מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סיסטיק פיברוזיס - טיפול ב-Symdeko

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


סיסטיק פיברוזיס - טיפול ב-Symdeko
'
שמות נוספים SYMDEKO - תרופה פורצת דרך לחולי סיסטיק פיברוזיס
יוצר הערך פרופסור חנה בלאו
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלייפת כיסתית

עד סוף המאה ה-20, עבור חולי CF המשמעות הייתה אחת: השתלת ריאה או מוות. אך בעשור האחרון חלה פריעת דרך משמעותית בתחום ולראשונה פותחו תרופות חדשניות אשר מטפלות בגורם המחלה, בהתאם למוטציות ספציפיות בגן CFTR. פריצת דרך זו היא חלק ממהפכת הרפואה המותאמת אישית, המביאה מזור גם לחולים כמחלות נדירות במו F, וצפויה להביא להארכת חיי החולים ביותר משמונה שנים נוספות וכן מסייעת לשפר בצורה משמעותית את איכות חייהם של החולים.

CF - זיהום כרוני המוביל לתנובה דלקתית קשה בריאות

סיסטיק פיברוזיס (CF) היא מחלה גנטית רב-מערכתית, פרוגרסיבית ומקצרת חיים, המאופיינת בנזק הולך ומתקדם לריאות עד למצב סופני של כשל ריאתי ועד לצורך בהשתלה או, לחלופין, למוות מוקדם[1]. המחלה נגרמת על ידי מוטציות בגן CFTR ‏(Cystic Fibrosis transmembrane conductance regulator).

החלבון CFTR משמש כשער למעבר יוני כלור ומווסת את החזרה של יוני נתרן דרך הממברנה האפיקאלית של תאי אפיתל המצפים צינורות בגוף, כגון דרכי הנשימה. בעקבות הליקוי קיימת דהידרציה של שכבת הנוזל שמחוץ לתאים, ובנוסף לכך ההפרשות הופכות לצמיגות, הליחה אינה מפונה על ידי המערכת המוקו-ציליאדית, נוצר זיהום כרוני בסמפונות ותגובה דלקתית קשה המובילה לבסוף לאי ספיקה נשימתית ולמוות. גם באיברים אחרים הפגיעה קשה: הרס צינורות הלבלב האקסוקריני גורם לתת תזונה ולחוסר שגשוג, מתפתחת סוכרת משנית, חסימות מעיים, מחלת כבד, עקרות של הגבר וזיעה מלוחה.

הגורמים העיקריים לתחלואה ולתמותה מ-CF כוללים ירידה מתמדת בתפקודי הריאה, הנמדדת על ידי FEVI (% מהצפוי), עם ירידה ממוצעת של כ־3%-1% בשנה, מספר ההתלקחויות הנשימתיות (pulmonary exacerbations) וחומרתן[2] וכן זיהום כרוני על ידי חיידקים בדרכי הנשימה, בעיקר בפסוידומונס.

בגן CFTR תוארו מעל 2,000 מוטציות. הן חולקו לשש קבוצות, לפי המנגנון המולקולרי של הפגיעה בחלבון CFTR‏[3]. בחלק מקבוצות המוטציות פעילות החלבון CFTR מינימלית (minimal function) והן גורמות למחלה קשה הכוללת את ספיקת לבלב, מחלת ריאה קשה, מליחות גבוהה בזיעה ואבחנה בינקות. מוטציות אחרות גורמות לפגיעה חלקית בתפקוד החלבון CFTR עם תפקוד שאריתי (residual function). בחולים עם לפחות מוטציה אחת מקבוצה זו התחלואה הריאתית יכולה להיות משמעותית מאוד, בדומה למוטציות הגורמות לתפקוד מינימלי. כתוצאה מכך, חולים אלה חווים אירועים של אקססרבציות (התלקחויות) ריאתיות, המובילות לצורך במתן אנטיביוטיקה תוך ורידי ואשפוזים, תמותה מוקדמת או צורך בהשתלת ריאות.

Symdeko: רפואה מותאמת אישית לחולי CF

הטיפולים שהיו קיימים עבור חולים אלה היו טיפולים תומכים בלבד, המסייעים אך ורק בהתמודדות עם הסימפטומים ואינם עוצרים את הידרדרות המחלה או מרפאים אותה. ניסיונות לתקן ישירות את הפגם הגנטי באמצעות gene therapy ב-CF לא צלחו. אולם, בתחילת המאה ה-21 פותחו תרופות אשר מתקנות את תפקוד החלבון הלקוי על פי קבוצת המוטציות. גישה זו הובילה לפיתוח תרופות פורצות דרך, בגישה המהווה דוגמה מצוינת לרפואה מותאמת אישית (personalized medicine). ‏

Symdeko היא תרופה פורצת דרך המיועדת לחולי סיסטיק פיברוזיס, מגיל 12 שנים ומעלה, עם לפחות מוטציה שאריתית אחת הגורמת לפעילות חלקית בגן ה־CFTR. כמו כן, התרופה מיוערת לחולים הומוזיגוטים למוטציה F508del‏[4].

Symdeko מצטרפת לקליידקו (Kalydeco) ואורקמבי (Orkambi), שתי תרופות המשפרות את תפקוד החלבון CFTR בחולי CF בעלי קבוצת מוטציות אחרות, אשר נכללו בסל הבריאות, המביאות לשיפור ניכר, אשד הוגדר אף כ"מהפך", במצב החולים אשר נוטלים אותן.

Symdeko היא התרופה הראשונה אשר מיועדת לטפל בפגם הבסיסי בחלבון CFTR בחולים עם שארית תפקוד הגן CFTR. התרופה כוללת 2 מולקולות[5]:

  1. Tezacaftor correct - אשר 'מייצבת' את החלבון בתוך תא האפיתל ומאפשרת לו להגיע לממברנה האפיקאלית,
  2. potentiator) Ivacaftor) - ה'מעצים' את פעולת ה-CFTR כשער למעבר כלור.

שימוש בקומבינציה זו היא גישה חדשה לשיפור היעילות של החלבון הפגום בחולי CF.

Symdeko אושרה על ידי ה-FDA ב־2018[6].

היעילות והבטיחות של Symdeko נבדקה במחקר פאזה 3 (EXPAND). המחקר הוא כפול סמיות, רנדומאלי, רב מרכזי ורב לאומי בחולי CF. מחקר ה-EXPAND, בו השתתפו 248 חולים, בדק אוכלוסיית חולים בגילאי 12 שנים ומעלה, הטרוזיגוטית אשר אלל אחד נשא את המוטציה F508del ובאלל השני הייתה מוטציה עם פעילות חלקית/ שאריתית של חלבון CFTR. תוצאות המחקר פורסמו ב- New England Journal of Medicine‏[7].

ממצאי המחקר מראים שיפור משמעותי ואבסולוטי במדד ה-FEV1 בזרוע שטופלה ב-Symdeko בהשוואה לפלצבו: עלייה של 6.8%. השיפור נשמר לאורך כל תקופת המחקר והיה עקבי בכל תת-הקבוצות שהוגדרו מראש (גיל, מין, מיקום גאוגרפי, תפקוד ריאתי ב-baseline).

במחקר זה נצפה שיפור משמעותי בשאלון איכות החיים במדד הנשימתי (CFQ-R) ‏11.1 נקודות בזרוע של Symdeko בהשוואה לפלצבו (הבדל משמעותי 0.001>p). כמו כן, הטיפול עם Symdeko הוריד את שיעור האקססרבציות הנשימתיות (ירידה של 46%).

טבלה 1. סיכום ההבדלים בתוצאים שניוניים של הזרועות האקטיביים בהשוואה לפלצבו

מחקר EXTENDS הוא מחקר המשך למחקר EXPANDS וממצאי Interim analysis למשך 16 שבועות נוספים מראים שינוי אבסולוטי במדד ה-FEVi בזרוע שטופלה ב-Symdeko בהשוואה לפלצבו של 7.8% לאחר טיפול ממושך[8].

השיפור במדדי המחלה צפוי להביא להארכת תוחלת החיים ב־8.3 שנים למטופלים ב-Symdeko‏[9]. בנוסף, סימדקו נמצא יעיל עבור חול׳ CF הומוזיגוטיים למוטציה F508del‏[10].

תרשים 2

סיכום

הטיפול עם Tezacaltor+lvacattor) Symdeko) משפר משמעותית בחולים עם הגנוטיפ F508del / Residual function את מדדי מחלה שהוכחו כמשפיעים על ההישרדות: שיפור משמעותי בתפקודי הריאות (עלייה ב- FEV1), הפחתת אקססרבציות ריאתיות, לרבות כאלו המצריכות אשפוז או הזרקת אנטיביוטיקה לווריד, עלייה כמשקל וב-BMI. ה-Synuieko צפוי להאריך את חיי המטופלים ב־8.3 שנים.

התרופה מאושרת על ידי ה-FDA לחולים מגיל 12 שנים ומעלה עם מוטציה שאריתית אחת לפחות או לחולים הומוזיגוטיים למוטציה F508del.

ביבליוגרפיה

  1. Elbom JS Cyaic Fibrosis Elbom JS Lancet 2016 Nov 19.38S 10059)2519 2531
  2. da Boer K a al Exacerbation frequency and clinical outcomes in adult patents wilh cystic Lbrosis Thorax 2011.66680685
  3. Egan ME Genetics 0( Cystic Fibrosis Clin Chest Mad 2016.37
  4. Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee Meehng FDA Bribing Document Symdeko February 12 2018
  5. SymdekoTM (Tezacaltor/lvacalloil FDA Label Inlormation al: httpsy/www.accessdata.fda.gov/drugsalfda_docs/labell2018il21049llbl.pdf
  6. Ourmawicz AG The U S Food and Drug Administration's Experience with Ivacaltor n Cysnc Fibrosis Establishing Efficacy Usmg In Vitro Data n Lieu of a Clinical Trial Ann Am ThoracSoc 2018:15:1-2
  7. RoweSMelal Tezacahor-lvacaltor in Residual-Function Heterozygoles with Cystic Fibrosis N Engl J Med 2017; 377:2024-2036
  8. Flume P et al Journal 01 Cystic Fibrosis 2018; Vol 17. S64 S65
  9. Vertex data on file
  10. Taylor-Cousar JL et al Tezacaitor-lvacatlor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous lor Pho506del N Engl J Med 2017:377(21) 2013-2023


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור חנה בלאו, לשעבר מנהלת מכון ריאות ומרכז גראוב לסיססיק פיברוזיס, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל, פרופ' מן המניין באוניברסיטת תל אביב (יוצר\י הערך)



פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019, נובמבר 2018