מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן הערמונית - טיפול בנוגדי Prostate cancer - treatment with GnRH antagonists - GnRH

מתוך ויקירפואה
סרטן הערמונית - טיפול בנוגדי GnRH
Prostate cancer - treatment with GnRH antagonists
Diagram showing the position of the prostate and rectum CRUK 358.svg
יוצר הערך פרופ' חיים מצקין
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן הערמונית

הטיפול בחולי סרטן ערמונית גרורתי עבר מהפך של ממש בשנות הארבעים של המאה הקודמת, בעקבות עבודתם המונומנטלית של Huggins ו- Hodges (חתני פרס נובל), שהוכיחו למעשה את חשיבותו של הטסטוסטרון בגדילת סרטן הערמונית ואת מיקום הסירוס הכירורגי (ומאוחר יותר הכימי) כטיפול בסרטן ערמונית גרורתי. בשבעים השנים שחלפו מאז היו כמה אירועים רבי חשיבות בהיבט של טיפול הורמונלי, עם הכנסת חלופות טיפוליות לסירוס הכירורגי, כמו למשל דיאתילסטילבסטרול (Diethylstillbestrol - DES), שנחקר ויושם בשנות השישים והשבעים. עצם העלאת חלופה לא כירורגית הייתה מהפך באותה תקופה, שכן כך יכלו הגברים לשמר את חיצוניותם הגברית, והאפקט הפסיכולוגי של סירוס פיזי-ניתוחי נמנע מהם.

בטיפולים ההורמונליים בסרטן הערמונית חלו כמה שינויים נוספים. כך למשל הוכנס לשימוש גם טיפול הורמונלי לסירוגין (Intermittent). בטיפול כזה הרושם הוא למשך זמן ארוך יותר של תגובת הגידול למניפולציה ההורמונלית, וכמובן שנצפית הפחתה ניכרת בתופעות הלוואי בתקופות ללא טיפול (Off treatment).

שינוי נוסף בהיבט הטיפול ההורמונלי הוא שימוש בטיפול הורמונלי בהתוויות נוספות, כגון: כטיפול משלים (Adjuvant) לטיפולים רדיקליים במקרים של מחלה ממוקמת ולא גרורתית. הגם שטיפול הורמונלי לא הוכח כיעיל כתוספת טרום ניתוחית (Neoadjuvant) לניתוח כריתה נרחב (רדיקלי), הרי שדווקא כתוספת לטיפול בקרינה חיצונית או משולבת בברכיתרפיה הוא הפך מקובל. ישנן הוכחות בספרות המדעית, מניסויים מבוקרים, כי לתוספת של 6 עד 36 חודשי טיפול הורמונלי לקרינה יש אפקט חיובי על משך הזמן ללא הישנות PSA וגם על תוחלת החיים הספציפית.

קבוצת התכשירים האגוניסטים

בשנות השמונים, לאחר מחקריו של Andrew Schally, חתן פרס נובל שני בהקשר זה, שתיאר את מבנה ההורמון המשחרר גונהדוטרופינים‏ (Gonadotropin releasing hormone - GnRH) הטבעי (נטיבי) ואחר כך היה מעורב בסנתוז אנלוגים אגוניסטים להורמון היפותלמי זה, חל שיפור משמעותי נוסף בטיפול במחלה הגרורתית. קבוצה זו של תכשירים אנלוגיים אגוניסטים ל- GnRH התאפיינה בפרופיל תופעות לוואי סביר ביותר לעומת DES ולעומת אנטיאנדרוגנים סטרואידליים, ותכונה בהמשך GnRHa. תכשירים-תרופות אלו, הניתנות כולן בהזרקה, התקבלו מיד אצל המטופלים בברכה. בבואם לבחור בין ניתוח סירוס לבין סירוס תרופתי ב-GnRHa בחרו מיד כ- 80% מהגברים בזריקות. השימוש הנפוץ בתכשירים אלו אפיין את השפעתם המיטבית על האנטיגן הסגולי לערמונית (Prostate specific antigen - PSA) ועל סמני סרטן ערמונית אחרים[1], אך גם את תופעת ה- Flare up. תופעה זו מתאפיינת בעליית הטסטוסטרון כתוצאה מגירוי ראשוני חזק של בלוטת יותרת המוח (ההיפופיזה) להפריש את הורמון ההצהבה (Lutenizing hormone - LH). בעקבות כך מפרישים האשכים טסטוסטרון ברמות גבוהות מהרגיל, מה שגורם לעלייה ברמות PSA בדם ולפעילות מוגברת בגרורות, ובעצם להחמרה בתמונה הקלינית. עם שיפור יכולת המדידה של רמות טסטוסטרון בדם ועם צבירת ניסיון רב שנים בשימוש בתכשירים האגוניסטים, התבררו שתי תופעות נוספות שערכן הקליני לא ברור עדיין: האחת, רמת הטסטוסטרון, לאחר סירוס כירורגי של כריתת שני האשכים, גורמת לירידה בערכי הטסטוסטרון אל פחות מ- 20 נ"ג למ"ל, בעוד שבעבר ההנחה הייתה שמספיקה ירידה של פחות מ- 50 נ"ג למ"ל. מרבית התכשירים שבהם משתמשים כיום אינם מצליחים להוריד רמות טסטוסטרון מתחת ל- 20 נ"ג למ"ל ברבע עד שליש מהחולים. לאי-ירידה זו עד למינימום הנדרש תיתכן בהחלט השפעה שלילית קלינית בחלק מהחולים[2][3]. תופעה שנייה שהתבררה היא, שאף שהתכשירים השונים ניתנים למשך זמן ממושך לחלק מהמטופלים (עד חמישית מהם), לאחר כל זריקה נוספת נצפית עלייה של טסטוסטרון. אמנם עלייה זו קלה ולכן מכונה Microsurge, אבל היא עדיין מעל לערכים של 50 נ"ג למ"ל, וייתכן שגם לה השפעה שלילית על התפתחות המחלה[4].

קבוצת התכשירים האנטגוניסטיים

כל השינויים הללו משמשים רקע להבנת המצב הנוכחי בטיפול הורמונלי בסרטן הערמונית, ופורשים לפנינו את הצורך לטייב את התרופות ולפתח תרופות אחרות. זאת בשל המגבלות הנובעות מהטיפול באגוניסטים, כגון: תופעת ה- Flare up והצורך בירידה מהירה של הטסטוסטרון כאשר מדובר בטיפול לזמן קצר[5]. הקבוצה המבטיחה ביותר לענות על דרישות אלו היא האנטגוניסטים ל- GnRH, הקרויים בין היתר חסמי GnRH‏ (GnRH blockers). התכשירים האנטגוניסטיים נקשרים לקולטן ל- GnRH בבלוטת יותרת המוח. כתוצאה מקשירה חוסמת זו ולא דרך מנגנון הרגולציה כלפי מטה (Down regulation) וויסות כלפי מטה של הקולטנים בבלוטת יותרת המוח, נוצרת ירידה מיידית של LH, וכתוצאה מכך ירידה ברמות הטסטוסטרון. כל זאת ללא העלייה הראשונית ב- LH ובטסטוסטרון, הגורמת לתופעת Flare up הכה אופיינית לאנלוגים האגוניסטים. מבחינת המבנה החלבוני, בעוד שהאגוניסטים הם למעשה ההורמון הטבעי (נטיבי) שלו שחלוף של חומצה אמינית אחת במקום שש מתוך עשר, הרי שהאנטגוניסטיים נוצרו לאחר כמה שחלופים של חומצות אמינו בהורמון האם.

נוסו כמה תכשירים אנטגוניסטיים בהתוויה של סרטן הערמונית, אולם למרביתם היו תופעות לוואי של שחרור היסטמיני ותופעות לוואי דמויות אלרגיות מקומיות וסיסטמיות. כמו כן, לחלקם היו בעיות מסיסות כימית. כל אלו הגבילו את השימוש באנטגוניסטיים. את הייצור והשיווק של Abarelix, תרופה שאישר ה- FDA, הפסיקו זמן קצר לאחר מכן בשל תופעות הלוואי הקשות. התברר גם שהתכשיר, עקב בעיות מסיסות, היה מסוגל להגיע לרמות סירוס של טסטוסטרון 0.5 > מ"ג למ"ל, ולשמור עליהן רק ב- 60-70% בלבד מהחולים.

Degarelix

Degarelix היא תרופה חדשה ונכון להיום גם היחידה מקבוצת התכשירים האנטגוניסטיים המאושרת לטיפול בהתוויה של סרטן הערמונית. הניסיון המצטבר באלפי הזרקות לחולים הוא רב יחסית, ורובו במספר לא קטן של עבודות מבוקרות היטב, חלקן השוואתיות לטיפולים מוכרים אחרים.

כתוצאה ממתן Degarelix בהזרקה תת-עורית, מתחבר החומר בבלוטת יותרת המוח הקדמית לקולטני GnRH, וכתוצאה מכך יורדים ערכי LH והורמון מעודד הזקיק (Folicllicle-stimulating hormone - FSH) באופן מיידי כמעט. תוך 1-3 ימים יורדים ערכי הטסטוסטרון מתחת לרמת הסירוס המקובלת. בכמה עבודות בארה"ב ובאירופה הוכח כי מתן זריקה ראשונה של 240 מ"ג Degarelix ומנת אחזקה של 80 מ"ג מפחיתות באופן יעיל את רמת הטסטוסטרון בגברים הסובלים מסרטן הערמונית ללא תופעת Flare up בכלל[6][7][8][9].

במחקרים הקליניים השונים שנערכו ושנערכים גם כעת בתרופה באלפי חולים, לא נצפו תופעות לוואי דומות לאלו שנצפו בדור הקודם של האנטגוניסטיים.

לאחר שנקבעו המינון הראשוני ומנת האחזקה החודשית, הוחל בכמה עבודות השוואתיות בתרופה הנקראת Lucrin depot ‏(Leuprolide), שהיא למעשה האגוניסט הנפוץ ביותר בשימוש. בשלבים המוקדמים הושוותה בעיקר ההשפעה של התרופה על רמות טסטוסטרון בדם: זמן עד ל- Nadir, רמות Nadir, אם ישנה תופעת Breakthrough phenomenon וכן אם ישנן תופעות לוואי[10]. הוכחה ירידה בטסטוסטרון בסרום של יותר מ- 90% מרמתו התחילית תוך שלושה ימים. זאת לעומת עלייה של 65% ברמתו בדם לאחר זריקת האגוניסט Lucrin depot. ערכי LH, למשל, ירדו ב- 90% מרמתם תוך יום ממתן Degarelix, לעומת זינוק של 400% לאחר מתן Lucrin depot. בעבודות מוקדמות אלו נמצא גם שתופעת העלייה ברמות הטסטוסטרון לאחר כל זריקה, תופעה המכונה Microsurges, נצפית ב- 5% לפחות מחולים מטופלי אגוניסטים, ולא נצפתה כלל אחרי Degarelix. במקביל נצפו גם השינויים הביוכימיים הצפויים ממנגנון פעולת התכשירים, קרי, רמת PSA בסרום בימים 14 ו- 28 לאחר הזרקת Degarelix הייתה נמוכה משמעותית סטטיסטית לעומת האגוניסט המושווה. כדי להגיע לתוצאות דומות יש לשלב, למעשה, אנטיאנדרוגנים יחד עם האגוניסטים בחודש הראשון לטיפול [11].

בעבודה מאוחרת יותר של Tombal על אותה קבוצת חולים נותחו הנתונים האונקולוגיים של קבוצת המחקר, קרי, ההיוותרות בחיים ללא התקדמות PSA. בקבוצה של 610 חולים הראו החוקרים סיכון נמוך יותר משמעותית סטטיסטית להישנות או להמשך של עליית PSA או למוות בקבוצת ה- Degarelix לעומת קבוצת הLucrin depot. הישנויות PSA אירעו בעיקר בקבוצת הסיכון הגבוהה, בעלת רמת PSA יותר מ- 20. בקבוצה זו הוכח כי מתן Degarelix היה קשור בזמן ארוך יותר משמעותית עד להישנות התקדמות PSA, אם כי המחברים עצמם ציינו כי הקבוצה הייתה קטנה במספרה ואי לכך המסקנות הן מוגבלות[12].

מעבודה נוספת על אותה קבוצת מחקר התברר כי בחולים גרורתיים משך הזמן עד לפעילות גרורתית (מטסטטית) חוזרת (כפי שנמדדה בעזרת סמן הפוספטאזה הבסיסית) היה ארוך יותר משמעותית בשימוש בDegarelix, לעומת הקבוצה שטופלה ב- Leucrin depot[13]

אם מצרפים את התוצאות של עבודות המחקר הקליני שהגיעו לידי בשלות ניתן לסכם:

Degarelix מביאה לתוצאות מהירות יותר מאשר שימוש באגוניסטים. כמו כן היא חוסכת את הצורך בשימוש בתרופות אנטיאנדרוגניות במקביל, ומורידה באופן משמעותי רמות טסטוסטרון לערכי סירוס של פחות מ- 20 נ"ג למ"ל, טוב יותר מאשר חלק מהאגוניסטים המצויים בשימוש. בשימוש ב- Degarelix לא רואים את תופעת ה- Microsurges (אם כי יש לציין שלא ברורה החשיבות הקלינית בבני אדם של תופעה זו: האם היא נותרת בגדר תצפית ביוכימית, או שמא יש לה השלכות קליניות שליליות על מהלך המחלה).

החברה המייצרת תרופה ייחודית זו מבצעת ניסויים קליניים רבים, חלקם בדור הבא של התרופה, שיינתן אחת לשלושה חודשים (במקום הצורה הנוכחית המחייבת מתן חד-חודשי). כמו כן נבדקת התרופה בהתוויות של הגדלה שפירה של הערמונית, למשל, כאשר יש צורך בהקטנת הבלוטה ועוד.

השתלבות Degarelix בטיפול בסרטן הערמונית

אין ספק כי יצרנית התרופה הייתה רוצה לראות אותה מחליפה באופן גורף את דור האגוניסטים, על מגבלותיהם בכל התוויות. יחד עם זאת, מחירה הגבוה יחסית, פרופיל תופעות הלוואי המקומיות באזור ההזרקה, השכיחות יותר מאשר בתכשירים האגוניסטים, והיעדר אפשרות של מתן אחת לשלושה חודשים ויותר, מצדיקים הגדרה "צרה" יותר של התוויות מתאימות. כזו היא כל התוויה למתן זמני, בעיקר לפרקי זמן קצרים. ניתן להגדיר כאן שלוש קבוצות: האחת, במתן משולב עם קרינה חיצונית להגברת ההשפעה של הקרינה. מדובר בתקופה של 6-36 חודשים; השנייה, לשם הקטנת הבלוטה כולה לפני טיפולים ממוקמים, כגון: ברכיתרפיה, אולטרא סאונד ממוקד בעוצמה גבוהה (High intensitiy focused ultrasound - HIFU) ואף קרינה חיצונית. במקרה זה מדובר בתקופה קצרה של 6-9 חודשים; השלישית, כטיפול לסירוגין בחולים הסובלים ממחלה גרורתית או ממחלה אחרת, כמו עליית PSA אחרי ניתוח או קרינה. במקרה זה מדובר במחזור On treatment, הנמשך 9-12 חודשים בממוצע.

בכל אחד מהמתארים הללו השגת המטרה של הורדת רמות טסטוסטרון מהירה לערכים מינימליים תהיה מהירה יותר באופן משמעותי עם Degarelix לעומת האגוניסטים. במחזור טיפול קצר מלכתחילה משמעותה של השגת ירידה מהירה היא עצומה, לעתים חודש אחד מתוך שישה. היכולת להימנע מלשלב אנטיאנדרוגנים בתחילתו של כל מחזור טיפול אינטרמיטנטי היא רבה, שכן הצפי הוא מספר רב של מחזורי טיפול בחולה אחד.

שאלה מעניינת, שאין עליה תשובה קלינית מעשית, היא הערך המוסף שמושג בהקטנת ערכי טסטוסטרון למינימום, בדומה לסירוס כירורגי, ביעילות יתר המתקבלת לעומת האגוניסטים וכן בהיעדר מוחלט של Microsurges. אם בעתיד תוכח קלינית היעילות הנוספת שבהורדת ערכי טסטוסטרון למינימום אפשרי, למשל, הרי שחשיבות השימוש בתכשיר תיגבר.

השאלה האם יש מקום לנסות Degarelix לאחר כישלון ביוכימי במקום תכשירים אגוניסטים מקובלים, נבדקת בניסוי קליני מבוקר.

כל אלו הם בגדר "טעימה בלבד" מהצפוי מהבשלתן של עבודות רבות ומעניינות בתכשיר, אבל ניתן לראות את התועלת היחסית של השימוש באנטגוניסטים חוסמי GnRH, ולהשתמש בתרופה בהתוויות של "משך זמן טיפולי קצר". בעקבות עבודתו של Tombal ניתן להתמקד בקבוצת החולים הנמצאת ברמת הסיכון הגבוהה יחסית.

GNRH8.JPG

ביבליוגרפיה

  1. Matzkin H, Lewyshon O, Ayalon D, et al. Changes in prostate specific markers under chronic gonadotropin-releasing hormone analogue treatyment of stage D prostate cancer. Cancer 1989;63:1287-1291
  2. Anderson J, Abramasson PA, Crawford D, et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy: BJU Int 2008;101:1497-1501
  3. Morote Jm, Orsola A, Plana J, et al. Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol 2007;178:1290-1295
  4. Van Poppel H, Nilsson S. Testosterone surge:rationale for Gonadotropin releasing hormone blockers? Urology 2007;71:1001-1006
  5. Tombal B, Berges R. How good do current LHRH agonists control testosterone? Can this be improved with Eligard? Eur Urol (Suppl) 2005;4:30-36
  6. Boccon-Gibod L, Iversen P, Persson BE. Degarelix 240/80 mg: a new treatment option for patients with advanced prostate cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:1737-1743
  7. Van Poppel H, Tombal B, de la Rossete JJ, et al. Degarelix: A novel Gonadotopin releasing hormone receptor blocker – results from a 1-yr multicenter, randomized phase 2 dosage-finding study in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2008;54:805-815
  8. Frampton JE, Lyseng-Williamson KA. Degarelix. Drugs 2009;69:1967-1976
  9. Gittelman M, Pommerville PJ, Persson BE, et al. A 1-year open label randomized phase 2 dose finding study of Degarelix for the treatment of prostate cancer in North America. J Urol 2008;180:1986-1992
  10. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al. The efficacy and safety of Deegarelix: a 12 month comparativer randomized open-label – parallel-group phase 3 study in patients with prostate cancer. BJU int 2008;102:1531-1538
  11. Persson BE, Kold Olesen I, Jensen JK, Degarelix: a new approach for the treatment of prostate cancer. Neuroendocrinology 2009;90:235-244
  12. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, et al. Additional analysis of the secondary end point of biochemical recurrence rate in a phase 3 trial comparing Degarelix 880 mg versus Leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics. Eur Urol 2010;57:836-842
  13. . Schroeder FH, Tombal B, Miller K, et al. Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving Degarelix or Leuprolide. BJU int 2010;106:182-187

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חיים מצקין מנהל המחלקה האורולוגית, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Urology Updates, נובמבר 2010, גיליון מס' 6, מדיקל מדיה