מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן הכליה - טיפול במחלה גרורתית - Renal cancer - treatment of metastatic disease

מתוך ויקירפואה

סרטן הכליה - טיפול במחלה גרורתית
Renal cancer - treatment of metastatic disease
יוצר הערך ד"ר ויקטוריה ניימן
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן במערכת השתן

בטיפול בסרטן הכליה חלו תמורות שונות. חידושים בכירורגיה האורולוגית הביאו להפחתה ניכרת בשיעורי התחלואה. הגישה פחות פולשנית מבעבר, ולכן היעילות הטיפולית השתפרה. נוסף על כך, הבנת המנגנונים הביולוגיים העומדים בבסיס הפתולוגיה, הביאה לשינוי דרמטי בדפוסי הטיפול האונקולוגי. טיפולים ביולוגיים המכוונים לגורם הגדילה של אנדותל כלי הדם (Vascular endothelial growth factor - VEGF) והמסלולים הביולוגיים שבהם הוא מעורב, הביאו להגברת היעילות הטיפולית ולשינוי התפיסה הטיפולית. בהתבסס על מחקרים אקראיים רבים, תרופות ממשפחת נוגדי ה- VEGF, כגון: Avastin ‏(Bevacizumab),‏ Nexavar‏ (Sorafenib) ‏ו- Sutent ‏(Sunitinib) ותרופות ממוקדות ל- mTOR ‏(Mammalian target of rapamycin), כגון: Torisel‏ (Temsirolimus) ו- ‏ Certican ‏(Everolimus) הוכיחו שיפור משמעותי בזמן התקדמות המחלה וחלקם גם בשרידות הכוללת. למרות המנגנון הממוקד קיים פרופיל רעילות רחב. דבר זה דורש אבחון מוקדם וטיפול מהיר כדי לאפשר לחולה לקבל טיפול מיטבי עם מינימום פגיעה באיכות החיים.

אפידמיולוגיה

סרטן הכליה (Renal cell carcinoma - RCC) מהווה כ- 3-5% מכלל הגידולים במבוגרים, והוא השביעי בשכיחות בקרב גברים ושמיני בקרב הנשים[1]. בשנת 2009 אובחנו בארה"ב 57,760 מקרים חדשים של RCC, כ- 12,980 מתוכם צפויים למות מהמחלה. הגיל החציוני לאבחנה הינו 65, שכיחות RCC גדלה עם הזמן. שיעור השרידות ל- 5 שנים עומד על 69.4%.

גורמי סיכון

  • מין: בעבר דווח RCC כבעל שכיחות של כפליים לפחות אצל גברים לעומת נשים. עם זאת, הנתונים האחרונים מראים כי הפער הזה הצטמצם [2] [3]
  • עישון: סיכון יחסי של עד פי 2 לעומת לא מעשנים [4][5]
  • השמנת יתר [6] [7]
  • יתר לחץ דם: לאחרונה מדברים על קושי להבחין בין סיכון של לחץ דם גבוה לשימוש בתרופות נוגדות לחץ דם, כגון משתנים[8][9]
  • מחלות כליה, כגון: מחלת כליות סופנית (End stage renal disease) ומחלה ציסטית נרכשת של הכליה (Aquired renal cystic disease). ‏[10] וטוברוס סקלרוזיס (Tuberous sclerosis) ‏[11][12]

2-3% מהמקרים הם על רקע גנטי משפחתי. תוארו כמה תסמונות אוטוזומליות דומיננטיות, כל אחד על בסיס גנטי ופנוטיפי שונה. זוהו ארבעה סוגים של RCC תורשתי אשר קשורים למוטציות גנטיות[13][14]: תסמונת וון היפל-לינדאו (Von hippel-lindau - VHL)‏[15][16][17] הינה הבולטת ביותר (1 ל- 36,000 לידות). המחלה מאופיינת בהתפתחות גידולים וסקולריים, כולל RCC, פאוכרומוציטומה, המנגיובלסטומה של מערכת העצבים המרכזית. ביותר מ- 70% מחולי RCC מסוג תאים בהירים (Clear cell) שלא על רקע תורשתי נמצא פגם בגן VHL.

זוהו ארבעה דפוסי מחלה בעלי אפיון גנטי שונה.

היסטולוגיה של סרטן הכליה[18][19][20][21]

קיימים ארבעה סוגים הסטולוגיים של RCC. כ- 75% מכלל גידולי הכליה הינם מסוג קרצינומה של תאים בהירים (Clear cell carcinoma), בעלי תאים המכילים כמות שומן גבוהה בציטופלזמה, המשווה להם מראה של תא לבנבן. הסוג ההיסטולוגי השני בשכיחותו הוא קרצינומה פפילרית (Papillary carcinoma) המופיעה בשתי צורות, מביניהן סוג 2 בעל מופע אגרסיבי יותר.

אונקוציטומה (Oncocytoma) לא נחשבת יותר כגידול ממאיר. גידולים מסוג מדולרי (Medullary), גידול לא מסווג של צינור האיסוף (Collecting duct unclassified)‏ וכרומופובי (Chromophobe), נדירים יותר, מתרחשים אצל חולים עם נטייה לתאים חרמשיים (Sickle cell trait) ‏[22]. מרכיב סרקומטואידי (Sarcomatoid) יכול להתרחש בכל תת-סוגים היסטולוגיים של RCC, ומצביע על גידול אגרסיבי[23] [24].

קביעת שלב המחלה נקבע על פי קריטריונים לפי TNM ‏ (AJCC Cancer staging manual and handbook, 2002) (טבלה 1).

Metastatic8.PNG

מטרת הטיפול

הפרדיגמה הבסיסית של האונקולוגיה המודרנית היא זיהוי מסלול ביולוגי החיוני להישרדות התא. תרופות המעכבות אחד או יותר ממדורי המסלול, מובילות בהמשך למות תאי הסרטן. הפרדיגמה תלויה בגורמים מרובים. RCC הינו סרטן המאופיין מבחינה ביולוגית באופן ניכר ביחס לגידולים מוצקים אחרים, וזוהו בו מסלולים תאיים הרלוונטיים לטיפול בתרופות חדשניות. שני מסלולים חיוניים שאופיינו ב- RCC הינם VEGF ו- mTOR.

גורמים פרוגנוסטיים בסרטן כליה גרורתי

הגורמים המנבאים את הפרוגנוזה בסרטן כליה נחלקים לשלוש קטגוריות: מצד אחד, הרמה האנטומית - גודל, גרורות, מעורבות כלי דם גדולים ובלוטות לימפה. מצד שני, הסוג ההיסטולוגי הכולל את דירוג פורמן (Fuhrman grade), מורפולוגיה, חדירה מיקרו-וסקולרית ונמק בגידול. ברמה הקלינית מצב תפקודי, ,תסמינים קשורים לככקציה (Cachexia), מספר טסיות מוגבר נמצאו במנבאים את הפרוגנוזה. מחקרים רבים קשרו בין שיעורי השרידות למאפיינים קליניים ספציפיים של המחלה[25] [26][27][28], כגון: מרווח זמן בין כריתת כליה לבין הופעת גרורות מרחוקות, אתר אחד של מחלה גרורתית, היעדר הגדלת בלוטות רטרופריטונאליות. חמישה גורמים נוספים זוהו כמנבאים שרידות פחותה בחולים שטופלו בInterferon alfa, שנחשב לפני עידן הטיפול הביולוגי לטיפול הסטנדרטי (טבלה 2). הגורמים זוהו על ידי ניתוח רב משתני בסדרה של 670 חולים עם סרטן כליה מתקדם מקבוצת Memorial sloan kettering cancer center‏ (MSKCC)‏[27](טבלה 3א).

Metastatic9.PNG

בעידן של טיפולים חדשים נשאלת השאלה: האם אותם גורמי סיכון עדיין תקפים גם בטיפול המודרני? מחקרים בחולים אשר טופלו במעכבי טירוזין קינז, כגון Sutent, גם ניסו להגדיר גורמים מנבאים [29]. לדוגמה, במחקר שלב 3, רמות גבוהות יותר של לקטאט דהידרוגנאזה בסרום, סידן בסרום, מספר אתרי הגרורות, וזמן קצר יותר מן האבחון לתחילת הטיפול היו קשורים כולם עם פרוגנוזה גרועה[30]. במחקר אחר, טסיות ונויטרופילים גבוהים בדם בנקודת ההתחלה היו קשורים בפרוגנוזה פחות טובה[31].

עקרונות טיפוליים במחלה מתקדמת/גרורתית

מכלל החולים, כבר בשלב האבחנה כ- 20-30% גרורתיים וכ- 20-40% יפתחו גרורות בהמשך לאחר כריתת כליה. חולים עם מחלה גרורתית או מקומית מתקדמת שאינה נתיחה, וחולים שיפתחו גרורות לאחר ניתוח ראשוני נחשבים לבעלי פרוגנוזה גרועה. מגוון של אפשרויות טיפוליות נבדק בחולים אלו.

הבנת הפתוגנזה של RCC ברמה המולקולרית אפשרה לאפיין את מסלולי VEGF ו- mTOR כמטרות להתערבות טיפולית. מטרת הטיפול במחלה הגרורתית היא לדחות ככל האפשר את התפתחות המחלה במקביל להענקת איכות חיים מירבית לחולה בזמן הטיפול.

מה הם מאפייני המחלה המשפיעים על בחירת הטיפול?

  • סוג היסטולוגי:
    • תאים בהירים\מרכיב של תאים בהירים (Clear cell/clear-cell component)
    • קרצינומה שאינה של תאים בהירים (Non-clear-cell carcinoma)
    • התמיינות סרקומטואידית (Sarcomatoid differentiation)
  • היסטוריית טיפולים קודמים:
    • מספר טיפולים קודמים, סוגי הטיפולים שהחולה עבר
    • תגובה/תופעות לוואי לטיפולים הקודמים
  • קבוצת סיכון MSKCC:
    • טובה/בינונית
    • גרועה
  • מאפיינים הקשורים לחולה (בראש ובראשונה מטפלים בחולה ולא במחלה):
    • גיל
    • מצב תפקודי (Performance status)
    • מחלות רקע (מחלת לב, ריאות וכיוצא בזה)

אסטרטגיות טיפוליות לחולים הסובלים מסרטן כליה גרורתי

בחירת הטיפול מבוססת על כמה גורמים הקשורים גם לחולה וגם למאפייני המחלה. החולים חולקו לשלוש קבוצות סיכון לפי מודל שפותח ב- MSKCC.

סיכון גרוע (Poor risk): רוב התרופות החדשות נבדקו בחולים מקבוצות סיכון טוב/בינוני. לפיכך נשאלת השאלה מהו הטיפול היעיל בחולים שלהם יותר גורמי סיכון. המידע העיקרי מתקבל ממחקר שבדק Torisel[32], ושהראה שיפור בשרידות בקבוצה זו. תת-אנליזה של מחקרים אחרים מעלה את האפשרות שגם Sutent פעילה בקבוצת סיכון גבוה[33], אך לא Avastin[34].

סרטן שאינו סרטן של תאים בהירים: סוגיה אחרת היא בחירת הטיפול בחולים שלהם היסטולוגיה של תאים שאינם בהירים (Non clear cell). חולים אלה הם פלח קטן במחקרים שבדקו מעכבי טירוזין קינאזות ו- mTOR. עם זאת, ישנם נתונים ממחקרים גדולים אחרים שהראו פעילות של Torisel, Nexavarו- Sutent בחולים שלהם היסטולוגיות שונות [32][35] [36].

Metastatic11.PNG

טיפול מיטבי בחולה

האתגר הטיפולי משלב בין ניטור תופעות הלוואי וטיפול בהן לבין טיפול במינונים בעלי השפעה[37] (טבלה 4).

סוגיות במחלוקת:

  • עיתוי המעבר ממעכב טירוזין קינאז אחד לאחר, או מתכשיר מקבוצה אחת לאחרת
  • שילוב של תרופות מקבוצות שונות
  • יעילות ניתוח להקטנת נפח ועיתויה במקביל לטיפול מערכתי
  • מתן טיפול משלים (Adjuvant) לאחר ניתוח, ללא מחלה גרורתית מוכחת ועיתויה (בשלב מחקרי)
  • טיפול במחלה עמידה (רפרקטורית)
  • תרופות חדשות במחקר
Metastatic13.PNG
המלצות לטיפול לאחר 2009 ASCO בגידולים מסוג Clear Cell (טבלה 5)
  • קבוצת חולים שלהם סיכון טוב/בינוני
  • קבוצת חולים שלהם סיכון גרוע
  • קו ראשון
  • קו שני
בגידולים שאינם מסוג תאים בהירים (Clear cell) מומלצות האופציות הטיפוליות האלה
  • טיפול במסגרת מחקר
  • Torisel
  • Sutent
  • Nexavar
  • כימותרפיה (Bellini Ducts, >50% Sarcomatoid Features)

טיפול ניתוחי

ניתוח להקטנת נפח הגידול (Debulking nephrectomy) הפך לטיפול סטנדרטי בחולים נבחרים על בסיס שני מחקרים פרוספקטיבים, אקראיים. חולים עם סרטן כליה גרורתי RCC חולקו לשתי זרועות: כריתת כליה אל מול טיפול לא כירורגי ולאחריו Interferon alfa בשתי זרועות הניסוי. ניתוח משולב של ניסויים אלו הוכיחה יתרון בשרידות הכוללת (Overall survival - OS) - עבור קבוצת כריתת הכליה (Nephrectomy)‏ 13.6 מול 7.8 חודשים עבור אינטרפרון לבד [38] [39] [40]. אולם, המנגנון ליתרון הישרדותי לטובת ניתוח להקטנת נפח איננו ברור וקיימות מספר השערות: האחת היא הפחתה פשוטה של העול הגידולי. השערה אחרת הינה התאמה חיסונית (אימונומודולציה) של מערכת החיסון לאחר כריתת כליה המשפרת את יעילות מערכת החיסון אל מול תאי הגידול. השערה אחרת היא כי ניתוח גורם לחמצת מטבולית קלה, אשר מעכבת את חודרנות הגידול[41][42][43][44].

כריתת כליה ראשונית ולאחריה טיפול מערכתי הינה גישה טיפולית מקובלת המתאימה לחולים עם Eastern cooperative oncology group ‏(ECOG) ‏ 0 או 1‏, גידול הניתן לכריתה עיקרי המייצג את רוב הנטל של הגידול, שליטה על מחלה חוץ-כלייתית, ללא מחלות נלוות קשות. הקריטריונים לבחירת החולים שצוינו לעיל הם בעיקר סובייקטיביים, מבוססים על חולים שטופלו בעידן הציטוקינים. גישה טיפולית נוספת הינה טיפול מערכתי קדם-ניתוחי ולאחריו כריתת כליה. גישה זו מאפשרת הערכה של תגובה לטיפול מערכתי ואת קצב התקדמות המחלה הכללית. בהתאם לכך ניתן לבחור את הטיפול המיטבי לחולה.

שני מחקרים קליניים המתנהלים כעת בוחנים את יעילות הגישות שצוינו: המחקר הראשון מייעד חולים עם RCC גרורתי ל- Sutent - זרוע אחת הינה חולים לאחר כריתת כליה והשנייה ללא ניתוח. במחקר השני חלוקת החולים דומה, אולם בזרוע הטיפול התרופתי מוצעת כריתת כליה בהמשך.

טיפול תרופתי

ראו פירוט הטיפולים החדשים בערך הבא: סרטן תאי הכליה - Renal cell carcinoma

ביבליוגרפיה

  1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics 2009. Cancer J Clin 2009;59(4):225-249
  2. Stafford HS, Saltzstein SL, Shimasaki S, et al. J Urol 2008;179(5):1704-1708
  3. Woldrich JM, Mallin K, Ritchey J, et al. Sex differences in renal cell cancer presentation and survival: an analysis of the National Cancer Database, 1993-2004. J Urol 2008;179(5):1709-1713
  4. Hunt JD, van der Hel OL, McMillan GP, et al. Renal cell carcinoma in relation to cigarette smoking: meta-analysis of 24 studies. Int J Cancer 2005;114:101-108
  5. Yuan JM, Castelao JE, Gago-Dominguez M, et al. Tobacco use in relation to renal cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:429-433
  6. van Dijk BA, Schouten LJ, Kiemeney LA, et al. Relation of height, body mass, energy intake, and physical activity to risk of renal cell carcinoma: results from the Netherlands Cohort Study. Am J Epidemiol 2004;160:1159-1167
  7. Bjørge T, Tretli S, Engeland A. Relation of height and body mass index to renal cell carcinoma in two million Norwegian men and women. Am J Epidemiol 2004;160:1168-1176
  8. Corrao G, Scotti L, Bagnardi V, et al. Hypertension, antihypertensive therapy and renal-cell cancer: a meta-analysis. Curr Drug Saf 2007;2:125-133
  9. McCredie M, Pommer W, McLaughlin JK, et al. International renal-cell cancer study. II. Analgesics. Int J Cancer 1995;60:345-349
  10. Ishikawa I, Saito Y, Asaka M, et al. Twenty-year follow-up of acquired renal cystic disease. Clin Nephrol 2003;59:153-159
  11. Farivar-Mohseni H, Perlmutter AE, Wilson S, et al. Renal cell carcinoma and end stage renal disease. J Urol 2006;175:2018-2020
  12. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: Incidence, prognosis, and predictive factors. Kidney Int 2006;70:1777-1782
  13. Linehan WM, Walther MM, Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 2003;170:2163–2172
  14. Vira MA, et al. Genetic basis of kidney cancer: a model for developing molecular-targeted therapies. BJU Int 2007;99:1223–1229
  15. Maher ER. Inherited renal cell carcinoma. Br J Urol 1996;78:542-545
  16. Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993;260:1317-1320
  17. Gudbjartsson T, Jónasdóttir TJ, Thoroddsen A, et al. A population-based familial aggregation analysis indicates genetic contribution in a majority of renal cell carcinomas. Int J Cancer 2002;100:476-479
  18. Linehan WM, Walther MM, Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 2003;170:2163-2172
  19. Renshaw AA. Subclassification of renal cell neoplasms: an update for the practising pathologist. Histopathology 2002;41:283-300
  20. Störkel S, Eble JN, Adlakha K, et al. Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No. 1. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997;80:987-989
  21. Zambrano NR, Lubensky IA, Merino MJ, et al. Histopathology and molecular genetics of renal tumors toward unification of a classification system. J Urol 1999;162:1246-1258
  22. Davis CJ, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Renal medullary carcinoma. The seventh sickle cell nephropathy. Am J Surg Pathol 1995;19:1-11
  23. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: an examination of underlying histologic subtype and an analysis of associations with patient outcome. Am J Surg Pathol 2004;28:435-441
  24. Farrow GM, Harrison EG Jr, Utz DC. Sarcomas and sarcomatoid and mixed malignant tumors of the kidney in adults. Cancer 1968;22:556-563
  25. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with Interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial..Lancet 2001;358:966-970
  26. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540
  27. 27.0 27.1 Vasselli JR, Yang JC, Linehan WM, et al. Lack of retroperitoneal lymphadenopathy predicts survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 2001;166:68-72
  28. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma. Cancer Res 1988;48:7310-7313
  29. Motzer RJ, Bukowski RM, Figlin RA, et al. Prognostic nomogram for Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2008;113(7):1552-1558
  30. Heng DY, Chi KN, Murray N, et al. A population-based study evaluating the impact of Sunitinib on overall survival in the treatment of patients with metastatic renal cell cancer. Cancer 2009;115(4):776-783
  31. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: Results from a large multicenter study (abstract #5041). J Clin Oncol 2009;27:5794-5799
  32. 32.0 32.1 Stadler WM, Figlin RA, Ernstoff MS, et al. The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial: Safety and efficacy in patients (pts) with non-clear cell (NCC) renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2007;25:243s
  33. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9452
  34. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9459
  35. Dutcher, JP, Szczylik, C, Tannir, R, et al. Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC) receiving Temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN). (Abstract). J Clin Oncol 2007;25:243
  36. Choueiri TK, Plantade A, Elson P, et al. Efficacy of Sunitinib and Sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:127-131
  37. Brian I. Rini. metastatic renal cell carcinoma: many treatment options, one patient. J Clin Oncol 2009:3225-3234
  38. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. NEJM 2001;345:1655–1659
  39. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with Interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: A randomised trial. Lancet 2001;358:966–970
  40. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: A combined analysis. J Urol 2004;171:1071–1076
  41. Tatsumi T, Herrem CJ, Olson WC, et al. Disease stage variation in CD4+ and CD8+ T-cell reactivity to the receptor tyrosine kinase EphA2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer Res 2003;63:4481–4489
  42. Tatsumi T, Kierstead LS, Ranieri E, et al. Disease-associated bias in T helper type 1 (Th1)/Th2 CD4(+) T cell responses against MAGE-6 in HLA-DRB10401(+) patients with renal cell carcinoma or melanoma. J Exp Med 2002;196:619–628
  43. Dadian G, Riches PG, Henderson DC, et al. Immunological parameters in peripheral blood of patients with renal cell carcinoma before and after nephrectomy. Br J Urol 1994;74:15–22
  44. Gatenby RA, Gawlinski ET, Tangen CM, et al. The possible role of postoperative azotemia in enhanced survival of patients with metastatic renal cancer after cytoreductive nephrectomy. Cancer Res 2002;62:5218–5222

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ויקטוריה ניימן (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת Urology Updates, פברואר 2010, גיליון מס' 53, מדיקל מדיה