגיעה אקסונלית מבוססת על סמך צביעה ל-APP, שנמצאה ב-Correlation עם תאי CD8‏ (Cluster of Differentiation 8),‏ Macrophages ו-Microglia הפעילים בתוך הרובד. תאים אלו עלולים לגרום לנזק באקסונים המרוחקים מאיזור הרובד, עם עדות לפגיעה וירידה בצפיפות תאי העצב. הפגיעה נעשית על ידי הפרשה של ציטוקינים הפועלים מחוץ לרובד, או לחילופין, מפגיעה באקסון הנגרמת באיזור הדלקתי הפעיל וניוון מתמשך ואיטי של האקסון הפגוע באיזורים מרוחקים יותר (Wallerian degeneration). באיזור של הרובד לא נמצא הבדל בתהליך של Wallerian degeneration באיזורים מרוחקים, בין אם המנגנון שעמד מאחורי הפגיעה היה קשור לתגובת נוגדנים ומשלים ובין אם נבע מפגיעה ב-Oligodendrocytes[9]. אולם, לפי מבחנים נוירופתולוגים והדמיה על ידי ספקטרוסקופיה (Spectroscopy), הודגם שנזק הנובע מפגיעה באקסון במקום הדלקת אינו יכול להסביר לבדו את הסיבות לנזק של האקסון. התאוריה (Theory) העדכנית טוענת לכשל אנרגיה מיטוכונדריאלי (Mitochondrial) האחראי בחלקו, לניוון אקסונלי בחולי טרשת[10].

בחולי טרשת קיימת עדות להופעה של מנגנונים נוספים מלבד מנגנון הדלקת, הגורמים לנזק לתאי עצב, בהם עלייה באנזימים (Enzymes) הקשורים למנגנון ייצור NO‏ (Nitric Oxide)‏[11], עלייה ברמת ה- Glutamate[12] והפרעה במנגנון החימצון (Oxidation) של Astrocytes, במקביל לירידה בפעילות האנרגטית של האקסון[13]. כשל אנרגטי זה נמצא ב-Correlation לכשל משאבת נתרן אשלגן והצטברות סידן תוך תאי המובילה לניוון תאי[14].

בנוסף לפעילות הבלתי תקינה של תאי T, קיימת עדות להפרעה בהשפעה של תאי B על תאי T. תאי B נמצאים בשכיחות גבוהה במוח, במקביל לעלייה בפעילות של גנים (Genes) הקשורים לפעילות של נוגדנים[15].

טרשת נפוצה מתבטאת לרוב כתהליך התקפי המלווה, ככל הנראה, ברבדים הנראים בבדיקת תהודה מגנטית (MRI , Magnetic Resonance Imaging). המחלה עשוייה גם להתבטא כתהליך של התקדמות איטית, שלרוב יופיע לאחר השלב ההתקפי, אך לעיתים יופיע כבר מתחילת המחלה. מקרים אלו מאופיינים בתגובה דלה לטיפול אימונומודולטורי, וכן בעדויות דלות לתהליך דלקתי לפי בדיקות ספטקרוסקופיה ובדיקת תהודה מגנטית‏[16]. אולם, בעדויות בבדיקות פתולוגיות ניתן למצוא עדות לפעילות לא תקינה של תאי T ו-Microglia במוח, והמצאות הפרעה במחסום דם-מוח (Blood brain barrier) בשלבים הכרוניים כמו בשלבים ההתקפיים.

בחיפוש אחר אוכלוסיות מיוחדות של חולי טרשת נפוצה, על מנת לנסות ולהבין התפתחות תהליכים הקשורים במנגנון, ניתן להתבונן במקרי טרשת בילדים. אוכלוסיית הילדים מהווה 5-3 אחוזים ממקרי הטרשת הנפוצה. המחלה לרוב מלווה בשכיחות גדולה של התפרצויות בהשוואה למבוגרים, וכן בתמונה של רבדים מפושטים בבדיקת תהודה מגנטית. נתונים אלו נמצאים בקורלציה לשכיחות גבוהה של תאי T נאיבים (Naive) ופעילות מוגברת של בלוטת התימוס (Thymus) בהשוואה למבוגרים. מלבד ההבדלים בתאי ה-T, ניתן למצוא נוכחות של צברי תאי B בשכיחות גבוהה לעומת מקרי טרשת נפוצה באוכלוסיה הבוגרת, המעידים על דלקת כרונית בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות.

גורמי סיכון

נמצא קשר בין שכיחותה של טרשת נפוצה להתרחקות מקו המשווה (Equator). שכיחות זו נמצאה בהתאמה לרמת הקרינה של השמש ורמת ויטמין D‏ (Vitamine D)‏[17]. עננות, כמיסוך לקרינה, משפיעה על רמות ויטמין D בקרב האוכלוסייה ואיתו על השכיחות לטרשת נפוצה. ויטמין D ידוע בהשפעתו הרבה על מערכת החיסון, והוא בעל יכולת להעלות ציטוקינים המעורבים בתהליך האנטי דלקתי מחד, ולהוריד גורמים המעורבים בתהליך הפרו דלקתי מאידך. כמו כן, ויטמין D מעורב בהורדה של אנזימים המעורבים בשבירה של מחסום דם-מוח ולכן, ירידה ברמתו, אף לטווח הנמוך של הרמות התקינות, יכולה לעודד תהליך פרו דלקתי. במודלים של עכברים, מתן של ויטמין D נמצא מיטיב ומגן מהתפתחות טרשת נפוצה.

גורם סיכון נוסף לטרשת נפוצה הוא חשיפה בעבר לזיהום של EBV, ‏(Epstein Barr Virus). גורמים זיהומיים שונים נקשרו לטרשת נפוצה, אולם זיהום של EBV נמצא בקורלציה הגבוהה ביותר[18]. קורלציה זו מתבססת על נוגדנים ל-EBV - כנגד EBNA ‏(Epstein Barr Nuclear Antigen) וכנגד VCA ‏(Viral Capsid Antigen), שנמצאו גבוהים בחולי טרשת בהשוואה לקבוצת נבדקים בריאה. בניסיון להבין את הגורמים הקושרים בין EBV להתפתחות טרשת נפוצה, נמצא קשר בין שליטה לקויה של תאי T-CD8 לבין זיהום EBV בתאי B‏[19]. בנוסף, בנוזל השדרה (Spinal fluid) של חולי טרשת נפוצה נמצאו תאי CD8 יחודיים (Specific) ל-EBV בשכיחות גבוהה, בהשוואה לקבוצת נבדקים בריאה. מלבד התגובה הלקויה של תאי T-CD8, נמצאה תגובה לקויה של תאי T מסוג CD4 המתבטאת בתגובת יתר כנגד 1-EBNA, תגובה מוגברת של תאי B הנגועים ב-EBV וכן, עדות למעורבות של מערכת החיסון המולדת (Innate immune system) בנגעים פעילים של טרשת. התגובה הדלקתית המתפתחת בחולי טרשת תורמת מצידה, לשינוי בהפרשה של ציטוקינים פרו דלקתיים, תהליך המעצים את הדלקת בחולים עם טרשת נפוצה.

לגורמי הסיכון המוזכרים לעיל מתלווים מחקרים גנטיים. תאי T משופעלים על ידי שברי מיאלין בהשראת HLA‏ (Human Leukocyte Antigen), על פני השטח של התאים המציגים (Presenting cells). נמצאה עלייה בשכיחות של אללים של HLA מסוג 15:01*HLA-DRB1 ‏[20] בקרב חולי טרשת נפוצה. קשר דומה בין אללים שונים של HLA מתואר במחלות אוטואימוניות נוספות. קשר נוסף נמצא עם HLA-class II locus על Chromosome ‏ 6p21.3 המהווה 60-20 אחוזים מהמקרים הגנטים בקרב צברי משפחות עם טרשת נפוצה. בדיקות נוספות באמצעות GWAS ‏(Genome-Wide Association Studies), נועדו למצוא נטיה גנטית מורכבת בקרב האוכלוסיה ואף נמצא קשר ל-HLA-DRB1 בקרב חולי טרשת נפוצה.

טיפול

קיימות מספר תרופות הפועלות במנגנונים אימונומודולטורים שונים, שהדגימו ירידה בשכיחות של התקפים בטרשת נפוצה מסוג התקפי. תרופות אלו פועלות ומשפיעות על Lymphocytes מסוג T, ולאחרונה נמצא כי קיימת יעילות אף לתרופות הפועלות על תאי B. מחקרים בנושא תרופות אימונומודולטוריות אלו, הדגימו השפעה על שרידותו של האקסון, כאשר שימוש במשך שנתיים ב-Copaxone ‏(Glatiramer acetate) הדגים עלייה בשרידות האקסון בבדיקות ספקטרוסקופיות[21]. טיפול ב-Interferon β במשך שנה, הדגים יעילות בשרידותו של האקסון[22]. מחקר קנדי, בראשות פרופ׳ בר-אור, שכלל חולי טרשת שעברו השתלת מח עצם מצא, כי בחולים אלו קיימת ירידה משמעותית בהופעה של התקפים חדשים, הן קלינית והן הדמייתית. שינוי משמעותי זה בהתייצגות המחלה, לווה בירידה משמעותית בתאי הדלקת שנמצאו קשורים בהתפתחות המחלה - תאי T אפקטורים מסוג Th17 וכן תאי T אפקטורים מסוג Th17/Th1, שיכולים להפיק ציטוקינים האופייניים לשני סוגי התאים‏[23].

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941
  2. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947
  3. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948
  4. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410
  5. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943
  6. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942
  7. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945
  8. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944
  9. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416
  10. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418
  11. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417
  12. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419
  13. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420
  14. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421
  15. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946
  16. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411
  17. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949
  18. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414
  19. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415
  20. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413
  21. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422
  22. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9423
  23. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412


קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איל רוזנברג, היחידה לנוירואימונולוגיה, הקריה הרפואית לבריאות האדם-רמב"ם (יוצר\י הערך)



פורסם ב"נוירולוגיה" גליון מס' 16 ינואר 2014