מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן הכבד - Liver cancer

מתוך ויקירפואה

סרטן הכבד
Liver cancer
Liver2607.jpg
צילום מיקרוסקופי של סרטן ראשוני מסוג אנגיוסרקומה
שמות נוספים קרצינומה הפטוצלולרית
Hepatocellular carcinoma
ICD-10 C22.9
ICD-9 155.2
MeSH D008113
יוצר הערך פרופ' ריפעת ספדי הערך עודכן על ידי ד"ר ליאור זרניצקי וד"ר אורית קרני-רחקוביץ'
אחראי הערך TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – גידולי כבד, קרצינומה

סרטן הכבד הוא הגידול הסרטני החמישי בשכיחותו וגורם המוות השני בין מחלות הסרטן בקרב גברים בעולם ובקרב נשים הוא השביעי בשכיחותו וגורם המוות השישי מבין מחלות הסרטן[1]. מדי שנה מאובחנים כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית[2], [3]. גורמי הסיכון העיקריים לסרטן כבד כוללים זיהומים של דלקת כבד נגיפית B ‏(Hepatitis B Virus, HBV), דלקת כבד נגיפית C ‏(Hepatitis C Virus, HCV) ומחלת כבד שומני. מקור מרבית התחלואה הוא במדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי (Endemic) ב-HBV. סרטן הכבד המיוחס לזיהום ב-HCV אחראי לסיבת המוות התלויה בסרטן המובילה בארצות הברית.

אפידמיולוגיה

מעל לחצי מיליון אנשים מאוכלוסיית העולם מאובחנים כסובלים מ-HCC‏ (HepatoCellular Carcinoma, Hepatoma) מדי שנה, מתוכם כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית[2][3]. ‏HCC הוא החמישי בשכיחותו בגברים והשביעי בנשים. מקור מרבית התחלואה (85 אחוזים) במדינות מתפתחות, בעיקר מאלו עם זיהום אנדמי של ‏HBV.‏ מספר מחקרים פרוספקטיביים (Prospective) גדולים שבוצעו באסיה ומערב אירופה מצאו כי הגיל הממוצע בעת התייצגות המחלה הוא 60-50 שנים. ב-Sub-Saharan Africa הגיל הממוצע של התייצגות המחלה הוא 33 שנים. שכיחות HCC בקרב גברים גבוהה פי 4-2 מזו שבנשים. HCC המיוחס לזיהום ב-‏HCV אחראי לסיבת המוות התלויה בסרטן המובילה בארצות הברית. בעוד שהיארעות HCC בארצות הברית עלתה מאז שנות התשעים של המאה הקודמת, ממוצע ההישרדות ל-5 שנים נשאר מתחת ל-12 אחוזים‏[3].

אטיולוגיה וגורמי סיכון

גורמי הסיכון העיקריים ל-HCC כוללים זיהומים של HBV או HCV ומחלת כבד שומני אלכוהולית ולא אלכוהולית (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD). גורמי סיכון שכיחים פחות כוללים Hemochromatosis, חסר ב-Alpha-1-anti trypsin, דלקת כבד אוטואימונית (Autoimmune hepatitis), חלק מה-Porphyria (קבוצת מחלות הנגרמת כתוצאה מאגירת Porphyrins) ומחלת ווילסון (Wilson's disease). קיים שוני רב בפיזור של גורמי סיכון אלו בארצות שונות[2]. שחמת נמצאה ב-90-80 אחוזים מחולי HCC. הסיכון המצטבר לחמש שנים להופעת HCC בחולים עם שחמת הוא 50-30 אחוזים. השכיחות תלויה במחלת הרקע (כאשר HCV הוא הגורם המוביל)[2], מבחינת אזור או מוצא (17 אחוזים בארצות הברית לעומת 30 אחוזים ביפן) ובחומרת השחמת[4].

בעולם כולו זיהום HBV כרוני (Chronic) מהווה גורם למחצית מקרי HCC באופן כללי ולכל המקרים בילדות. אמנם HBV יכול לגרום ל-HCC ללא שחמת, אך מדובר במיעוט המקרים, וברובם קיימת שחמת. הסיכון ל-HCC בנשאי HBV גובר בקרב גברים או במבוגרים עם זיהום ממושך, שנחשפו ל-Aflatoxin, שצרכו אלכוהול או עישנו, שנדבקו בזיהום נוסף ב-HCV או בדלקת כבד נגיפית D‏ ‏(HDV ,‏Hepatitis D Virus), או שהעומס הנגיפי שלהם גבוה[5][6].

סמני (Markers)‏ HCV נמצאו חיוביים בקרב 90 אחוזים מחולי HCC ביפן, עד 66 אחוזים באיטליה ועד 50 אחוזים בארצות הברית[6], וצפויה עלייה נוספת. גורמי סיכון ל-HCC בנשאי HCV כוללים: גיל מבוגר בעת ההדבקה, מין זכרי, זיהום ב-HIV‏ (Human Immunodeficiency Virus) או HBV, וככל הנראה סוכרת או השמנה[5][6][7][8]. הוכח שצריכה מופרזת וממושכת של אלכוהול היא גורם המעלה את הסיכון להופעת HCC הן בצורה תלויה והן בצורה עצמונית בזיהום HCV, ובאחוזים נמוכים יותר בזיהום HBV‏[9].

בנוסף לזיהומים נגיפיים, הפתוגנזה (Pathogenesis) של HCC קשורה ככל הנראה במטבוליזם (Metabolism) שונה בתאי הגידול. ב-HCC ישנן מספר מוטציות (Mutations) במספר Oncogenes וגנים מדכאי גידול (Tumor suppressor genes) כדוגמת פקטור השעתוק HIF1‏ (Hypoxia-Inducible Factor 1) המקודד לחלבון הטרודימרי (Heterodimeric transcription factor). החלבון מורכב מהיחידות HIF1α ו-HIF1β ומופעל על ידי היפוקסיה (Hypoxia), דלקת ועקה (Stress) חמצונית. נמצא כי תאי Hepatoma ללא HIF1β הופכים לגידולים סולידיים (Solid) בעכברים. בנוסף, גם הגן P53 נמצא כקשור בשינויים במטבוליזם התאי.

מניעה

מאז תחילת תוכנית החיסון כנגד HBV נצפתה ירידה של 75 אחוזים בשכיחות HCC בילדים[9]. קיימות הוכחות כי טיפול המביא לשליטה בזיהום HBV או טיפול המביא להחלמה מ-HCV מוריד את הסיכון ל-HCC‏[5][6][7][10]. בחולי HCV ללא שחמת אשר טופלו באופן ממושך ב-Interferon ללא תגובה, לא נצפתה ירידה בסיכון ל-HCC‏[5].

בדיקות סקר - Surveillance

על פי הנחיות הארגון האמריקאי לחקר הכבד מומלץ לסקור חולים הנמצאים בסיכון מוגבר לפתח HCC‏[2]. ההמלצה המקובלת[3] כוללת בדיקת על-קול (Ultrasound) של הבטן[11] ורמת חלבון עוברי (Alpha Fetoprotein, AFP)[12] פעם בשישה חודשים בכל החולים עם שחמת כבד או Fibrosis מתקדמות, ללא קשר למחלת הרקע. לעל-קול של הבטן ישנה רגישות של 94 אחוזים לאבחון HCC (הרגישות יורדת ל-63 אחוזים בגידולים התחלתיים) וסגוליות של מעל 90 אחוזים לגילוי מוקדם[7]. לאור הרגישות והסגוליות הנמוכות של הבדיקה אין לבצע ניטור AFP ללא זמינות על-קול. טרם נמצאו סמנים ביולוגיים אחרים היכולים להחליף את בדיקת החלבון העוברי[10][13][9]. טומוגרפיה ממוחשבת (Computed Tomography, CT) ודימות תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Imaging, MRI) אינן מומלצות לשימוש בסקירת HCC מוקדמת.

אבחנה

אבחנת HCC היא הדמייתית בדרך כלל. במקרים של שחמת והופעת גוש כבדי גדול מ-2 סנטימטרים בקוטר, האבחנה יכולה להתבסס על נוכחות מאפייני הדמיה טיפוסיים של האדרה עורקית מוקדמת ושטיפה מהירה בשלב הורידי או בשלב המאוחר של CT רב-שלבי (המורכב מהדמיה ללא חומר ניגוד, הדמיה בשלב העורקי של הזרקת חומר הניגוד, בשלב הורידי ובשלב המאוחר) או של MRI דינמי (Dynamic) עם Gadolinium. שינויי הדמיה המראים האדרה מוקדמת מתבססים על העשרת הגוש הגידולי בכלי דם שמקורם בעורק הכבד. כאשר קוטר הנגע בכבד של חולה עם שחמת הוא של 2-1 סנטימטרים, מומלץ לקבל תימוכין בעזרת שתי שיטות דימות דינמיות.

יש לשקול ביופסיה (Biopsy) מגוש בכבד בהדרכת רנטגן כאשר התנהגותו לא טיפוסית או כשיש סתירה בין הדמיות דינמיות, או בנגעים חשודים בהעדר שחמת. ביופסיה שלילית לממאירות עדיין לא שוללת סרטן, ונדרש מעקב לאותה קשרית (או קשריות) כל 6-3 חודשים עד להיעלמותה, להגדלתה או להפיכתה לטיפוסית ל-HCC‏[14]. סיכון פיזור הגידול לאורך תעלת ביופסיית המחט הוא קטן (2.7 אחוזים)‏[15]. קיים קושי לאפיין בבטחה נגעים שגודלם קטן מ-10 מילימטר באמצעי הדמיה, ובמקרה זה מומלץ לשלב מעקב סונוגרפי (Ultrasound) עם אמצעי הדמיה נוסף כל 6-3 חודשים למשך שנה עד שנתיים[16].

שלבי המחלה (Staging)

ההסכמה הכללית של ה-American Hepato Pancreato Biliary Association היא שישנו צורך בשימוש בשיטות דירוג שלבים שונות בחולים אשר נמצאים במצבים שונים. ההמלצה היא לשימוש בשיטת TNM‏ (Tumor, Node, Metastasis staging) לצורך ניבוי תוצאות לאחר כריתה או השתלת כבד ובשיטת BCLC‏ (Barcelona Clinic Liver Cancer Staging) בחולים עם HCC מתקדם ואשר אינם מועמדים לניתוח[17].

דגם BCLC הוא כלי המשלב את מדדי; מצב החולה, מספר וגודל הקשריות, תסמיני סרטן ותפקוד כבדי, כשהחלוקה נקבעת בשיטת הניקוד על שם Child-Pugh[5]. חולי HCC מחולקים לפי שלב התפשטות מחלתם (פיזור); מוקדם מאוד, מוקדם, ביניים, מתקדם וסופני:

  • שלב מוקדם מאוד - לרוב קשה לאבחן HCC בשלבים המאוד מוקדמים מאחר ונדרש צירוף של: נגע יחיד, קטן מ-2 סנטימטרים, אינו גורם לתסמינים, ללא גרורות בכלי הדם או גרורות מרוחקות.
  • שלב מוקדם - HCC בשלב מוקדם עם תפקוד כבדי שמור [מקביל ל-Child-Pugh בדרגה A או B המוגדר על פי הקריטריונים על שם מילאן (Milan criteria)]: עד שלושה נגעים (כולל) שקוטרם המירבי 3 סנטימיטרים. טיפול הבחירה נקבע על פי חומרת חוסר תפקוד הכבד, מידת יתר לחץ הדם הפורטלי (Portal hypertension) ומצבו הכללי של החולה, לרבות נוכחות מחלות גופניות אחרות
  • שלב ביניים - חולים עם שחמת מפוצה (Compensated), ללא תסמיני HCC וללא פלישה לכלי דם אך עם HCC גדול או רב מוקדי נחשבים לחולים בשלב בינוני
  • שלב מתקדם - HCC עם תסמינים קלים ופלישה לכלי דם או התפשטות חוץ-כבדית מוגדר כמחלה בשלב מתקדם שאינה מתאימה לטיפול קיצוני
  • שלב סופני - חולים עם מחלה סופנית מציגים לרוב תסמיני HCC עד כדי אי ספיקת כבד, מעורבות כלי דם או התפשטות חוץ-כבדית

טיפול

ראו גםהיבטים כירורגיים ב-HCC

ישנן מספר גישות לטיפול הבראתי (Curative) או פליאטיבי (Palliative) ב-HCC‏[4]. בשל מיעוט מחקרים עם תכנון מיטבי ובעקבות חוסר בתיעוד מדעי משמעותי, ההנחיות העולמיות הסתמכו על ממצאי עבודות תצפיתיות או על דעות מומחים.

  • שלב מוקדם מאוד - נגעים קטנים מסוג זה (נגע יחיד, קטן מ-2 סנטימטרים) מטופלים בכריתה כירורגית עם שיעור הישרדות כללי של 90 אחוזים
  • שלב מוקדם - כריתה כירורגית מוצעת לחולים עם נגע בודד (עד 5 סנטימטרים) וללא יתר לחץ דם פורטלי[2][3]. אחרת, הטיפול המועדף במקרים אלו הוא השתלת כבד, הכרוכה בשיעור הישרדות לחמש שנים של 75 אחוזים. אם ההשתלה אינה זמינה, אבלציה (Ablation) מקומית נחשבת לטיפול בחירה. סיכון הישנות הגידול במהלך חמש השנים לאחר הכריתה מגיע עד 75 אחוזים מכיוון שמחלת הכבד שברקע ממשיכה להיות גורם סיכון לצמיחת HCC. בארצות הברית, פחות מ-5 אחוזים מחולי HCC מתאימים לכריתה כירורגית
  • שלב ביניים - כימו-אמבוליזציה בגישה עורקית (Transcatheter Arterial ChemoEmbolization, TACE) משפרת את שיעור ההישרדות למשך שנתיים ב-25 אחוזים בהשוואה לטיפול שמרני
  • שלב מתקדם - אינו מתאים לטיפול קיצוני. TACE הראה שיפור בהישרדות במקרים נבחרים, וטיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים הוא Nexavar ‏(Sorafenib) כשמדובר ב-Child-Pugh דרגה A
  • שלב סופני - שיעור ההישרדות לשנה בחולים סופניים אלו הוא פחות מ-10 אחוזים, והם לא נהנים מקשת הטיפול הנזכרת למעלה[18]

השתלת כבד

השתלת כבד מתורם מת היא טיפול הבחירה בחולים נבחרים עם HCC ושחמת, והיא כרוכה בסיכון נמוך של הישנות הגידול. כל שאר האפשרויות הטיפוליות כרוכות בסיכון מוגבר לחזרת הגידול, והן אינן משפיעות על מהלך מחלת הכבד הבסיסית הממשיכה להוות גורם סיכון מתמשך. לחולי HCC העונים על הקריטריונים להשתלה על שם Milan צפויה הישרדות של 85 אחוזים לארבע שנים לאחר ההשתלה ושיעור של 92 אחוזים של הישרדות ללא חזרת גידול. הגישה הניתוחית לפי הקריטריונים על שם Milan אומתה ואומצה בארצות הברית על ידי UNOS ‏(United Network for Organ Sharing)‏[13]. מדדי ההעדפה להשתלה בארצות הברית מתבססים מאז 2001 על הדגם של מחלות כבד סופניות (Model for End-Stage Liver Disease, MELD) הלוקח בחשבון את רמות ה-Bilirubin‏, Creatinine ושל ה-INR‏ (International Normalized Ratio) בנסיוב לצורך חיזוי חומרת מחלת הכבד. חולי HCC מקבלים תוספת ניקוד מצטברת בהמתנה להשתלה, דבר אשר העלה את מספר המושתלים על רקע HCC. במקביל, פותחו באוניברסיטת San Francisco מדדים להרחבת מאגר המועמדים עם HCC להשתלה מעבר לקריטריונים על שם Milan[9].

טיפולי Ablation מקומיים

Radio Frequency Ablation‏ (RFA) הפכה לשיטה המועדפת ב-HCC בשלב מוקדם, כאשר השתלה או כריתה אינן זמינות. מחקרים אקראיים (Randomized trials) שונים הראו שטיפול ב-RFA יעיל יותר מהשיטה הישנה יותר של הזרקת Ethanol בגושים עד קוטר של 3-2 סנטימטרים, עם שיעור נמוך יותר של חזרה מקומית ועלייה בשיעור הישרדות ללא חזרת גידול[19]. תוצאות קצרות טווח בטיפול זה הראו שיעורי הישרדות של 100 אחוזים ו-98 אחוזים במעקב של שנה ושל שנתיים, בהתאמה. לעומת זאת, מעקב ארוך טווח עד 5 שנים הראה שיעור של 70 אחוזים. תוצאות שני מחקרים שהשוו בצורה אקראית בין RFA לבין כריתה כירורגית הראו תוצאות דומות מבחינת הישרדות ללא חזרת גידול, אך כצפוי RFA היה כרוך בשיעור מופחת של סיבוכים ואשפוזים[20][21].

Chemoembolization תוך-עורקית ו-Radioembolization

מטה-אנליזה (Meta-analysis) של סדרות מבוקרות אקראיות שהעריכו את השימוש ב-Embolization, ב-Chemoembolization, או בשתיהן כטיפול HCC פליאטיבי הראו שיפור בשיעורי הישרדות לשנתיים בהשוואה לטיפול שמרני[22]. לא ברורה תרומתו הפרוגנוסטית (Prognosis) של TACE כטיפול להקטנת נפח הסרטן לפני השתלה. תסמונת האיסכמיה (Ischemia) הכבדית שלאחר TACE נשקפת למחצית המטופלים. במחקרים עם קבוצות ביקורת‏[23][24], השימוש ב-‏Drug-eluting bead המשחרר תרופה בצורה מבוקרת במהלך TACE היה כרוך בירידה בתופעות הלוואי ובעלייה בתגובה המקומית[25].‏ Radioembolization עם Microspheres של 90-Yttrium בחולי שחמת בדרגת Child–Pugh-A נמצאת בבדיקה[26]. טרם התבצעו עבודות השוואה בין Radioembolization לבין TACE או טיפול אחר.

Cryoablation

Cryoablation היא הפעלה של מחזורי הקפאה-הפשרה באמצעות שימוש בצנתר מיוחד המוחדר לגידול. שימוש בשיטה זו נעשה בעיקר לגידולים שהוגדרו כבלתי-נתיחים במהלך ניתוח. ייתכן וטיפול זה מתאים יותר מ-RFA כאשר ישנו סיכון גבוה לנזק תרמי (Thermal) לרקמה הסמוכה או כאשר הממצא הגידולי במיקום פריפרי.

הקרנות

טיפולי הקרנות (RadioTherapy, RT) הדגימו יעילות מסויימת בטיפול HCC אך תפקידם בטיפול בגידולים לא-נתיחים בשילוב עם הטיפולים האחרים אינו ברור. מאחר והכבד הוא איבר הרגיש לקרינה, ככלל ניתן להשתמש בעוצמת קרינה עד 20 Gray. גישה הקרנתית נוספת המשמשת לטיפול בגידולי HCC גרורתיים היא SBRT‏ (Stereotactic Body Radiation Therapy). בגישה זו מספר קטן של מנות קרינה בעוצמה גבוהה ניתנות לאזור קטן ומדויק באמצעות מספר רב של קרני קרינה לא-מקבילות.

טיפול מערכתי

טיפול מולקולרי ממוקד, Sorafenib

Sorafenib היא מולקולה קטנה, מעכבת אנזימי Kinase רבים, ניתנת פומית להפחתת חלוקת תאים. Sorafenib דווחה לראשונה בשנת 2007 במחקר האירופאי SHARP‏ (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol). במחקר זה, שיעורי ההישרדות בחולים עם HCC מתקדם תחת טיפול ב-Sorafenib בהשוואה לאלו אשר טופלו בטיפול תמיכתי בלבד היה גבוה יותר במעט[27]. מידע זה ביסס את הטיפול ב-Sorafenib כטיפול יחיד (Monotherapy) ב-HCC מתקדם. פריחה בידיים ובכפות הרגליים, שלשול וחולשה הן תופעות לוואי שכיחות.

Sorafenib בשילוב עם Doxorubicin. השילוב נבדק במחקר פאזה (Phase)‏ II מול טיפול ב-Doxorubicin לבד[28]. התוצאות הדגימו יתרון לטיפול המשולב, אך לא ברור האם ישנו יתרון על טיפול ב-Sorafenib לבד, דבר המצריך מחקר נוסף אשר יבדוק זאת.

עבודות שנעשו להערכת Sorafenib כטיפול אדג'ובנטי (Adjuvant) לאחר כריתה כירורגית או בשילוב עם טיפולים מקומיים לא כירורגיים הדגימו תוצאות מאכזבות[29].

כימותרפיה ציטוטוקסית (Cytotoxic chemotherapy)

כימותרפיה אינה נמצאת בשימוש שגרתי בחולים עם HCC מתקדם. ישנם מחקרים עם מידע חדש המדגימים יעילות צנועה בטיפול עם מספר תרופות או משלבים תרופתיים ויתכן כי מדובר בטיפול מוצדק במספר גדול של חולים, בעיקר עם כבד תקין. אין מידע מספק כדי להמליץ על טיפול מסוים כסטנדרט (Standard) טיפולי. באופן כללי, טיפול ציטוטוקסי מיועד לחולים מתאימים עם תפקוד כבדי מספק ועם העדפה למתן הטיפול במסגרת מחקרית. ייתכן וטיפול זה מיועד בעיקר לחולים בריאים סך הכל ועם מחלה המתקדמת מהר, ואשר אין להם אפשרות טיפולית מקומית/ממוקדת אחרת. על אף שטיפול כימותרפי מערכתי אינו מומלץ בהנחיות של רוב המדינות המערביות , ישנה הסכמה הנחייתית של ה-NCCN‏ (National Comprehensive Cancer Network) ושל KLCSG/NCC‏ (National Cancer Center‏/‏ Korean Liver Cancer Study Group) אשר לא תומכים בטיפול כימותרפי ציטוטוקסי בחולים נבחרים במצב תפקודי טוב ותפקוד כבדי שמור כאשר טיפול ב-Sorafenib נכשל[30]. שפעול של דלקת נגיפית ייתכן בחולים עם HCC אשר טופלו בכימותרפיה באופן אינטנסיבי, לכן חשוב מאוד להמשיך טיפול בנוגדי נגיפים[31].

טיפול ביולוגי

טיפול חדשני נוסף שנמצא כמשפר שרידות ב-HCC מתקדמת הוא Opdivo‏ (Nivolumab)‏. Nivolumab היא נוגדן אנושי (Immuneglobulin, IgG4) חד-שבטי המעכב את הקולטן PD-1‏ (Programed Death 1) והמחזיר את הפעילות נוגדת הגידול של תאי T. בטיחותה ויעילותה של Nivolumab לטיפול ב-HCC מתקדם נבדקה במחקר ה-CheckMate-040‏ (2017). מחקר זה הוא מחקר פרוספקטיבי אקראי מסוג פאזה 1/2 שהדגים שהתרופה מביאה לאחוזי שרידות (Overall Survival) של 83 אחוזים ו-74 אחוזים לאחר 6 ו-9 חודשים בהתאמה בקבוצה גדולה של חולים עם HCC וציון Child-Pugh של 7 או פחות. זמן ההישרדות החציוני של החולים שטופלו ב-Nivolumab היה 13 חודשים ושיעור זה גבוה מהשיעור שנצפה עם הטיפולים הקיימים. בנוסף, לאחר תשעה חודשים נמצא שהתרופה הביאה לנסיגת המחלה ב-20 אחוזים ו-45 אחוזים מהחולים נותרו עם מחלה יציבה. שיעורי תגובה אלו גבוהים מאשר שיעורי התגובה שהושגו במחקרים קודמים עם Sorafenib‏ (3-2 אחוזים) ו-Regorafenib‏ (7 אחוזים). החולים במחקר זה חולקו לארבע קבוצות: חולים שלא טופלו ב-Sorafenib ללא דלקת כבד נגיפית, חולים שקיבלו בעבר Sorafenib אך מחלתם התקדמה עם טיפול זה (ללא דלקת כבד נגיפית), חולי HBV וחולי HCV. תגובה לטיפול לא נמצאה כתלויה בביטוי הקולטן PD-1 על גבי תאי הגידול, ללא קשר למצב ה-HBV וה-HCV של החולים וללא קשר לטיפול קודם כך שככל הנראה שהתרופה יכולה לשמש הן כתרופת קו-ראשון והן כתרופת קו שני לחולים שמחלתם מתקדמת תחת טיפול במעכבי Multikinase. התרופה ניתנה בתחילה במינון של 10-0.1 מיליגרמים/קילוגרם עם עליית מינון כל שבועיים ולאחר מכן במינון של 3 מיליגרמים/קילוגרם כל שבועיים. Nivolumab נמצאה כבעלת פרופיל (Profile) בטיחות מספק והחולים במחקר דיווחו על מדדי איכות חיים יציבים מתחילת המחקר ועד שבוע 25 כאשר תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שנצפו היו עייפות (21 אחוזים), גרד (15 אחוזים), פריחה (12 אחוזים) ושלשול (9 אחוזים). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר מדרגה 4-3 היו עלייה ב-AST‏ (ASpartate Transaminase)‏ (4 אחוזים), עלייה ב-Lipase ו-ALT‏ (ALanine aminoTransferase)‏ (3 אחוזים) ועלייה בAmylase‏ (2 אחוזים)‏[32]. ‏Nivolumab מאושרת לטיפול ב-Melanoma‏, RCC‏ (Renal cell carcinoma) מתקדמת, Hodgkin's lymphoma‏, Squamos cell carcinoma של הראש והצוואר ו-Urothelial carcinoma‏ (Transitional cell carcinoma). המשך מחקר ה-CheckMate-040 נערך, פאזה 3‏ (CheckMate 459), המעריך את היעילות של Nivolumab לטיפול בחולים עם HCC מתקדם שטרם קיבלו טיפול מערכתי.

פרוגנוזה

HCC הוא סרטן אלים אשר לעיתים קרובות מתפתח על רקע של מחלת כבד כרונית ושחמת. אופיינית, הוא מאובחן בשלב מאוחר של המחלה וההישרדות החציונית נעה בין 20-6 חודשים[33]. האפשרויות הטיפוליות ב-HCC מוכתבות על ידי השילוב המורכב של שלב המחלה והיקף מחלת הכבד הבסיסית. מספר מערכות הוצעו לצורך ניבוי הפרוגנוזה ב-HCC, כאשר אף אחת לא אומצה באופן אוניברסלי (Universally). ארבעה מאפיינים סוכמו כחשובים לצורך ניבוי הישרדות:

  • חומרת המחלה הכבדית הבסיסית
  • גודל הגידול
  • התפשטות הגידול לתוך רקמות סמוכות
  • נוכחות או היעדרות גרורות

בנוסף למאפיינים אלו, ישנם עוד מספר גורמים המשפיעים על ההישרדות והכוללים את מקום מגורי החולה (אזור עם שיעור היארעות גבוה לעומת שיעור היארעות נמוך), סוג והתמיינות היסטולוגים (Histologic grade of differentiation) וכן רמת AFP בנסיוב בזמן האבחנה. חולים מסוימים יכולים לעבור טיפול אגרסיבי (Aggressive) (כמו כריתת כבד) עם תוצאות מצוינות, על אף גורמים פרוגנוסטיים רעים. לכן, בעוד שהאלגוריתמים יעילים להמשגת אפשרויות הטיפול השונות הקיימות עבור כל מטופל, האלגוריתמים אשר אינם כוללים טיפול אגרסיבי המבוסס על נוכחותם של גורמים פרוגנוסטיים רעים, לא אמורים להוות תחליף לשיקול דעת רב-תחומי של כל מטופל טרם ההחלטות הטיפוליות.

ביבליוגרפיה

  1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69.
  2. 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. International Agency for Research on Cancer CancerBase no. 5. Lyon, France: IARC Press, 2001.
  3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat database: incidence — SEER 9 Regs research data, Nov 2009 Sub (1973-2007). Bethesda, MD: National Cancer Institute, April 2010.
  4. 4.0 4.1 World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2008. (http://globocan.iarc.fr).
  5. 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132:2557-2576.
  6. 6.0 6.1 6.2 6.3 Donato F, Tagger A, Gelatti U, et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. Am J Epidemiol 2002;155:323-331.
  7. 7.0 7.1 7.2 Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S35-S50
  8. Moller H, Mellemgaard A, Lindvig K, Olsen JH. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur J Cancer 1994;30:344-350.
  9. 9.0 9.1 9.2 9.3 Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-1638.
  10. 10.0 10.1 Yang HI, Yeh SH, Chen PJ, et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:1134-1143.
  11. Singal A, Volk ML, Waljee A, et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:37-47.
  12. Marrero JA, Feng Z. Alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:400-401.
  13. 13.0 13.1 Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, Poynard T, Jennings LW. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 2010;138:513-521.
  14. Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;25:181-200
  15. Silva MA, Hegab B, Hyde C, Guo B, Buckels JA, Mirza DF. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2008;57:1592-1596.
  16. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-1403
  17. Vauthey JN, Dixon E, Abdalla EK, Helton WS, Pawlik TM, Taouli B, Brouquet A, Adams RB, American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncology, Society for Surgery of the Alimentary Tract. Pretreatment assessment of hepatocellular carcinoma: expert consensus statement. HPB (Oxford). 2010;12(5):289
  18. Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010;52:762-773 .
  19. Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: is resection still the treatment of choice? Hepatology 2008;47:82-89
  20. Zanetti AR, Van Damme P, Shouval D. The global impact of vaccination against hepatitis B: a historical overview. Vaccine 2008;26:6266-6273.
  21. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-1531
  22. Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW, Li KC, Chan HL. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1067-1077.
  23. Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280-288.
  24. Singal AK, Singh A, Jaganmohan S, et al. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:192-199.
  25. Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52.
  26. Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010;138:52-64.
  27. Josep M. Llovet, M.D., Sergio Ricci, M.D., Vincenzo Mazzaferro, M.D., Philip Hilgard, M.D., Edward Gane, M.D., Jean-Frédéric Blanc, M.D., Andre Cosme de Oliveira, M.D., Armando Santoro, M.D., Jean-Luc Raoul, M.D., Alejandro Forner, M.D., Myron Schwartz, M.D., Camillo Porta, M.D., Stefan Zeuzem, M.D., Luigi Bolondi, M.D., Tim F. Greten, M.D., Peter R. Galle, M.D., Jean-François Seitz, M.D., Ivan Borbath, M.D., Dieter Häussinger, M.D., Tom Giannaris, B.Sc., Minghua Shan, Ph.D., Marius Moscovici, M.D., Dimitris Voliotis, M.D., and Jordi Bruix, M.D., for the SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008; 359:378-390, July 24, 2008.
  28. Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox JJ, Capanu M, Davidenko I, Lacava J, Leung T, Gansukh B, Saltz LB. Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial. JAMA. 2010;304(19):2154.
  29. Liu L, Chen H, Wang M, Zhao Y, Cai G, Qi X, Han G. Combination therapy of sorafenib and TACE for unresectable HCC: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014;9(3):e91124. Epub 2014 Mar 20.
  30. Korean Liver Cancer Study Group (KLCSG), National Cancer Center, Korea (NCC). 2014 Korean Liver Cancer Study Group-National Cancer Center Korea practice guideline for the management of hepatocellular carcinoma. Korean J Radiol. 2015 May-Jun;16(3):465-522. Epub 2015 May 13.
  31. Yeo W, Lam KC, Zee B, Chan PS, Mo FK, Ho WM, Wong WL, Leung TW, Chan AT, Ma B, Mok TS, Johnson PJ. Hepatitis B reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy. Ann Oncol. 2004;15(11):1661.
  32. Nivolumab Dose Escalation and Expansion in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: the CheckMate 040 Study Ignacio Melero,1 Bruno Sangro,1 Thomas Yau,2 Chiun Hsu,3 Masatoshi Kudo,4 Todd S. Crocenzi,5 Tae-You Kim,6 Su-Pin Choo,7 Jörg Trojan,8 Tim Meyer,9 Theodore H. Welling, III,10 Winnie Yeo,11 Akhil Chopra,12 Jeffrey Anderson,13 Christine dela Cruz,13 Lixin Lang,13 Jaclyn Neely,13 Hao Tang,13 Anthony B. El-Khoueiry14
  33. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. Hepatology. 1998;28(3):751.
  • El-Serag HB. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2011; 365:1118-1127.
  • Sherman M. Serological surveillance for hepatocellular carcinoma: time to quit. J Hepatol 2010;52:614-615.
  • Lok AS, Sterling RK, Everhart JE, et al. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:493-502.
  • El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008;134:1752-1763.
  • Forner A, Reig ME, de Lope CR, Bruix J. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.
  • Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-1440.
  • Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-699
  • Pelletier SJ, Fu S, Thyagarajan V, et al. An intention-to-treat analysis of liver transplantation for hepatocellular carcinoma using Organ Procurement Transplant Network data. Liver Transpl 2009;15:859-868
  • Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology 2009;49:453-459
  • Chen MS, Li JQ, Zheng Y, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006;243:321-328
  • Bruix J, Sala M, Llovet JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S179-S188.

קישורים חיצוניים


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, נובמבר 2013, גיליון מס' 177, מדיקל מדיה עמ' 16-23


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' ריפעת ספדי - מנהל היחידה למחלות כבד, היחידה למחלות כבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, האגף לרפואה פנימית, בית החולים האוניברסיטאי הדסה עין כרם (יוצר\י הערך)