מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

נגיף הזיקה - נייר עמדה

מתוך ויקירפואה

Ambox warning blue.png
ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
נגיף הזיקה
האיגוד המפרסם האיגוד הישראלי למחלות זיהומיות
תאריך פרסום אוגוסט 2016
יוצר הערך ד"ר טל ברוש-ניסימוב
פרופ' מרים וינברגר
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון.

כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםזיקה

נגיף הזיקה (Zika virus) זוהה לראשונה באוגנדה ב-1947 ובעשורים שלאחר מכן באיזורים אחרים באפריקה ומזרח אסיה. החל מ-2007 תוארו התפרצויות רחבות־היקף של המחלה באיי האוקיינוס השקט ובהמשך בדרום אמריקה ובמרכזה. המחלה הפכה להיות אנדמית בקרב אוכלוסיות גדולות וצפופות באיזורים אלו. למרות ההסתמנות הקלה בדרך כלל, תוארו סיבוכים נוירולוגיים זיהומיים ובתר־זיהומיים משמעותיים בעיקר בילודים שנדבקו במהלך ההיריון אך גם במבוגרים שפיתחו תיסמונת Guillain Barre ולאור זאת המגיפה הובילה להכרזת ארגון הבריאות העולמי (WHO) על המחלה כמצב חירום בינלאומי (Public Health Emergency of International Concern‏[1].

מדובר במגיפה "צעירה" שעדיין לא הגיעה לשיאה במרבית האיזורים החדשים לשם היא ממשיכה להתפשט, ולכן המידע הוא דינמי מאוד וצפוי להשתנות עם התפתחותה. במסמך המידע שלהלן סיכמנו את תמונת המצב והידע העדכני ביותר עד לסיום הכתיבה בתחילת אוגוסט, 2016.

וירולוגיה, תפוצה עולמית והתפשטות

נגיף הזיקה שייך למשפחת ה-Flaviviridae ומועבר ע"י יתושים ממשפחת Aedes-n הנמצאים בפיזור עולמי נרחב (ראו בהמשך). למשפחה זו שייכים גם נגיף הדנגי (Dengue), נגיף הקדחת הצהובה (Yellow fever), נגיף קדחת מוח יפנית (Japanese encephalitis) ונגיף קדחת הנילוס המערבי (West Nile virus) שכולם ארבו־וירוסים, כלומר נגיפים המועברים ע"י עקיצת יתושים. ריצוף גנטי של תבדידי נגיף הזיקה הדגים שיוך לשתי שושלות גנטיות (lineages): אפריקאית ואסיאתית. ההתפשטות האחרונה של הנגיף לאמריקה היא של השושלת האסיאתית[2].

מקור הנגיף הוא באפריקה, שם הוא התגלה תחילה בקופים (1947) ואח"כ באנשים חולים בניגריה (1954). במקרים אלו הווקטור היה Aedes africanus. בשנות ה-60 וה-70 דווחו מקרים ממלזיה ומאינדונזיה, כאשר הווקטור היה Aedes aegypti, וקטור בעל התאמה לבני אדם ומחזור חיים אורבני בקרבת מקומות המגורים. במחקר רטרוספקטיבי של התפרצות מחלת חום עם כאבים בגבון ב-2007 אותר הנגיף בדם של 5 אנשים ובשתי אצוות של יתושי Aedes albopictus‏[3], המוכר בישראל בשם "יתוש הנמר האסייתי".

החל משנת 2007 החלו תיאורי התפרצויות של נגיף הזיקה. הראשונה בהן הייתה בשנת 2007 באי יאפ (Yap) במיקרונזיה שבאוקיאנוס השקט[4]. בהתפרצות זו חלו 73% מכלל אוכלוסיית האי. הווקטור היה ככל הנראה יתוש מקומי Aedes hensilli. בשנת 2013 מחלת הזיקה התקרבה ליבשות אמריקה. בהתפרצות גדולה בפולינזיה הצרפתית חלו 28,000 איש, כ-11% מכלל התושבים, כאשר גם כאן היה מעורב וקטור מקומי - Aedes polynesiensis. מהתפרצות זו גם החלו להגיע דיווחים על הקשר לתיסמונות נוירולוגיות ועל העברת פרינטאלית (ראו להלן)[5], [6], [7]. מפולינזיה הצרפתית התפשטה המחלה לאיים סמוכים - לניו קלדוניה, לאיי קוק ולאי הפסחא [3].

בסוף שנת 2014 תוארה התפרצות של מחלת פריחה אקוטית (acute exanthematous illness) בסלבדור בירת בהייה שבברזיל אשר אובחנה סופית כזיקה באפריל 2015. זו הייתה ההתפרצות הגדולה הראשונה ביבשות אמריקה. לפי מחקרים פילוגנטיים הנגיף הגיע לדרום אמריקה כבר ב-2013‏[2]. לפני כן הוא לא היה קיים כלל ביבשות אמריקה. מצפון מזרח ברזיל התפשטה מגיפת הזיקה במהירות לכל חלקי ברזיל, לארצות נוספות בדרום ובמרכז אמריקה ולאיים הקריביים, לרבות לטריטוריות של ארה"ב - פורטוריקו ואיי הבתולה. כיום המחלה זוהתה ב-42 ארצות ביבשות אמריקה, כאשר אומדן האנשים החולים בדיווחים רשמיים מגיע לכ-600,000. הדיווחים לגבי מספר המיקרים המצטברים ביבשות אמריקה מתעדכנים תכופות באתר ארגון הבריאות הפאן־אמריקאי - PAHO‏ - Pan American Health Organization

גלובלית, דווחה נכון לזמן כתיבת המאמר הדבקה בנגיף הזיקה באמצעות יתושים ב-65 מדינות, שב-48 מתוכן התיאור הראשון הגיע אחרי 2015, כולל לאחרונה בדרום ארה"ב (פלורידה) [8]. נתונים עדכניים לגבי תפוצת הנגיף ואזורים בסיכון להדבקה קיימים גם באתרים של ארגון הבריאות העולמי[9] ומשרד הבריאות

אפידמיולוגיה ודרכי העברה

המאגר הטבעי של הנגיף בעת גילויו באוגנדה היה פרימאטים. עד כה לא נמצאו ראיות ישירות למאגר בבע"ח אחרים שאינם פרימאטים. בהתפרצויות שתוארו החל מ-2007 האדם הוא המאגר היחיד או העיקרי לנגיף[10], אם כי הנגיף מתקיים גם באמצעות העברה אנכית ביתושים. מנגנון ההעברה העיקרי הוא באמצעות יתושים, אולם תוארו מנגנונים נוספים:

  • העברה באמצעות יתושים - הווקטורים היעילים להעברת הנגיף הם יתושי Aedes. הנגיף בודד לראשונה מ-Ae. africanus, אולם התפשטותו באסיה ובאמריקה הייתה באמצעות Ae. aegypti. ליתוש זה יעילות וקטוריאלית הקשורה ליעילות ההדבקה שלו בנגיף, כייל הנגיף הנפלט ברוק היתוש, מנהגי האכילה של היתוש (ארוחות דם עוקבות במספר בני אדם), העדפתו לבני אדם ותפוצה קרובה למגורי בני אדם[10], [11]. היתוש Ae. albopictus ("יתוש הנמר האסיאתי") הנפוץ גם בישראל מסוגל להעביר את נגיף הזיקה אולם יעילותו הווקטוריאלית אינה ידועה עדיין. כאמור נגיף הזיקה בודד מיתושי Ae. albopictus שנלכדו בגבון בעת התפרצות מקומית בשנת 2007. ניסיון העבר לגבי Dengue virus הראה יעילות ווקטוריאלית פחותה יחסית ל- Ae. aegypti‏[11]. אם כי נגיף הצ'יקונגוניה (Chikungunya virus) הגורם למחלה עם הסתמנות קלינית דומה ובתפוצה גיאוגרפית דומה "החליף סוסים" ועבר מהווקטור העיקרי שלו Ae. aegypti לווקטור המשני Ae albopictus. דבר זה התאפשר כתוצאה ממוטציה במעטפת הנגיף שגרמה להתאמה טובה יותר לווקטור החדש. התוצאה הייתה התפרצויות ענק באיים באוקיינוס ההודי ובתת היבשת ההודית[12]. תקופת הדגירה ביתושים היא כ-10 ימים[13].
  • העברה מינית - הפרשת נגיף בזרע הודגמה לפני הופעת התסמינים הקליניים ולמשך תקופה ממושכת לאחריהם (גידול נגיף בתרביות עד כשבועיים, ומציאת נגיף ב-PCR ללא תרביות עד 62 ימים), לעתים בליווי המטוספרמיה. כמו כן תועדה הימצאות הנגיף בהפרשות מהנרתיק עד 3 ימים ובריר צוואר הרחם עד 11 ימים לאחר התחלת התסמינים באישה צעירה[14]. עד כה תוארו בבירור מספר מקרים של הדבקה מגבר לאשה [15], [16], מקרה בודד של הדבקה מגבר לגבר[17] ומקרה בודד של הדבקה מאשה לגבר [18]. העברה מינית אפשרית במגע נרתיקי, אנאלי ואוראלי. ההנחיות לגבי מניעת העברה מינית מפורטות בהמשך (מניעה). ככלל, אין המלצה לבצע בדיקות וירולוגיות לנוזלי גוף לקביעת המידבקות של גברים שחלו בזיקה, מאחר שהדבקה באמצעות הזרע אפשרית גם לאחר העלמות הנגיף מהדם והשתן, ומאחר שהבדיקה לנוכחות הנגיף בזרע לא עברה ולידציה, ומשמעותה אינה ברורה [16]. קשה לקבוע האם ההעברה המינית תורמת באופן משמעותי לנפח המגיפה הנוכחית. במחקר המבוסס על מודלים מתמטיים נראה כי התרומה היחסית היא קטנה (אחוזים בודדים), אולם עשויה להקשות על הכלת המגיפה[19]. יחד עם זאת מוקדם מידי לקבוע מסמרות בנושא זה.
  • העברה מהאם לעובר - קיימות עדויות ברורות להדבקת העובר במהלך ההיריון כולל מציאת הנגיף במי השפיר וברקמות עובריות, ולקיום תסמונת זיקה מולדת (Congenital Zika Syndrome, CZS) עם פגיעות נוירולוגיות קשות (ראה בהמשך). גורמי הסיכון להדבקת העובר אינם ברורים בשלב זה, אולם הנתונים מצביעים על סיכון מירבי לתיסמונת זיקה מולדת כאשר מחלת האם הופיעה בטרימסטר הראשון וכאשר האם דיווחה על מחלת פריחה בזמן ההיריון [20], [21], [22]. הדבקת העובר יכולה להופיע בנשים הרות שחלו בצורה סימפטומטית או אסימפטומטית.
  • דרכי העברה נוספות - במספר קטן של מקרים דווחה העברה פרינטאלית (בלידה או בהנקה, עם מחלה א־תסמינית או קלה של הילוד); העברה מנשיכת קוף; מחשיפה לנגיף במעבדה. העברה באמצעות עירויי דם או תרומות אברים אפשרית מבחינה תיאורטית ודווחו שני מקרים של חשד כזה [13]. על סמך עבודה מהמעבדה המרכזית לנגיפים בישראל נראה כי תקופת הוירמיה של זיקה עשויה להתארך עד כחודשיים, להבדיל מהוירמיה הקצרה האופיינית ל Flaviviruses אחרים [23]. ממצא זה עשוי להשפיע על הערכת סכנת ההדבקה באמצעות דם ומוצריו.

ניתן למצוא את נגיף הזיקה ע"י PCR ברוק ובחלב אם, אולם משמעות הממצא אינה ברורה. עד כה לא דווחו מקרים חשודים להדבקה במגע קרוב שלא באמצעות יחסי מין או יתושים, למעט מקרה בודד של הדבקת עובד בריאות מחולה קשה שנפטר מהמחלה עם וירמיה גבוהה ביותר (תיאור מפורט של המקרה טרם פורסם) [24].

ביטויים קליניים

הידע על ביטויי התחלואה בנגיף הזיקה הולך ומתגבש ככל שהמגיפה ביבשות אמריקה צוברת תאוצה ומספר המיקרים הולך ומצטבר. גם תוך כדי כתיבת מסמך זה מתפרסמים דיווחים על ביטויים וסיבוכים חדשים.

נגיף הזיקה נגיף הוא נוירוטרופי מובהק ומכאן מסוכנתו המיוחדת למבוגרים ולעוברים.

תקופת הדגירה של זיקה אינה ידועה בבירור, אך היא לרוב פחות משבוע (טווח 3-12 ימים). לאחר ההדבקה מוערך כי רק כ-20% מפתחים תסמינים כלשהם. בדרך כלל המחלה אינה קשה, אינה מצריכה אשפוז ויחסית דומה למחלות ארבוויראליות אחרות כמו דנגי וצ'יקונגוניה, הנמצאות בתפוצה דומה. להבדיל מדנגי, התסמינים מופיעים בדר"כ בצורה הדרגתית. מתוך החולים התסמיניים התופעות המדווחות השכיחות הן פריחה מקולו־פפולרית מפושטת, לעתים מגרדת, מתחילה פרוקסימלית ומערבת את כפות הידיים והרגלים, ונעלמת לאחר 1-4 ימים (90%); חום, לרוב עד 38 מעלות (65%); כאבי מפרקים בכפות הידיים והרגלים ובברכיים (65%); גודש של הלחמיות (55%); כאבי שרירים (48%); כאב ראש (45%); בצקת של הפנים והגפיים (19%); הקאה (10%); תחושת שריפה בכפות הידיים. כמו כן דווחו הפרעה בתחושת טעם (dysgeusia) וסיוטי לילה [25]. רוב התסמינים חולפים בתוך כשבועיים, אולם לעתים כאבי מפרקים והפרעות בשינה עלולים להמשך מספר שבועות [25]. הטריאדה האופיינית במטיילים היא פריחה, חום וכאבי מפרקים, אולם היא קיימת רק בכמחצית מהמקרים שאובחנו. תחלואה קשה הגורמת לאשפוז מתוארת בעד 2% מהחולים, ולרוב בגלל הסיבוכים הנוירולוגיים. מיקרי התמותה נדירים ביותר ותוארו כתוצאה מסיבוכים נוירולוגיים הקשורים לתסמונת Guillain Barre, סיבוך של אנמיה חרמשית או טרומבוציטופניה קשה[26], [27], [28].

סיבוכים

תסמונת זיקה מולדת, Congenital Zika Syndrome, CZS

תסמונת זיקה מולדת היא תסמונת טרטוגנית חדשה[29], הדומה בחומרתה לתסמונת המולדת לאחר תחלואה הריונית באדמת. הדבקה עוברית במימדים דומים לא דווחה לגבי אף אחד מהארבו־וירוסים האחרים. השוני העיקרי ממחלות זיהומיות טרטוגניות אחרות (TORCH) הוא בכך שהתסמונת הנוירולגית בזיקה היא לרוב מבודדת וללא הפטוספלנומגליה, פטכיות או פורפורה, וכן בכך שפגיעה חמורה בצרבלום, הגרעינים הבזליים והטלמוס מופיעה רק לעיתים נדירות ב-TORCH‏[22]. כמו כן אופייני העדר תגובה תאית דלקתית בבדיקות פתולוגיות של מוח העוברים שנפגעו[30].

תשומת הלב הציבורית והעולמית הופנתה לתסמונת החדשה עקב דיווחים בתיקשורת ובעיתונות המדעית על עלייה חריגה במיקרי תינוקות שנולדו עם מיקרוצפאליה (microcephaly) בסוף אוקטובר־תחילת נובמבר 2015 באיזורים בצפון מזרח ברזיל שחוו את שיא התחלואה בזיקה כשבעה חודשים קודם לכן. הקשר בין זיקה לבין מיקרוצפאליה ופגיעות עובריות אחרות הוכח במחקרים אפידמיולוגיים [21], [22], [31], במחקרים פתולוגיים שבדקו רקמות של עוברים שמתו ברחם או עברו הפלה מוקדמת, של תינוקות שמתו סמוך ללידה, של שלייה וחבל הטבור מאימהות עם עוברים נגועים[30], וכן ממחקרים בהם הדבקה של חיות מעבדה בנגיף הזיקה גרמה לפגיעה מוחית דומה לזו שתוארה בתסמונת זיקה מולדת[32]. ניתוח רטרוספקטיבי של ההתפרצות בפולינזיה הצרפתית בשנת 2013 שהראה גם הוא קשר בין מיקרוצפאליה ותחלואת אימהות בזיקה תמך מאוד בממצאים מברזיל ועזר להסיר ספקות באשר לקשר הסיבתי [20], [33].

פער הזמנים בין שיא עקומת ה"מגיפה" של מיקרוצפאליה ושיא עקומת התחלואה בזיקה (מחלה משוערת או מוכחת) באיזור נתון כיוונו למסקנה שהסכנה הגדולה ביותר להתפתחות מיקרוצפאליה היא כאשר האם נדבקת בטרימסטר הראשון להיריון [21], [22], [31]. ניתן היה להראות כי ככל שההדבקה של האם הייתה בשלב מאוחר יותר במהלך ההיריון היקף הראש של הוולד היה גדול יותר, כך שלתינוקות שנולדו לאימהות שחלו בטרימסטר השלישי היה לעיתים היקף ראש תקין, אך עם פגיעות נוירולוגיות אחרות. למעשה אחד מתוך חמישה תינוקות עם תיסמונת זיקה מולדת נולד עם היקף ראש תקין. מאידך, אחוז האימהות לילדים עם תיסמונת זיקה מולדת שהייתה להן פריחה היה 77% בטרימסטר הראשון להיריון, 18% בטרימסטר השני, ו-5% בטרימסטר השלישי. באחת העבודות, בנשים עם מחלה חריפה תסמינית במהלך ההיריון, הסיכון לפגיעה בעובר היה 29% ‏[34].

תחילה הייתה המיקרוצפאליה במרכז התמונה הקלינית של התסמונת, עד כדי זהות בין מיקרוצפאליה לבין תיסמונת זיקה מולדת. מיקרוצפאליה מוגדרת כהיקף ראש קטן בשתי סטיות תקן מהצפוי לפי גיל ההיריון ומין הולד. עם התרבות הדיווחים והתעבות הידע נפרשת תמונה שלמה יותר של תיסמונת הזיקה המולדת, אם כי גם היא צפויה להתעדכן קרוב לוודאי.[11], [30], [31], [34], [35], [36]. היקף הראש נע בין מיקרוצפאליה קשה (היקף ראש קטן ב-3 סטיות תקן ויותר מהיקף הראש התקני) עד להיקף ראש תקין בערך ב-20% מהיילודים. התיסמונת הנוירולוגית כוללת פגיעה קשה בהתפתחות המוח ובמיוחד בקורטקס. הביטויים השכיחים הם lissencephaly, pachygyria, hypogyria היפופלסיה של הצרבלום והרחבת חדרי המוח. ברוב המיקרים ניתן לאבחן הסתיידויות במוח, לרוב באיזור בין הקורטקס והסוב־קורטקס, אך גם באיזורים הפרי־וונטקירולקולרים, בגרעינים הבזליים, בתלמוס ובצרבלום. בבדיקה מיקרוסקופית של המוח ניתן למצוא הסתיידויות גסות ועדינות, gliosis, וכן דגנרציה של נוירונים ותאי גליה.

מלבד מיקרוצפאליה תוארו גם מלפורמציות אחרות כמו קראניוסינוסטוזיס (craniosynostosis), מלפורמציות בפנים, ארטרוגריפוזיס (arthrogryposis), מלפורמציות בשלד ובגפיים, קריפטואורכידיזם (cryptoorchidism). כמו כן תוארו פיגור בצמיחה תוך רחמית, הפלות, תמותת תוך רחמית מאוחרת ולידת מת.

ספקטרום אחר הוא מיגוון פגיעות עיניות היכולות להופיע בעד 35% מתינוקות עם מיקרוצפאליה[37]. הפגיעות השכיחות כוללות היפרפיגמנטציה מפוזרת במקולה, אטרופיה של הכורואיד והרטינה, פגיעות בעצב הראיה (cupping of the optic disk), קולובומה באיריס וסובלוקסציה של העדשה [38]. דווח על פתולוגיות נוספות - torpedo maculopathy, שינויים וסקולריים (כלי דם מפותלים), ורטינופתיה המוראגית [39]. פגיעה עינית תוארה גם בתינוקות עם תיסמונת זיקה מולדת ללא מיקרוצפאליה[37]. הסיכון למציאת פגיעה עינית בתינוקות עם מיקרוצפאליה עולה כשהאם הייתה סימפטומטית בטרימסטר ראשון ונמצא בקורלציה הפוכה עם היקף הראש[40].

תינוקות שנולדו עם תיסמונת זיקה מולדת סובלים מפגיעות נוירולוגיות חמורות באחוזים גבוהים (ספסטיות והיפרטוניה, היפררפלקסיה, איריטביליות, טרמור והתכווצויות) ומתמותה גבוהה סמוך ללידה (51 ל-1000 לידות עד גיל 8 ימים) [31], [41].

הפגיעות הנוירולוגיות המוחיות האופייניות לתסמונת זיקה מולדת ניתנות להדגמה באולטרסאונד, בטומוגרפיה ממוחשבת וב-MRI, לרבות קלציפיקציות אופייניות בפרנכימת המוח, פגיעות בהתפתחות הקורטקס, הרחבת חדרים, ירידה בנפח המוח והיפופלזיה של הצרבלום[42], [43].

תיסמונת ,Guillain Barre Guillain Barre Syndrome, GBS

הסיבוך הנוירולוגי העיקרי שתואר בחולים מבוגרים היא תיסמונת Guillain Barre. סיבוך בתר-זיהומי זה נגרם מתגובה חיסונית כנגד מרכיבים עצביים כתוצאה מדימיונם המוליקולרי לאנטיגנים הנגיפיים, ותואר בעבר לאחר תחלואה עם Flaviviruses אחרים (קדחת מערב הנילוס וקדחת מוח יפנית, ולעיתים נדירות יותר דנגי ולאחר חיסון חי מוחלש כנגד קדחת צהובה). ברמה הגלובלית, הסיבות המובילות להתפתחות תיסמונת Guillian Barre בתר-זיהומית הן תחלואה בחיידק הקמפילובקטר (Campylobacter), תחלואה בשפעת ותחלואה בנגיף הציטומגלו-וירוס (Cytomegalovirus). מדובר בסיבוך קשה המתבטא בשיתוק פרוגרסיבי הנמשך 1 עד 3 שבועות, שבעטיו ייתכן כשל נשימתי וצורך בתמיכה נשימתית. המחלה עלולה להסתיים במוות בכ-5% מהחולים ובנכות משמעותית בכ- 20% מהם. המחלה נדירה באוכלוסיה ושכיחותה בארצות המערביות נעה בין 0.9 עד 9.1 (ממוצע: 1.1) ל- 100,000 איש לשנה [44].

החשד לקשר אפידמיולוגי של GBS למחלת הזיקה נבדק עקב העלייה החדה בהיארעות התופעה במהלך התפרצות מחלת הזיקה בפולינזיה הצרפתית, בברזיל ולאחר מכן במדינות נוספות בדרום ומרכז אמריקה לשם הגיע גל ההתפרצות הנוכחית. למרות שתופעה זו אולי מופיעה בשכיחות גבוהה יותר לאחר זיקה מאשר ב- Flaviviruses אחרים, עדיין מדובר על סיבוך נדיר יחסית. בפולינזיה הצרפתית שכיחות הופעת תיסמונת Guillain Barre הוערכה כ- 0.24 לכל 1000 מיקרי תחלואה משוערת בזיקה[5], בדומה לשיעור הסיבוך לאחר תחלואה בקמפילובקטר.

בסידרה של 42 מיקרי תחלואה בתיסמונת Guillain Barre תוך כדי מגיפת הזיקה דווח כי זמן ההופעה לאחר התחלואה בזיקה היה 8 ימים (2-23 ימים), משך הפאזה של התפתחות השיתוק (הפאזה פרוגרסיבית) היה 7 ימים בממוצע ומשך פאזת הפלאטו היה בממוצע 9 ימים. יחס גברים נשים היה 2.82:1 . 38% נזקקו להשגחה בטיפול נמרץ, שם שהו בממוצע 26 ימים. רוב החולים (60%) נזקקו לשיקום, ורק 38% שוחררו לביתם. כעבור 3-4 חודשים רוב החולים (53%) השתקמו ויכלו ללכת ללא עזרה. בסידרה זו לא הייתה תמותה [6].

סיבוכים נוירולוגיים נוספים

סיבוכים נוירולוגיים אחרים שדווחו לעיתים נדירות כוללים מנינגואנצפליטיס (meningoencephalitis) ומייליטיס (myelitis), עם הדגמה של הנגיף בנוזל השדרה[10].

אבחנה

ההסתמנות הקלינית של חום ופריחה או חום וכאבי פרקים ושרירים אינה ספציפית ודומה מאוד לזיהומים ארבו־ויראליים אחרים, לרוב אנדמיים באותם איזורים (בעיקר דנגי וצ'קונגוניה). בבדיקות מעבדה כלליות הממצאים שכיחים בחולי זיקה כוללים לויקופניה, לימפופניה, טרומבוציטופניה ועלייה קלה בתפקודי הכבד וב-CRP, וגם הם אינם ספציפיים[13]. גידול הנגיף בתרביות תאים או בשיטות אחרות אפשרי, אולם אינו זמין במעבדות הרוטיניות. האבחנה מתבססת, איפה, על שיטות מוליקולריות וסרולוגיות.

Real Time PCR - בדיקה זו מאפשר אבחנה דפיניטיבית של זיהום בזיקה. זיהוי הנגיף בדם אפשרי ע"פ הספרות בימים הראשונים למחלה, אם כי בדיקה מדם מלא ככל הנראה מאפשרת גילוי גם מאוחר יותר, אף במשך חודשיים - ממצא שתואר במכון לרפואה טרופית במרכז הרפואי שיבא בתל השומר והמעבדה המרכזית לנגיפים של משהב"ר [23]. ה-PCR חיובי לרוב החל מ-3 ימים לאחר תחילת התסמינים, אולם תוארו מקרים חיוביים גם בתקופת האינקובציה בתורמי דם[45]. ניתן לזהות נגיף בשתן גם זמן רב (עד כשלושה שבועות) לאחר סיום הוירמיה. בדיקת PCR מהרוק העלתה את שיעור הזיהוי בזמן המחלה החריפה, אולם לא הרחיבה את חלון ההזדמנויות לאבחנה[13].

בדיקת ה-PCR הקיימת בישראל מתבצעת בשלב זה על סרום, דם מלא ושתן. ניתן לבצע את הבדיקה גם על מי שפיר, זרע ונוזלי גוף אחרים, אולם אין נתונים מספיקים לגבי הרגישות והספציפיות במקרים אלו.

סרולוגיה - הבעייה המרכזית ברוב המבחנים הסרולוגיים לבדיקת נוגדנים לוירוס הזיקה היא התגובה הנוגדנית הצולבת לנוגדנים ל- Flaviviruses אחרים (כולל ,Dengue, West Nile virus, Yellow Fever , Japanese Encephalitis ועוד). זיהום נוכחי בנגיף הזיקה עלול לעורר תגובה נוגדנית חזקה יותר לנגיף איתו הייתה כבר הכרות מוקדמת של מערכת החיסון מאשר לזיהום הפעיל. לאור זאת, קשה לבצע את האבחנה הסרולוגית גם בחולים באיזורים אנדמיים לזיקה ולנגיפים אחרים (בישראל — West Nile virus) וגם במטיילים שחלו בעבר בדנגי. חיסון כנגד קדחת צהובה ככל הנראה אינו גורם לתגובה צולבת עם זיקה [10].

בדיקה סרולוגית שונה היא בדיקת ELISA לנוגדני igG- IgM כנגד ו-NS1‏ (Non Structural Protein). בדיקה זו הוכחה בדרגת ספציפיות גבוהה וללא תגובות חיוביות צולבות משמעותיות עם Flaviviruses אחרים, אולם חסרונה הוא ברגישות נמוכה יחסית. בדיקה זו (Eurimmun, Lubeck Germany) אומצה ע"י המעבדה המרכזית לנגיפים של משהב"ר ובשלב זה היא היחידה המתבצעת בארץ. יש לציין כי דווח על תגובות חיוביות צולבות בבדיקה זו בחולים עם מלריה[46].

שיטות נוספות הן אימונופלורסנציה ונויטרליזציה (plaque reduction neutralization test - השיטה שנחשבת gold standards לאבחנה של זיהום ראשון ב-Flaviviruses). שיטות אלו נבחנות כעת במעבדה המרכזית לנגיפים, אולם בשלב זה לא נעשה בהן שימוש לצורך אבחון שכן לא עברו עדיין ולידציה ולא נמצא שיש להן יתרון על פני הקיט הסרולוגי של Euroimmun.

לאור כל זאת, ולנוכח השונות הרבה של תוצאות בדיקות המעבדה שנמצאה עד כה בין החולים שאובחנו בישראל, כאשר קיים חשד לזיהום חד מומלץ לשלוח את מירב הדגימות האפשריות (סרום, דם מלא ושתן) מוקדם ככל הניתן למעבדה המרכזית לנגיפים של משהב"ר. יש לחזור על הבדיקות בהמשך לצורך איתור דינמיקה סרולוגית. יש לציין, כי לאור הרגישות הנמוכה של הבדיקה הסרולוגית וחלון הזמנים הבלתי מוגדר של ה-PCR, תשובות שליליות בבדיקות אלו אינן יכולות לשלול הדבקה בנגיף הזיקה. ברם, שיקול קליני המורכב מסיכון אפידמיולוגי נמוך והעדר התייצגות אופיינית של המחלה, יחד עם תוצאות שליליות בבדיקות המעבדה, יכולים לתמוך בהפסקת אמצעי זהירות מיוחדים ובחיפוש לאבחנה אחרת. במקרים של מחלה חשודה בהיריון, לאור הסיכון המשמעותי לעובר, מומלץ המשך מעקב על קולי ללא קשר לתוצאות בדיקות מעבדה.

טיפול

לא קיים טיפול ספציפי כנגד נגיף הזיקה. טיפול תסמיני כולל acetaminophen להורדת חום, ואנטיהיסטמינים לגרד. השימוש באספירין וב-NSAIDs אינו מומלץ לפני אבחנה דפיניטיבית לאור החשש מתופעות דמם שמתוארות עם נגיפים אחרים ממשפחת ה-Flaviviruses, בעלי הסתמנות קלינית דומה, ובעיקר נגיף הדנגי [10].

מניעה

מניעת העברה מיתושים - מתבססת בעיקר על הימנעות מחשיפה ליתושי Aedes באיזורים בהם יש העברה של זיקה. הנחיות מפורטות כיצד להימנע מעקיצות יתושים וכיצד למנוע מפגעי יתושים ניתן למצוא באתר משהב"ר.

ההמלצות למניעת עקיצה על ידי יתושים כוללות מריחה של תכשירים דוחי יתושים המכילים DEET או Picardin ולבישת ביגוד ארוך המכיל פרמטרין. אף כי יתושי Aedes מעדיפים לעקוץ במשך שעות היום, מומלץ על שינה בחדרים סגורים עם רשתות על החלונות והדלתות, וממוזגים במידת האפשר או תחת כילה.

מניעת העברה לילוד - מומלץ לנשים בהיריון או נשים המתכננות היריון להימנע מנסיעה לאיזור בו קיימת העברת המחלה, ובמידה שמחליטות לנסוע, עליהן להקפיד על אמצעי הגנה קפדניים כנגד עקיצות יתושים. ההנחיות לבירור וטיפול בנשים הרות שנחשפו לנגיף הזיקה מתוארות בהנחיות משהב"ר (מעודכנות לחודש מאי 16־20) ‏[47] ובהנחיות עדכניות יותר של ה-CDC‏[48]. ההנחיות מביאות בחשבון זיהום א-תסמיני של האם ההרה עם הדבקה של העובר. אישה מוגדרת כנחשפת אם שהתה באיזור אנדמי או אם קיימה יחסי מין לא מוגנים עם בן זוג ששהה באיזור אנדמי (8 שבועות מחזרתו או 6 חודשים ממחלה חריפה אם היה תסמיני). בכל מקרה של אישה הרה שנחשפה מומלץ להעריך את הסיכון למחלה אצל האם והעובר. משהב"ר ממליץ לקיים מעקב סונוגרפי מכוון למוח העובר ולניטור גדילתו החל מהשבוע ה-6 ו ולאחר מכן עוד לפחות פעמיים בהפרש של 4-6 שבועות, ובמידת הצורך להסתייע בבדיקות נוספות כמו MRI ‏[47] ה-CDC ממליץ לבצע בדיקה סונוגראפית כל 3-4 שבועות[48]. בבדיקות אלו יש לחפש את הפתולוגיות האופייניות לתיסמונת זיקה מולדת, לרבות מיקרוצפאליה, הסתיידויות תוך מוחיות, אנומליה של התפתחות הקורטקס (,lissencephaly pachygyria, agyria) הרחבת חדרים, הידרוצפאלוס, ואנומליות של הקורפוס קולוזום, הצרבלום והעיניים, מלפורמציות בגפיים, arthrogryposis.

קיימות דעות שונות באשר לבירור מעבדתי בנשים הרות א־תסמיניות עם חשיפה פוטנציאליות. משהב"ר לא הנחה על ביצוע בדיקות לאבחנת הנגיף בחוזר מחודש מאי 6ו20 ‏[47], ואילו ה-CDC המליץ לאחרונה לבצע מעקב דומה למעקב אחר זיהומים טרטוגניים אחרים, דהיינו לבצע בדיקת PCR וסרולוגיה לאם ההרה [48]. לאור העובדה שהבדיקה הסרולוגית הקיימת בארץ היא בעלת סגוליות גבוהה לאבחון נגיף הזיקה, אנחנו תומכים בביצוע בדיקות מעבדה (PCR מדם ושתן וסרולוגיה, ובמידה שחלפו פחות משבועיים מסיום החשיפה, חזרה על הבדיקה הסרולוגית לאחר לפחות שבועיים) לנשים שנחשפו, אולם מזהירים כי תשובות שליליות בשיטות השונות אינן שוללות לחלוטין הדבקה. בנשים עם תסמינים מחשידים לזיקה כמובן שיש לבצע בירור מעבדתי מלא ומעקב סונוגרפי ללא קשר לתוצאות.

בכל מקרה של חשד להדבקה בנגיף הזיקה יש להפנות את האישה ההרה למרפאת היריון בסיכון. החלטה לבצע בדיקת מי שפיר צריכה להישקל באופן פרטני שכן בשלב זה אין מידע מספיק על יעילות הבדיקה לאבחנת תיסמונת זיקה מולדת. מציאת הנגיף במי השפיר אמנם יכולה לתמוך באבחנה, אולם בדיקה שלילית אינה שוללת אותה. בדיקת החומר ההריוני לאחר הלידה לנוכחות הוירוס (שליה וחבל הטבור) יכולה לתרום לאבחנה.

תינוק שנולד לאישה עם זיהום חשוד צריך לעבור הערכה קלינית ומעבדתית להדבקה בנגיף.

לא ידוע מה הסיכון להדבקת ילודים בהנקה ומה המשמעות לגבי הידבקות בגיל זה. ארגון הבריאות העולמי ממליץ לנשים החולות בזיקה להמשיך ולהניק[49].

מניעת העברה מינית - ניתן למנוע באמצעות התנזרות או קיום יחסים מוגנים (barrier protection) - כולל נרתיקיים, אנאליים ואוראליים. ההמלצות לגבי נקיטת אמצעים אלו מדורגות לפי האוכלוסיות הבאות: לגבי זוגות הכוללים אשה הרה, מומלץ לנקוט אמצעי זהירות אלו עד סוף ההיריון; גברים א-תסמיניים ונשים (תסמיניות וא-תסמיניות) - למשך 8 שבועות מסיום החשיפה; גברים תסמיניים - למשך 6 חודשים מהמחלה[16], [47].

לגברים המתכננים נסיעה לאיזור אנדמי מומלץ להכיר את המגבלות על קיום יחסי מין לאחר שיבה ארצה ואת הסיכון להיריון קיים או מתוכנן.

חיסון

הדרך היעילה ביותר למנוע תחלואה בנגיף הזיקה ואת הפגיעה בעוברים היא פיתוח חיסון. חברות תרופות רבות ומוסדות מחקר מתחרים על פיתוח החיסון. נכון לסוף יולי 2016 רשומים שני חיסונים כנגד וירוס הזיקה לניסויים קליניים ראשוניים (1 Phase):

  • חיסון DNA vaccine) DNA) שפותח ע"י NIAID ‏ (National Institutes of Allergy and Infectious Diseases). רשום באתר ה-NIH לניסויים קליניים תחת המספר NCT02840487.
  • חיסון 5700-GLS שהוא synthetic DNA plasmid vaccine, שפותח ע"י חברת GeneOne Life Science, Incu ו- Inovio Pharmaceuticals. רשום באתר ה-NIH לניסויים קליניים תחת המספר NCT02809443.

הסיכון להעברה מקומית של נגיף הזיקה בישראל

התנאים במדינת ישראל כוללים תנועה רבה של מטיילים אל ומארצות עם פעילות של נגיף הזיקה והמצאות נרחבת של יתוש Ae. albopictus ברוב חלקי המדינה. עד כה אובחנה בישראל מחלת זיקה בתשעה מטיילים חוזרים, שמונה מדרום אמריקה ואחד - מווייטנאם [25], [50]. לאור זאת קיים סיכון תיאורטי להחדרת הנגיף לאוכלוסיית היתושים המקומית ממטייל חוזר וירמי והתבססות של המחלה באוכלוסייה. אירועים קודמים דומים כללו התפרצויות קצרות ללא התבססות ארוכת טווח של דנגי וצ'יקונגוניה בפורטוגל, איטליה, צרפת, ארה"ב ועוד. לאור נתונים אלו הערכת סיכון שבוצעה ע"י ארגון הבריאות העולמי (איזור אירופה) הציבה את מדינת ישראל במקום החמישי מכלל מדינות אירופה מבחינת הסיכון להעברה מקומית[51]. בדיון שנערך ע"י הצוות הלאומי לטיפול במגיפות של משהב"ר (הצט"מ) סיכון זה הוערך כנמוך יותר, בעיקר לאור הסברה שהיתוש האנדמי בישראל הוא בעל יעילות וקטוריאלית נמוכה יחסית, ולאור ניסיון העבר עם חולי דנגי וצ'יקונגוניה רבים שאובחנו בארץ באיזורים אנדמיים ליתוש Aedes ללא התבססות של הנגיפים הנ"ל.

בכל מקרה, האפשרות השרירה להעברה מקומית והמשמעות של אירוע שכזה מבחינת בריאות הציבור (בעיקר בהקשר של תחלואת נשים הרות) מחייבים הערכות מצב תכופות, ובמיוחד לאור העובדה שבניגוד לדנגי וצ'יקונגוניה, הוירמיה של נגיף הזיקה עלולה להיות ממושכת. הערכות נוספת היא לקראת עלייה במיקרי תיסמונת Guillain Barre שיצריכו אשפוז בטיפול נמרץ ותמיכה נשימתית[52]. בנוסף נדרשת הקצאת משאבים לניטור מקיף של אוכלוסיית היתושים בארץ, הדברת יתושי ה-Aedes, לחינוך האוכלוסייה ולמוכנות הצוותים הרפואיים.

מבחינת השליטה בווקטור הפוטנציאלי, דהיינו יתושי ה-Aedes, קיים קושי רב, וזאת לאור נטייתו של היתוש להתרבות במאגרי מים קטנים מאוד סביב בתי המגורים (תחתיות עציצים, מרזבים, שלוליות קטנות וכו'). הדברה אפקטיבית מחייבת את שיתוף הפעולה של הציבור ופעילות בתוך השטחים הפרטיים של התושבים. רוב מדינות העולם לא נחלו הצלחה רבה בניסיונות למגר אוכלוסיות של יתושים אלו בצורה אפקטיבית.

הדגשים העיקריים לרופאים המטפלים בישראל

  • יש להנחות מטופלים המתעתדים לבקר במדינות אנדמיות לגבי הסיכונים ודרכי המניעה, וזאת ע"פ חוזר משהב"ר בנושא [47]. יש לציין, כי בעת כתיבת נייר זה, תנאי האקלים בחלקים רבים בדרום אמריקה אינם תומכים בפעילות משמעותית של היתושים (חורף) ולכן הסיכון להדבקה קטן משמעותית. סיכון קטן זה צפוי גם לישראלים היוצאים להשתתף במשחקים האולימפיים בברזיל (ראו המלצת משהב"ר בנושא [53].
  • יש לשמור על ערנות להופעת מקרים חשודים לנגיף הזיקה. אלו עלולים להיות חולים תסמיניים, עם מחלה דמויית־דנגי (חום, פריחה, כאבי מפרקים) או מחלות חום אחרות, בהקשר של ביקור במדינה אנדמית. ערנות מיוחדת מחוייבת לגבי מקרים חשודים ללא היסטוריה של ביקור במדינה אנדמית, בין אם בשל קיום יחסי מין עם אדם שהגיע ממדינה אנדמית, או בשל האפשרות של העברה מקומית באמצעות יתושים (autochthonous infection). דגש זה חשוב לרופאים ראשוניים, אנשי צוות מלר"ד, פנימאים, רופאי ילדים, גניקולוגים, רופאי עור, מומחים במחלות זיהומיות ורופאים העוסקים ברפואת מטיילים.
  • שמירת ערנות לגבי הופעת צברים של תחלואה מתאימה המחשידים להעברה מקומית של המחלה באמצעות יתושים.
  • מומלץ, כי חולים תסמיניים ששבו ממדינות אנדמיות ונבדקים לדנגי או צ׳יקונגוניה, ייבדקו במקביל גם לנגיף הזיקה.
  • יש לשמור על ערנות להופעת מקרים של תחלואה נוירולוגית חריגה (GBS, מנינגואנצפליטיס או תסמונות אחרות) בחולים שביקרו במדינה אנדמית, גם אם אין סיפור של מחלה תסמינית חדה קודמת. דגש זה חשוב בעיקר לנוירולוגים.
  • רופאים, המבצעים מעקב אחר נשים הרות שביקרו במדינה אנדמית או שנחשפו פוטנציאלית לנגיף בדרך של יחסי מין, צריכים להביא בחשבון אפשרות של התפתחות תסמונת זיקה מולדת ולבצע מעקב קליני וסונוגרפי הולם אחר העובר. הנחיות מפורטות ניתן למצוא בחוזר משרה"ב [47].
  • בחולים שאובחנו עם זיהום פעיל עם נגיף הזיקה יש לפעול למניעת הדבקת אנשים נוספים:
  • בימים הראשונים למחלה, כאשר החולה הוא וירמי, חשוב למנוע חשיפה פוטנציאלית של החולה ליתושים - יש להנחות על שהייה במבנים סגורים, עם חלונות סגורים או מכוסים ברשת נגד יתושים, ועל התמרחות בחומר דוחה יתושים בכל יציאה החוצה.
  • יש לדווח מיידית ללשכת הבריאות המחוזית, על מנת להתניע תהליך אל מול הגורמים המוסמכים לביצוע ניטור והדברה אפקטיבית ליתושים סביב איזורי הימצאותו של החולה.
    לאור מרחקי הנדידה הקצרים של הווקטור, מומלץ לבצע פעילות זו ברדיוס של 100-300 מטר בלבד.
  • על הרופאים להיות מודעים להנחיות למניעת העברת נגיף הזיקה במגע מיני ולהנחות בהתאם גברים ונשים שחלו או ביקרו באיזורים אנדמיים ע"פ ההנחיות שנסקרו לעיל.
  • למרות העדר הוכחה ברורה להעברה מאדם לאדם במגע קרוב, מומלץ לנקוט באמצעים סטנדרטים של מניעת זיהומים (standard precautions) בטיפול בחולים עם זיקה, בעיקר בפעולות החושפות את הצוות לנוזלי גוף (לדוגמא לידה).

לאור המורכבות באבחנה המעבדתית, מומלץ שקלינאים יקיימו שיח דו־סטרי עם המעבדה המאבחנת לגבי הבדיקות המתאימות ופירוש התוצאות. הנחיות לניהול מקרים חשודים למחלה מנגיף הזיקה מצויות בחוזר משהב"ר בנושא (https://www.health.gov.il/hozer/BZ06_2016.pdf), אשר המלצותיו נתמכות גם ע"י האיגוד למחלות זיהומיות[47].

דיון

ההערכה של ארגון הבריאות העולמי כי ישראל נמצאת ברמת סיכון גבוהה להתפרצות מקומית של נגיף הזיקה מעוררת דאגה ומכתיבה הגברת המוכנות ונקיטת צעדים למניעת התפשטות הנגיף בישראל, לרבות העלאת המודעות בקרב הציבור הרחב והצוותים הרפואיים, בניית יכולות דיאגנוסטיות והדברת הוקטור היתושי.

במסגרת זו אנו רואים חשיבות בהתמקדות במספר נושאים בשיתוף פעולה עם משרד הבריאות:

  • הגברת הניטור לזיקה בקרב מטיילים החוזרים מאזורים בהם מדווחת התפשטות הזיקה (תסמיניים וא־תסמיניים).
  • הגברת הניטור לזיקה בחולים עם תסמונות של מחלת פריחה אקוטית (acute exanthematous illness) ללא סיפור של נסיעה.
  • עידוד ביצוע בדיקות דיאגנוסטיות בקהלי יעד ע"י הגברת המודעות והנגשת בדיקות המעבדה הן לרופאים בקהילה והן לרופאי בתי החולים.
  • חיזוק הידע ופיתוח מוקדי ידע בקרב הצוותים הרפואיים שיהיו מעורבים בטיפול בחשודים או חולים בזיקה, לרבות רופאי משפחה, גניקולוגים, נאונטולוגים, רופאי ילדים, רופאי דימות, צוותי מלר"ד, אופטלמולוגים, מומחים למחלות זיהומיות ורופאי מרפאות מטיילים.
  • בניית יכולת למענה לשאלות הציבור וייעוץ לצוותים רפואיים.
  • קידום המחקר בנושא נגיף הזיקה בישראל.

ביבליוגרפיה

  1. World Health Organization (WHO). WHO Director General summarizes the outcome of the Emergency Committee regarding clusters of microcephaly and Guillain Barre syndrome [Internet]. Geneva; 2016 [cited 2016 Aug 1]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2016/emergency־ committee-zika-microcephaly/en#/
  2. 2.0 2.1 Faria NR, Azevedo R do S da S, Kraemer MUG, Souza R, Cunha MS, Hill SC, et al. Zika virus in the Americas: Early epidemiological and genetic findings. Science. 2016;352(6283):aaf5036.
  3. 3.0 3.1 Weaver SC, Costa F, Garcia־Blanco MA, Ko AI, Ribeiro GS, Saade G, et al. Zika virus: History, emergence, biology, and prospects for control. Antiviral Res. 2016;130:69-80.
  4. Duffy M. Chen T.Hancock T. Powers A. Kool J. Lanciotti R. Pretrick M. Zika Virus Outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia. N Engl J Med. 2009;360(24):2536-43.
  5. 5.0 5.1 Cao־Lormeau VM, Roche C, Teissier A, Robin E, Berry A־L, Mallet H־P, et al. Zika virus, French Polynesia, South Pacific, 2013. Emerg Infect Dis. 2014;20 (11):1960.
  6. 6.0 6.1 Watrin L, Ghawche F, Larre P, Neau JP, Mathis S, Fournier E. Guillain־Barre Syndrome (42 Cases) Occurring During a Zika Virus Outbreak in French Polynesia. Medicine. 2016;95:e3257.
  7. Besnard M, Lastere S, Teissier A, Cao־Lormeau VM, Musso D. Evidence of perinatal transmission of zika virus, French Polynesia, December 2013 and February 2014. Eurosurveillance. 2014;19(13):8-11.
  8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Florida investigation links four recent Zika cases to local mosquito־borne virus transmission [Internet]. CDC. [cited 2016 Jul 30]. Available from: http://www. cdc.gov/media/releases/2016/p0729־fiorida־zika־cases.html
  9. World Health Organization (WHO). Zika situation report, 21 July 2016 [Internet]. WHO. 2016 [cited 2016 Jul 24]. Available from: http://www.who.int/emergencies/zika-virus/situation-report/21-july-2016/en/
  10. 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 Musso D, Gubler DJ. Zika Virus. Clin Microbiol Rev. 2016;29(3):487-524.
  11. 11.0 11.1 11.2 Petersen LR, Jamieson DJ, Powers AM, Honein MA. Zika Virus. N Engl J Med. 2016;374(16.)
  12. Weaver SC. Arrival of Chikungunya Virus in the New World: Prospects for Spread and Impact on Public Health. PL0S Negl Trop Dis. 2014;8(6):6-9.
  13. 13.0 13.1 13.2 13.3 Plourde AR, Bloch EM. A Literature Review of Zika Virus. Emerg Infect Dis. 2016;22(7):1-15.
  14. Prisant N, Bujan L, Benichou H, Hayot P-H, Pavili L, Lurel S, et al. Zika virus in the female genital tract. Lancet Infect Dis. 2016;3099(16):30193.
  15. D'Ortenzio E, Matherson S, Yazdanpanah Y. Evidence of exual transmission of Zika virus. N Engl J Med. 2016;374(22):2195-8.
  16. 16.0 16.1 16.2 Oster AM, Russell K, Stryker JE, Friedman A, Kachur RE, Petersen EE, et al. Update: Interim Guidance for Prevention of Sexual Transmission of Zika Virus - United States, 2016. [Internet]. MMWR. Morbidity and mortality weekly report. 2016. p. 323-5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27032078
  17. Deckard DT, Chung WM, Brooks JT, Smith JC, Woldai S, Hennessey M, et al. Male-to-Male Sexual Transmission of Zika Virus - Texas, January 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(14):372-4.
  18. Davidson A, Slavinski S, Komoto K, Rakeman J, Weiss D. Suspected Female-to-Male Sexual Transmission of Zika Virus - New York City, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(28):3-4.
  19. Gao D, Lou Y, He D, Porco TC, Kuang Y, Chowell G, et al. Prevention and control of Zika fever as a mosquito-borne and sexually transmitted disease. Nat Sci Reports. 2016;6:1-31.
  20. 20.0 20.1 Cauchemez S, Besnard M, Bompard P, Dub T, Guillemette-Artur P, Eyrolle-Guignot D, et al. Association between Zika virus and microcephaly in French Polynesia, 2013-15: a retrospective study. Lancet. 2016;6736(16):2125-32.
  21. 21.0 21.1 21.2 de Oliveira WK, Cortez-escalante J, De Oliveira W, do Carmo G, Henriques C, Coelho G, et al. Increase in reported prevalence of microcephaly in infants born to women living in areas with confirmed Zika virus transmission during the first trimester of pregnancy — Brazil, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(9):242-7.
  22. 22.0 22.1 22.2 22.3 Paploski IA, Prates APP, Cardoso CW, Mariana K, Silva MM, Waller LA, et al. Time Lags between Exanthematous Illness Attributed to Zika Brazil. Emerg Infect Dis. 2016;22(8.(
  23. 23.0 23.1 Y Lustig, E Mendelson, N Paran, S Melamed ES. Detection of Zika virus RNA in whole blood of imported Zika virus disease cases up to 2 months after symptom onset, Israel, December 2015 to april 2016. Euro Surveill. 2016;21(26):l-4.
  24. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC assisting Utah investigation of Zika virus infection apparently not linked to travel [Internet]. CDC. 2016 [cited 2016 JuI 25]. Available from: http:// www.cdc.gov/media/releases/2016/s0718-zika-utah-investigation.html
  25. 25.0 25.1 25.2 Meltzer E, Leshem E, Lustig Y, Gottesman G, Schwartz E. The clinical spectrum of Zika virus in returning travelers. Am J Med. 2016;
  26. Arzusa-Ortega L, Polo A, Perez-Tatis G, Lopez-Garcia H, Parra E, Pardo-Herrera LC, et al. Fatal Zika Virus Infection in Girl with Sickle Cell Disease, Colombia. Emerg Infect Dis J. 2016;22(5):2014-6.
  27. Dirlikov E, Ryff K, Torres-Aponte J, Thomas D, Perez-Padilla J, Munoz-Jordan J, et al. Update : Ongoing Zika Virus Transmission — Puerto Rico, November 1, 2015-April 14, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(17):451-5.
  28. Sharp TM, Munoz-Jordan J, Perez-Padilla J, Bello-Pagan MI, Rivera A, Pastula DM, et al. Zika Virus Infection Associated With Severe Thrombocytopenia. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2016. Advanced access published August 2.
  29. 9 Broutet N, Krauer F, Riesen M, Khalakdina A, Almiron M, Aldighieri S, et al. Zika virus as a cause of neurologic disorders. N Eng J Med. 2016;374(16):DOI: 10.1056/NEJMpl602708.
  30. 30.0 30.1 30.2 Martines RB, Bhatnagar J, de Oliveira Ramos AM, Davi HPF, Iglezias SD, Kanamura CT, et al. Pathology of congenital Zika syndrome in Brazil: a case series. Lancet. 20l6;6736(l6):l-7.
  31. 31.0 31.1 31.2 31.3 Franga GVA, Schuler-faccini L, Oliveira WK, Henriques CMP, Carmo EH, Pedi VD, et al. Congenital Zika virus syndrome in Brazil: a case series of the first 1501 livebirths with complete investigation. Lancet. 20l6;6736(l6):l-7.
  32. Cugola F, Fernandes I, Russo F, Freitas B, Dias J, Guimaraes K, et al. The Brazilian Zika virus strain causes birth defects in experimental models. Nature5. 2016;534:267-71.
  33. Rasmussen SA, Jamieson DJ, Honein MA, Petersen LR. Zika Virus and Birth Defects — Reviewing the Evidence for Causality. N Engl J Med. 20l6;374(20):l98l-7.
  34. 34.0 34.1 Brasil P, Pereira, Jr. JP, Raja Gabaglia C, Damasceno L, Wakimoto M, Ribeiro Nogueira RM, et al. Zika Virus Infection in Pregnant Women in Rio de Janeiro — Preliminary Report. N Engl J Med. 2016;NEJMoa1602412.
  35. Microcephaly Epidemic Research Group. Microcephaly in Infants, Pernambuco State, Brazil, 2015. Emerg Infect Dis. 20l6;22(6):l090-3.
  36. Panchaud A, Stojanov M, Ammerdorffer A, Vouga M. Emerging Role of Zika Virus in Adverse Fetal and Neonatal Outcomes. Clin Microbiol Rev. 20l6;29(3):659-94.
  37. 37.0 37.1 Ventura C V, Maia M, Dias N, Ventura LO, Belfort R. Zika: neurological and ocular findings in infant without microcephaly. Lancet. 2016;387:2502
  38. de Paula Freitas B, de Oliveira Dias JRJ, Prazeres J, Sacramento GAG, Ko AI, Maia MM, et al. Ocular Findings in Infants With Microcephaly Associated With Presumed Zika Virus Congenital. JAMA Ophthalmol. 2016;134(5):529-35.
  39. Miranda HA de, Costa MC, Frazao MAM, Simao N, Franchischini S, Moshfeghi DM. Expanded Spectrum of Congenital Ocular Findings in Microcephaly with Presumed Zika Infection. Ophthalmology. 2016;123(8):1788-94.
  40. Ventura C V., Maia M, Travassos SB, Martins TT, Patriota F, Nunes ME, et al. Risk Factors Associated With the Ophthalmoscopic Findings Identified in Infants With Presumed Zika Virus Congenital Infection. JAMA Ophthalmol. 2016;
  41. Schuler־Faccini L, Ribeiro E, Feitosa I, Al. E. Possible association between Zika virus infection and microcephaly־Brazil, 2015. Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(3):59-62.
  42. Oliveira Melo AS, Malinger G, Ximenes R, Szejnfeld PO, Alves Sampaio S, Bispo De Filippis AM. Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly: Tip of the iceberg? Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;47(l):6-7.
  43. de Fatima Vasco Aragao M, van der Linden V, Brainer־Lima AM, Coeli RR, Rocha MA, Sobral da Silva P, et al. Clinical features and neuroimaging (CT and MRI) findings in presumed Zika virus related congenital infection and microcephaly: retrospective case series study. Bmj. 2016;353:il901.
  44. Yuki N, Hartung HP. Guillain-Barre syndrome. The New England journal of medicine. 2012;366:2294-304.
  45. Musso D, Nhan T, Robin E, Roche C, Bierlaire D, Zisou K, et al. Potential for Zika virus transmission through blood transfusion demonstrated during an outbreak in French Polynesia, November 2013 to February 2014. Eurosurveillance. 2014;19(14):14-6.)
  46. Van Esbroeck M, Meersman K, Michiels J, Arien K, Van den Bossche D. Specificity of Zika virus ELISA: Interference with malaria. Eurosurveillance. 2016;21(21.
  47. 47.0 47.1 47.2 47.3 47.4 47.5 47.6 גרוטו א. התפרצות מחלת נגיף הזיקה - עדכון [Internet] 2016 ;ירושלים .[cited 2016 Aug 1]. Available from: http:// www.health.gov.il/hozer/bz06_2016.pdf
  48. 48.0 48.1 48.2 Oduyebo T, Igbinosa I, Petersen EE, Polen KND, Pillai S, Ailes E, et al. Update: Interim Guidance for Health Care Providers Caring for Women of Reproductive Age with Possible Zika Virus Exposure - United States, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(12):315-22.
  49. World Health Organization. Infant feeding in areas of Zika virus transmission [Internet]. World Health Organization. Geneva, Sw; 2016 [cited 2016 Aug 1]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov.gate2. inist.fr/pubmed/27441334
  50. שם הערה47
  51. World Health Organization (WHO) Regional office for Europe. ZIKA VIRUS Technical report Interim Risk Assessment. Copenhagen; 2016.
  52. Gold CA, Josephson SA. Anticipating the Challenges of Zika Virus and the Incidence of Guillain־Barre Syndrome. JAMA neurology. 2016.
  53. משרד הבריאות. הנחיות לנוסעים למשחקים האולימפיים והפארא־אולימפיים בברזיל, 5-21.8.2016, ו- 7-18.9.16 Available from cited 2016 Jul 30


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר טל ברוש-ניסימוב - מרכז הצוות הלאומי לטיפול במגיפות (צס"מ) היחידה למחלות זיהומיות, המרכז הרפואי שיבא ראש תחום מחלות זיהומיות, חיל הרפואה ופרופ' מרים וינברגר - יו"ר האיגוד הישראלי למחלות זיהומיות מנהלת, היחידה למחלות זיהומיות מרכז רפואי אסף הרופא (יוצר\י הערך)