מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן הערמונית - מעקב פעיל - Prostate cancer - active surveillance

מתוך ויקירפואה

סרטן הערמונית - מעקב פעיל
Prostate cancer - active surveillance
BPH HE.png
יוצר הערך ד"ר גיורא טיקוצ'ינסקי
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן הערמונית

הדרך של מעקב פעיל מוצגת כאפשרות לחולים שאובחנו כסובלים מסרטן הערמונית. ההגיון שבבחירה בדרך לא מרפאת לטיפול באדם בריא, אשר אובחן זה לא מכבר כחולה סרטן, כולל 5 מרכיבים:

  1. תוצאות סקר לגילוי סרטן, יגלה ברבים מהחולים סרטן, שהוא ללא משמעות קלינית, כך שאם לא יטופלו הדבר אינו מאיים על בריאותם
  2. ניתן לאבחן חולים אלה ברמת דיוק מתקבלת על הדעת
  3. כל טיפול חודרני-קיצוני טומן בחובו תופעות לוואי והוא בעל מחיר
  4. חולים אשר סווגו בתחילה כסובלים ממחלה בסיכון נמוך, ובהמשך יסווגו כסובלים ממחלה בסיכון גבוה, יטופלו בטיפול מרפא ויירפאו ברוב המקרים
  5. הנושא הפסיכולוגי של חיים עם סרטן לא מטופל, הוא בעל השפעה נמוכה יותר על איכות החיים מאשר טיפול מרפא שאינו הכרחי

בחירה הגיונית של חולים לגישה של מעקב פעיל צריכה להיות מודרכת על ידי המרכיבים הללו. גישה שכלתנית למעקב פעיל צריכה לברור חולה על בסיס מדד גליסון (Gleason score) של 6 או פחות, אנטיגן סגולי של הערמונית (PSA‏, Prostate Specific Antigen) של 10 ננוגרם/מיליליטר (ng/ml) או פחות, ושלב קליני של T1C או T2A.

גילוי על ידי סקר

גילוי סרטן על ידי סקר יגלה בהרבה חולים מחלה, שאינה משמעותית מבחינה קלינית. ביצוע סקר לגילוי סרטן הערמונית על ידי ביופסיה (Biopsy) - בשל אנטיגן סגולי של ערמונית גבוה או בדיקה ידנית לא תקינה - יבוצע לגברים רבים, אשר חייהם אינם מאוימים על ידי המחלה. בארה"ב חיים 2.74 מיליון גברים בגילאים 50-70 שלהם ערכי אנטיגן סגולי של ערמונית מעל 2‏ ml/‏ng.‏ Catalona ממליץ על גבול שמעל 5.2‏ ng/ml לביצוע ביופסיה בגברים שגילם 50 או יותר.

אם כל הגברים עם ערכי אנטיגן סגולי של ערמונית בערכים הללו יהיו מועמדים לביופסיה, הרי ש-775,000 מקרים של סרטן ערמונית היו מאובחנים בארה"ב במקרה זה בלבד. כמות זו היא של 543,000 יותר מקרים מאלו אשר אובחנו בארה"ב ב-2005 - 237,000 מקרים, ופי 2.5 יותר מ-30,350 אשר צפויים למות מסרטן ערמונית כל שנה בארה"ב.

ביצוע סקר אנטיגן סגולי של סרטן הערמונית גרם לירידה מתקדמת בהיקף הסרטן בזמן האבחנה וכתוצאה מכך, כמות החולים שאובחנו והוגדרו כסיכון נמוך עלתה והיא כרגע עומדת על 50% מהחולים.

מדדים קליניים המנבאים התקדמות של הסרטן

המדדים שבשימוש הם: רמת האנטיגן הסגולי של הערמונית, מדד גליסון והשלב הקליני. סרטן בעל סיכון נמוך מוגדר בהיותו עם גליסון 6 או פחות, ערכי אנטיגן סגולי של ערמונית של 10‏ ng/ml או פחות, בשלב קליני של T1C-T2A. חשוב לדעת שבחולים בעלי מדדים אלה, הטובים מאשר גליסון גבוה יותר או אנטיגן סגולי של ערמונית גבוה יותר, הגידולים עלולים לעבור התקדמות לסרטן מתקדם יותר שאינו ניתן לטיפול וגורם למוות.

בנתיחות מצאו שסרטן ערמונית מופיע כבר בעשור השלישי והרביעי. ברוב החולים פירוש הדבר הוא שישנה תקופה של גידול תת-קליני, אשר גדל באיטיות מגידול מיקרוסקופי (Microscopic) במשך 30 שנה ולאחר מכן מלווה בתקופה של התקדמות קלינית, שנמשכת כ-15 שנה. המשמעות היא שלרוב החולים ישנו חלון הזדמנויות להבריא. הדבר נכון בעיקר לחולים עם סיכון נמוך ומחלה בנפח קטן.

להלן נתונים על קבוצה של חולים מקונטיקט ארה"ב, אשר הושארו במעקב למשך 20 שנה. מחקר זה הוכיח את יכולת הניבוי של הגליסון: 23% מהחולים עם גליסון 6 מתו בתוך 20 שנה, ואלה עם גליסון 7 - כ-65% מתו במשך 20 שנה. נוסף על כך, בוצע ניתוח מחדש לפתולוגיה ומצאו, שחולים שנחשבו קודם לכן, שהם בגליסון 6, היו מקבלים היום סיווג מחודש לגליסון 7. תוצאות מחקר זה מבטאות, לכן, את המקרה הגרוע ביותר של תמותה מסרטן לא מטופל בגליסון 6, אולם התוצאה האמיתית היא שתמותה מסרטן ערמונית בגליסון 6 בחולים במעקב למשך 20 שנה תהיה 10% בלבד.

בחירת החולים למעקב

מעקב פעיל הוא אפשרות לחולים שעברו סקר לגילוי סרטן ולהם סרטן בנפח נמוך. חולים אשר נופלים לקבוצה זו כוללים גברים עם גליסון 6 או פחות, כאלה עם אנטיגן סגולי של הערמונית של 10‏ ng/ml או פחות וכאלה הנמצאים בשלב T1C-T2A של המחלה. הגדרה זו כוללת בתוכה כ-45% מהחולים אשר עברו ביופסיה.

ניתן להגדיר מחלה מזערית על ידי מדדים קליניים והדבר נעשה על ידי בדיקה היסטולוגית של דגימות לאחר ניתוח קיצוני המכילים פחות מ-0.5 מיליליטר של סרטן, עם גליסון 6 או פחות.

Staey וחברים[1], בדקו ערמונית מדגימות של 139 חולים שעברו כריתה נרחבת של שלפוחית וערמונית (Cystoprostatectomy). מתוכם ב-55 (40%) מצאו סרטן ערמונית מקרי. המחברים הסיקו שגידול של 0.5-6.1 סנטימטר מעוקב (cc‏, cubic centimeter) הוא בעל משמעות קלינית, וקבוצות רבות דיווחו על שכיחות מחלה לא משמעותית בהסתמך על הגדרה זו. השכיחות נעה עד 30% בחולים בשלב T1C, כמו שדווח על ידי Epstein וחברים[2], ועד לערכים נמוכים כמו 9-12%.

המדדים הקליניים כדי לנבא מחלה מזערית כוללים גליסון 6 או פחות, צפיפות <0.15, מעורבות של פחות מ-3 מילימטר בליבה (Core), מעורבות של פחות משליש מהליבות ומעורבות ליבה של פחות מ-50%. חשוב לזכור שהמדדים הללו מאפשרים עד 50% מעורבות של ליבה בודדת, אשר מבטאת מחלה משמעותית, מאשר מספר מיקרו-מוקדים של גידול. החולים אשר ממלאים אחר התנאים של אפשטיין (Epstein): גליסון 6 או פחות, פחות משליש מהליבות חיוביות ומעורבות של 50% או פחות של כל ליבה, מהווים את המועמדים המיטביים למעקב פעיל.

לחולים שהם צעירים מ-60 שנה יש להתייחס במדדים של אפשטיין לגבי מעורבות של פחות משליש של הליבות ולא יותר מ-50% של ליבה בודדת. המדדים של נפח הגידול יכולים להיות טובים לחולים מעבר לגיל 65, וחולים בגיל 75 ומעלה יכולים להיות מועמדים אפילו בגליסון 7‏[1],[2]. לגבי גברים מעל גיל 65 או כאלה שהם בעלי צפי לחיות פחות מ-10 שנים בשל מחלות אחרות, סך האנטיגן הסגולי של הערמונית יכול להיות גבוה מ-10‏ ng/ml או שהגליסון יכול להיות 7‏[1],[2].

התערבות במהלך מעקב פעיל

הרכיב השני למעקב, בנוסף לבחירת החולה המתאים, הוא בחירה של חולה להתערבות נרחבת לאחר תקופה של מעקב. הגישה המוצעת היא להשתמש בזמן הכפלה (DT, ‏Doubling Time) של אנטיגן סגולי של הערמונית של פחות מ-3 שנים או התקדמות של הדרגה לגליסון 7 או יותר. השימוש במהירות עלייה (Velocity) של יותר מ-2‏ ng/ml לשנה, עלול לגרום ל"טיפול יתר" לחולים יציבים.

קינטיקה (Kinetics) של אנטיגן סגולי של ערמונית לזיהוי חולים בסיכון גבוה

באופן כללי זמן הכפלה של האנטיגן הסגולי של הערמונית, כמנבא התנהגות טובה של גידול, הוא נרחב ויכול להתרחש בפחות מ-3 חודשים ואף עד ל-100 שנה. זמן הכפלה קצר מצביע על מחלה אלימה ועל סיכוי יתר לתמותה מסרטן ערמונית. כאשר בדקו את זמן ההכפלה לפני ניתוח נרחב מצאו, שזמן הכפלה של 3 שנים או פחות, נפוץ יותר בחולים עם pT3 אשר עברו ניתוח נרחב, בהשוואה לחולים עם pT2. אחרים בדקו מה קורה עם זמן ההכפלה בחולים במעקב, ומצאו שזמן הכפלה של פחות מ-3 שנים היה קשור להתקדמות קלינית, כגון הגדלה בממצא המישושי ביותר מ-80% מהחולים בתוך 18 חודשים מהאבחנה.

D'amico‏[3] דיווח כי עלייה בערכי האנטיגן הסגולי של הערמונית ביותר מ-2‏ ng/ml לשנה לפני ניתוח, תזהה 100% מהחולים אשר ימותו מסרטן ערמונית בתוך 7 שנים, ולהפך - אף חולה עם עלייה של אנטיגן סגולי של ערמונית של פחות מ-2‏ ng/ml לפני ניתוח, לא ימות מהמחלה.

החשש הגדול בשימוש בזמן הכפלה של אנטיגן סגולי של ערמונית כסַף להתערבות מְרַפֵּאת, קשור בכך שהוא יכול לשמש כסמן למחלה אלימה, שכבר עשתה התקדמות ואינה ממוקמת עוד. למרות שזמן הכפלה של מעל 2 יזהה 100% מהחולים אשר ימותו מסרטן בתוך 7 שנים מהניתוח, לפי D'amico עדיין ההישרדות הייחודית (Special survivle) ל-10 שנים של קבוצה זו בסיכון גבוה, הוא 85% כאשר לרוב החולים היה גידול בעל דרגת התמיינות גבוהה. התמותה מסרטן ל-10 שנים בחולים עם גליסון 6 או פחות היה רק 7%, ולכן נחוץ טיפול תוקפני לחולים עם זמן הכפלה גבוה או מהירות גדילה גבוהה. כל הטיפולים הפולשניים קשורים לתופעות לוואי, אשר עלולות להיות קשות לפעמים, ולמחיר גבוה.

סיווג מחדש של חולים במהלך המעקב

Choo וחברים ו-Klotz וחברים[4],[5] היו הראשונים שהשתמשו בנוהל פרוספקטיבי (Prospective) למעקב פעיל ולהתערבות מאוחרת אצל חולים עם עלייה מהירה באנטיגן סגולי של ערמונית או שהוכיחו החמרה בדרגה בביופסיות חוזרות.

הדרישות כללו חולים עם סרטן ערמונית בשלב T2A-‏T1C עם גליסון 6 או פחות וערכי אנטיגן סגולי של ערמונית של 10 או פחות. לחולים מעל גיל 70 הדרישות היו פחות נוקשות וכללו גליסון 7‏[1],[2] או פחות, או אנטיגן סגולי של ערמונית של 15‏ ng/ml או פחות. המעקב שלהם כלל 299 חולים, גיל חציוני 70 שנה (בין 49 ל-84), 80% היו בעלי גליסון 6 או פחות ול-80% אנטיגן סגולי של ערמונית גבוה מ-10 (חציוני 6.5).

המעקב החציוני היה 72 חודשים. 101 חולים (34%) ירדו ממעקב פעיל, בעוד ש-198 נשארו בו. הסיבה לירידה ממעקב פעיל הייתה התקדמות ביוכימית מהירה ב-15%, התקדמות קלינית ב-3%, התקדמות היסטולוגית ב-4% והעדפת החולים ב-12%.

לא הייתה התאמה בין ההתקדמות של הדרגה לבין זמן ההכפלה של אנטיגן סגולי של ערמונית.

במעקב חציוני של 7 שנים (2-11) ההיוותרות בחיים הייתה 85% וההישרדות הסגולית למחלה הייתה 99%. רק 3 חולים מתוך ה-99 נפטרו מסרטן הערמונית במשך תקופת המעקב. לכל אחד מהם היה זמן הכפלה גבוה מ-2 לשנה והמוות התרחש בין 3 ל-5 שנים מהאבחנה. כל שלושת החולים הציגו אותה התקדמות קלינית: בתחילה גורמים פרוגנוסטיים טובים, לאחר מכן עלייה מהירה באנטיגן סגולי של ערמונית, אשר הובילה לטיפול 11 חודשים לאחר האבחנה. לאחר מכן שוב עלייה מהירה באנטיגן סגולי של ערמונית והופעה של גרורות בעצמות בתוך שנה ותחילת טיפול הורמונלי. התקדמות מהירה זו לאחר האבחנה מצביעה על כך שלחולים אלה היו כנראה גרורות סמויות בתחילה ושהפרוגנוזה שלהם לא הושפעה מההתערבות המהירה.

במחקר של Choo וחברים זמן ההכפלה החציוני, שחושב על ידי חישוב לוגריתמי נסוג (Regressive logarithm), היה 7 שנים. ב-225 מהחולים זמן ההכפלה היה גדול מ-3 שנים, ואילו ב-42% הוא היה מעל 10 שנים, דבר אשר מבטא מהלך איטי (Indolent) של מחלתם. הגליסון נשאר יציב ב-92% מהחולים. רק 8% הראו החמרה בגליסון שלהם, אשר הוגדר כעלייה ב-2 נקודות לפחות. בקבוצה זו 10% עברו ניתוח נרחב כתוצאה מזמן הכפלה קצר או החמרה בגליסון. לכל החולים היה גליסון תחילי של 5 או 6, אנטיגן סגולי של ערמונית גבוה מ-10, שלב של pT2 ב-18 חולים, pT3 ב-11 חולים, T3C בחולה אחד ובלוטות חיוביות בחולה אחד. מתוך 18 החולים אשר להם היה זמן הכפלה גדול מ-3 שנים, רק ב-7 היו גבולות חיוביים.

תוצאות אלה מצביעות על כך, שגם במקרים הגרועים ובמעבר לסיווג גרוע יותר עם הזמן, רוב החולים יירפאו על ידי טיפול מאוחר.

זמן הכפלה או מהירות עלייה של אנטיגן סגולי של ערמונית כמדד להתערבות

במחקר של Klots וחברים זמן הכפלה של יותר מ-3 שנים שימש כגבול להתערבות. זמן ההכפלה חושב על ידי איפנון (Modulation) של לוגריתם טבעי של אנטיגן סגולי, תוך שימוש בדגם קווי (Linear) מעורב הבנוי מניתוח רב-משתנים של המעקב. קרטר וחברים השתמשו באותה גישה אצל 81 גברים, אבל ביצעו אצלם ביופסיה שנתית. הגבול להתערבות פעילה היה גילוי של התקדמות בדגימות שנלקחו ולא השינוי במדד האנטיגן הסגולי של הערמונית. מתוך 25 חולים שעברו התקדמות, 13 עברו ניתוח ערמונית נרחב ומתוכם, 12 חולים (92%) נרפאו מהסרטן.

קיימים חילוקי דעות בשאלה האם הקינטיקה של האנטיגן הסגולי של הערמונית או ההתקדמות ההיסטולוגית משמשות כמדד, שניתן להסתמך עליו כגבול להתערבות, והשאלה צריכה להיבחן בעתיד. יש לזכור, שקווים מנחים אלה אינם כללים, ויש להשתמש בשיפוט קליני. למשל, התקדמות בגליסון ל-3-4 בחולה צעיר, יכולה להיחשב להתוויה, לעומת המשך במעקב אצל חולה עם מחלות נלוות נוספות. הגישה של מעקב פעיל מציעה אפשרות לעקוב אחרי חולים בסיכון נמוך, כדי להימנע מסיבוכי טיפול נרחב. גישה זו נראית בטוחה אולם צריכה אישור במחקר עם הקצאה אקראית.

המחסום הפסיכולוגי של סרטן לא מטופל

המשא הפסיכולוגי של חיים עם סרטן לא מטופל משפיע פחות על איכות החיים, מאשר טיפול מרפא בלתי נחוץ. ההשפעה הפסיכולוגית של חיים שנים רבות עם סרטן לא מטופל אינה ידועה. ההוכחות מצביעות על כך, שישנה השפעה פסיכולוגית רק לאבחנה של סרטן, בין שהוא מטופל להשגת ריפוי ובין שלא.

במחקר שוודי, שבוצע אקראית, על חולים שעברו ניתוח לעומת חולים שנשארו במעקב, לא נמצא שינוי בהשפעה הפסיכולוגית ב-5 שנים בין שתי הזרועות. תופעות של חרדה או דיכאון היו שוות בשתי הזרועות.

מעקב הוא מלחיץ יותר לגברים אחדים, ולעומת זאת אחרים יהיו מודאגים מפני עלייה של אנטיגן סגולי של ערמונית לאחר ניתוח או קרינה.
חולים שלמדו להעריך את ההתנהגות של סרטן עם סיכון נמוך יכולים להתעלם מהחרדות שלהם.

ביבליוגרפיה

  • Klotz L. Point: Active Surveillance for Favorable-risk Prostate Cancer. J Natl Compr Canc 2007;5(7):693-698
  1. 1.0 1.1 1.2 1.3 Stamey TA, et al. Localized prostate cancer. Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer cancer. Acaancer 1993;71 (Suppl):933-938
  2. 2.0 2.1 2.2 2.3 Epstein Jl, et al. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA 1994;271:368-374
  3. D'amico AV, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external bean radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J lnsur Med 1998;30:204-205
  4. Choo R, et al. PSA doubling time of prostate carcinoma managed with watchful observation alone. Int J Radial Oncol Biol Phys 2001;615-620
  5. Klotz L. Active surveillance for prostate cancer. For whom? J clin Oncol 2005;23:8165-8169

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גיורא טיקוצ'ינסקי - מנהל היחידה לאורולוגיה אונקולוגית, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת Urology Updates, ספטמבר 2008, גיליון מס' 2, מדיקל מדיה

{{קטגוריה: משפחה]]