מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן הקיבה - Gastric cancer

מתוך ויקירפואה

סרטן הקיבה
Gastric cancer
שמות נוספים Stomach cancer
ICD-10 Chapter C 16.
ICD-9 151
MeSH D013274
יוצר הערך ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש
הערך עודכן על ידי ד"ר ליאור זרניצקי בשנת 2017
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן קיבה

סרטן הקיבה מהווה את הסיבה השנייה לתמותה מסרטן לאחר סרטן הריאה והוא אחראי למותם של 650 אלף איש בשנה ברחבי העולם. בישראל מאובחנים בסרטן הקיבה כ-650 חולים חדשים מדי שנה.

עקב הסתמנות בלתי ספציפית (Specific) של המחלה רוב המקרים של סרטן קיבה מאובחנים בשלבים מתקדמים והטיפול המקובל הוא טיפול מערכתי (Systemic). בסרטן המאובחן בשלב מוקדם הטיפול הוא כירורגי והפרוגנוזה (Prognosis) טובה יותר.

אפידמיולוגיה

שכיחות סרטן הקיבה משתנה משמעותית בהתאם למיקום הגיאוגרפי. ההיארעות הגבוהה ביותר של המחלה נמדדה במזרח אסיה, מזרח אירופה ודרום אמריקה בעוד שהשיעורים הנמוכים ביותר הם בצפון אמריקה וחלקים מאפריקה. חלוקה היסטופתולוגית (Histopathology) מבדילה בין שני סוגים עיקריים של סרטן הקיבה: Intestinal ו-Diffuse. סוג ה-Intestinal נפוץ יותר בגברים ובקבוצות גיל מבוגרות, הוא שכיח יותר באזורים בסיכון גבוה וככל הנראה קשור לגורמים סביבתיים. סוג זה נמצא לרוב באזורים הרחיקניים של הקיבה ושכיחותו בעולם בירידה. סוג ה-Diffuse נפוץ במידה שווה בשני המינים ובקבוצות גיל צעירות יותר והינו אלים יותר. סוג זה נמצא לרוב באזורים הקריבניים של הקיבה (מעבר ושט-קיבה) ושכיחותו גם היא בירידה אך ירידה זו הינה מתונה יותר מסוג ה-Intestinal.

אטיולוגיה לפי חלוקה היסטופתולוגית

קיימים מספר גורמי סיכון המעורבים ככל הנראה בפתופיזיולוגיה (Pathophysiology) של המחלה:

סוג Intestinal

  • Atrophic gastritis- זוהי מחלה אוטואימונית (Autoimmune) המאופיינת בדלדול (Atrophy) מתקדמת של האפיתל (Epithelium) הבלוטי בקיבה באובדן של תאים Parietal ו-Chief. לסובלים ממחלה זו pH קיבתי גבוה המאפשר קולוניזציה (Colonization) על ידי חיידקים המפרישים חומרים רעילים ואובדן של תאים אנדוקריניים (Endocrine) המפרישים גורמים המעודדים ריפוי של רקמת הקיבה. אוכלוסיות עם שכיחות גבוהה של Atrophic gastritis הינן בעלות שיעורים גבוהים של סרטן קיבה
  • Intestinal metaplasia and dysplasia- מטפלזיה של המעי נמצאה כקשורה ב-metaplasia וממאירות של הקיבה

סוג Diffuse

  • תזונה- תזונה היא גורם סיכון משמעותי של המחלה- מזון עתיר מלח, כבוש או מעושן ידוע כמעלה את הסיכון לחלות במחלה, בעוד שפירות, ירקות ומזון עתיר סיבים מפחיתים את הסיכון לחלות בה
  • השמנה- השמנה מעלה את הסיכון לחלות בסרטן קיבה
  • עישון- עישון מעלה את הסיכון לחלות בסרטן קיבה פי 1.53 על פי Meta-analysis שכללה 42 מחקרים
  • זיהום ב-Helicobacter Pilory- חיידק זה גורם לדלקת של רירית הקיבה הגורמת ל-Atrophy ו-Metaplasia שבהמשך יכולה להפוך לממאירה

קליניקה

סרטן הקיבה מאופיין בתסמינים לא ספציפים כגון: ירידה בלתי רצונית במשקל, ירידה בתיאבון , קושי בבליעה, בחילות ושובע מוקדם.

אבחנה

הסרטן מתגלה לרוב בשלבים מתקדמים עקב הסתמנות לא ספציפית של המחלה. במידה והחשד הקליני גבוה יופנה החולה לאנדוסקופיה (Endoscopy) בה ייבחנו הושט והקיבה בצורה ישירה ותילקח ביופסיה (Biopsy) במידת הצורך. בדיקה זו היא בעלת הרגישות הגבוהה ביותר כיום. בדיקות סקר לצורך אבחון מוקדם של כלל האוכלוסייה נהוגות רק באזורים בעלי שכיחות גבוהה במיוחד כמו ביפן (בה מאובחנים שיעור גבוה יותר של חולים בשלבים מוקדמים).

טיפול

הטיפול תלוי במידת התפשטות המחלה (Staging). מידת התפשטות המחלה מסווגת על פי האותיות הרומיות משלב I עד IV (כאשר ב-I מדובר במחלה מקומית לא מתקדמת וב-IV מדובר במחלה מפושטת) ותלויה בשכלולם של שלושה מאפיינים:

  1. T - מידת החדירה של הגידול הראשוני
  2. N - מצב בלוטות הלימפה המעורבות
  3. M - הימצאות גרורות מרוחקות

טיפולים אפשריים עבור סרטן הקיבה הם: ניתוח, כימותרפיה (Chemotherapy), טיפול ביולוגי (Biological), הקרנות או שילובים של הטיפולים הנזכרים למעלה. חולים עם מחלה בשלב I יטופלו באמצעות ניתוח בלבד, בעוד שחולים עם מחלה מתקדמת בשלבים IV-II ייזדקקו לטיפול אחר (עם או בלי ניתוח) כגון כימותרפיה, טיפול ביולוגי, הקרנות או שילובים של הטיפולים הללו.

כימותרפיה

תשלובות סטנדרטיות (Standard):

הטיפול הכימותרפי ניתן בתשלובת של שתיים (Doublet) או שלוש (Triplet) תרופות כימותרפיות, תשלובות אפשריות הן:

  • CF -תשלובת הכוללת שתי תרופות: ‏Fluorouracil + ‏(Cisplatinׂׂ) ‏Abiplatin
  • ECF- תשלובת הנהוגה באירופה הכוללת שלוש תרופות: ‏Fluorouracil ‏+ ׁ(Cisplatinׂׂ)‏ Abiplatin ‏+ Epirubicin
  • DCF -תשלובת נוספת של שלוש תרופות: ‏Fluorouracil ‏+ ׁ(Cisplatinׂׂ) ‏Abiplatin ‏+ Docetaxel ‏[1] מדובר בשילוב אפשרי אך הוא מלווה ברעילות גבוהה אשר יש לשקול לעומת התועלת בהישרדות

קיימות אפשרויות טיפול נוספות.

תשלובות חדשות

רוב התשלובות הכימותרפיות כוללות את התרופה Fluorouracil אשר פעולת במנגנון Anti-metabolite (משבשת את מסלול יצירת ה- Pyrimidines) וניתנת דרך הוריד.

פותחה תרופה חדשה בשם Capecitabine הפועלת במנגנון דומה ל-Fluorouracil ובעלת שניי יתרונות בולטים:

  1. התרופה ניתנת דרך הפה
  2. התרופה הופכת לחומר הפעיל בעיקר בתאי הגידול ולכן פעילותה ממוקדת בתאים הסרטניים


מחקרים קליניים הדגימו כי השימוש ב-Capecitabine יעיל לפחות כמו Fluorouracil בתשלובות כימותרפיות Doublet ו-Triplet בסרטן קיבה מתקדם:

  • Kang‏ ועמיתיו הראו כי השילוב של Capecitabine עם Cisplatin יעיל לפחות כמו השילוב של CF כאשר משווים את מדדי ההישרדות: Overall Survival‏ (OS)‏ ו-Progression-Free Survival‏ (PFS) ‏[1]. כמו כן, פרופיל תופעות הלוואי הראה פחות הקאות ודלקת חלל הפה (Stomatitis) בשימוש ב-Capecitabine, אך עלייה בשיעור מקרי האנמיה (Anemia) ו-Hand-foot syndrome
  • Cunningham ועמיתיו בדקו במחקר 2-REAL האם ניתן להחליף את Fluorouracil ב-Capecitabine בשילוב ECF.‏ תוצאות המחקר הדגימו כי Capecitabine יעילה לפחות כמו Fluorouracil בשילוב ECF כאשר משווים את מדדי ההישרדות PFS ו-OS [2]. כמו כן הודגם פרופיל תופעות לוואי דומה למעט עלייה בשיעור Neutropenia ו-Hand-foot syndromee
  • Okines ועמיתיו פרסמו Meta-Analysis אשר בחן את תוצאות 2 המחקרים שהוצגו גם יחד. תוצאות האנליזה הראו כי יעילות Capecitabine גבוהה מיעילות Fluorouracil בהארכת OS בסרטן קיבה מתקדם [3].

טיפול ביולוגי

Trastuzumab

רקע ביולוגי
HER2 ‏(Human Epidermal growth factor Receptor) הוא קולטן המצוי על פני התא אשר מתפקד בהעברת מסרים תוך-תאיים ובבקרה על גדילה וחלוקה תקינה של תאים. בתא תקין ישנם שני עותקים של הגן (Gene) המקודד ל-HER2 המייצרים כמויות קטנות של קולטנים על פני התא. בגידולים סרטניים מסוימים הגן ל-HER2 עובר הגברה (Amplificationׁׂׂׂ) אשר מביאה לייצור עותקים מרובים של הגן. תהליך ההגברה מוביל לביטוי יתר של קולטנים (Overexpression) ושגשוג בלתי מבוקר של התאים אשר תורם להתקדמות מחלת סרטן.

מנגנון פעולה
Trastuzumab הוא נוגדן חד-שבטי (Monoclonal) אשר נקשר באופן בררני לקולטן HER2 ומונע את הפעלתו (של קולטן HER2) ואת חלוקת התא הנגרמת מכך ומשפעל את מערכת החיסון כנגד התא הסרטני.

בדיקות ל-HER2
ניתן לקבוע את רמות HER2 בשתי בדיקות עיקריות אשר כלולות בסל הבריאות:

  • ‏Immunohistochemistry‏ (IHC) - בדיקה אשר אומדת את רמת ביטוי הקולטן HER2 על פני התא, תוצאותיה מוצגות בקנה מידה הנע בין 0 (שלילי) ל-3+ (חיובי מאד)
  • ׁIn Situ Hybridization‏ (ISH) -בדיקה אשר אומדת את מספר העותקים של הגן, תוצאותיה מוצגות כחיובי או שלילי


Trastuzumab בסל התרופות
התרופה Trastuzumab תינתן כחלק מסל התרופות במקרים הבאים:

  1. HER2 חיובי ברמה של 3+ בבדיקת IHC
  2. HER2 חיובי ברמה של 2+ בבדיקת IHC ובדיקת ISH חיוביות


יעילות
יעילות Trastuzumab בסרטן קיבה גרורתי נבדקה במחקר ToGA‏ (Trastuzumab for Gastric Cancer)[4].

מחקר זה בדק את הוספת Trastuzumab לטיפול הכימותרפי המשולב Cisplatin ו-Capecitabine/Fluorouracil בחולי סרטן קיבה עם ביטוי ביתר של HER2 [על פי פרוטוקול המחקר ביטוי ביתר נחשב כבדיקת ‏FISH‏ (Fluorescence In Situ Hybridization) ‏חיובית או בדיקת ‏IHC‏ 3+‏].

תוצאות המחקר הדגימו לראשונה OSׂ חציוני של מעל 12 חודשים, כמו כן בקבוצת החולים עם ביטוי ביתר של HER2 ההישרדות החציונית הגיעה ל-16 חודשים בהוספת Trastuzumab לעומת 11.8 חודשים עם כמותרפיה בלבד.

הוספת Trastuzumab לא העלתה בצורה משמעותית את שיעור תופעות הלוואי. נצפתה עלייה קלה בשיעור תופעות הלוואי הבאות: שלשול, דלקת בחניכיים, אנמיה, Thrombocytopenia, עייפות, צמרמורות, ירידה במשקל, חום, דלקת בריריות (Mucositis), פגיעה בתחושת הטעם, כאבי בטן ודלקות גרון.

Nivolumab

לחולים עם מחלה מקומית מתקדמת שאינה נתיחה או מחלה גרורתית שלא הגיעו לתגובה מספקת עם הטיפול המקובל כקו ראשון לא קיימת גישה סטנדרטית לטיפול קו שני והפרוגנוזה בחולים אלו הינה רעה מאוד. טיפול חדשני שנבדק לאחרונה במחקרים קליניים הינו טיפול עם Nivolumab ו-Ipilimumab‏. Nivolumab הינו נוגדן IgG4 אנושי חד-שבטי המעכב את PD1‏ (Programmed cell Death protein 1) ובכך מעודד תגובה דלקתית אנדוגנית (Endogenic) כנגד תאי הגידול בעוד ש-Ipilimumab הינה נוגדן חד-שבטי כנגד CTLA4‏ (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen Protein 4). שתי התרופות הינן בעלת השפעה עצמאית וסינרגסיטית (Synergistic). אי יציבות מיקרוסטליטית (High MicroSatellite Instability, MSI-H) הקיימת בסרטן קיבה קשורה בביטוי יתר של Immune checkpoint regulators ולכן תרופות אלו אמורות להיות יעילות בגידולים אלה. היעילות והבטיחות של תרופות אלו נבדקה במחקר ה-CheckMate 032, מחקר שבחן את הבטיחות והיעילות של Nivolumab ו-Ipilimumab לטיפול בסרטן קיבה מתקדם וגרורתי (Advanced and metastatic gastric cancer or esophageal cancer, or gastroesophageal junction cancer who had progressed on chemotherapy) ‏[5]. במחקר זה השתתפו 160 חולים שחולקו לשלוש קבוצות: קבוצה ראשונה טופלה ב-Nivolumab במינון 3 מיליגרם/קילוגרם (מ"ג/ק"ג), קבוצה שניה ב-Nivolumab במינון 1 מ"ג/ק"ג ו-Ipilimumab במינון 3 מ"ג/ק"ג וקבוצה שלישית שטופלה ב-Nivolumab במינון 3 מ"ג/ק"ג ו-Ipilimumab במינון 1 מ"ג/ק"ג. בקבוצה השנייה נצפו שיעורי התגובה הגבוהים ביותר. 24 אחוזים מהחולים השיגו תגובה חלקית ו-2 אחוזים תגובה מלאה לטיפול. בחולים עם גידול שביטא PDL-1‏ (Programmed death-ligand 1) שיעור התגובה היה אף גבוה יותר ועמד על 44 אחוזים. טיפול עם Nivolumab במינון 1 מ"ג/ק"ג ו-Ipilimumab במינון 3 מ"ג/ק"ג הוביל לזמן שרידות כולל חציוני (Overall Survival) של 6.9 חודשים ושיעור שרידות של 34 אחוזים לאחר 12 חודשים. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר כתוצאה מהטיפול כללו בחילה, שלשול ופריחה. רוב תופעות הלוואי נוהלו בהצלחה ובמחקר זה בטיחות הטיפול הייתה דומה לממצאים ממחקרים קודמים. יעילות הטיפול עם Nivolumab הודגמה גם במחקרם של Kang ועמיתיו[6]. מחקר פאזה 3 זה בחן את הטיפול עם Nivolumab בסרטן קיבה מתקדם וסרטן בצומת וושט-קיבה באנשים שקיבלו טיפול כימותרפי קו שני או מאוחר יותר לפני כן. במחקר זה מטופלים קיבלו Nivolumab במינון 3 מ"ג/ק"ג והתוצא העיקרי שנבדק היה שרידות כוללת. החוקרים מצאו כי טיפול עם Nivolumab מאריך את שיעור השרידות הכללית לעומת טיפול אינבו (שיעור שרידות לאחר 12 חודשים 26.6 אחוזים לעומת 10.9 אחוזים) באופן מובהק סטטיסטית. כמו כן, נמצא כי ישנה הארכה של זמן שרידות ללא התקדמות מחלה בחולים שקיבלו Nivolumab. שיעור התגובה הכוללת היה 11.2 אחוזים לעומת 0 אחוזים בקבוצת האינבו. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הקשורות בטיפול היו גרד ושלשול שנצפו ב-9-7 אחוזים ממשתפי המחקר.

תוצאות שני מחקרים אלו מדגימות כי Nivolumab יכולה לשמש כטיפול קו שלישי בחולים עם סרטן קיבה מתקדם שטופל באופן משמעותי לפני כן. כמו כן, יש צורך לבדוק את התרופה כקו טיפולי מוקדם יותר במחקרים עתידיים.

פרוגנוזה

הפרוגנוזה נקבעת בעיקר לפי מידת התפשטות המחלה ומושפעת מגורמים נוספים כגון: מאפיינים היסטולוגיים של הגידול, תמונה קלינית, מצב כללי של החולה, מחלות רקע ועוד.

הטבלה שלהלן מסכמת את הפרוגנוזה עבור חולה סרטן קיבה בהתאם למידת התפשטות המחלה, את הטיפול המקובל על פי שלבי המחלה ואת אחוז החולים בכל שלב של המחלה (בעת אבחון המחלה), כך למשל רק 15 אחוזים מן החולים מאובחנים בשלב I של המחלה.

Stage at diagnosis Percentage of total cases Treatment Common treatment regimens 5-year survival
(Percentage)
Stage I 10-15 Surgery‏ None♦ 60-70
Stage II 10-15 Surgery‏ ♦♦

Perioperative Tx ‏♦♦♦

ECF
CF
Chemoradiotherapy
35-45
Stage III 15-20 10-15
Stage IV ~50 Systemic Tx ECF/ECX
DCF
Trastuzumab
4

♦במידה והשוליים נקיים, ניתן להסתפק במעקב
♦♦ חולים המתאימים לניתוח - ללא גרורות מרוחקות או מחלה מקומית מתקדמת
♦♦♦לשיקול דעת הרופא ניתן לטפל בכמותרפיה או הקרנות לפני או אחרי הניתוח

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Kang YK, Kang WK, Shin DB, Chen J, Xiong J, Wang J, Lichinitser M, Guan Z, Khasanov R, Zheng L, Philco-Salas M, Suarez T, Santamaria J, Forster G, McCloud PI. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):666-73.
  2. Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, Nicolson M, Coxon F, Middleton G, Daniel F, Oates J, Norman AR; Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46.
  3. Okines AF, Norman AR, McCloud P, Kang YK, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34.
  4. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, Aprile G, Kulikov E, Hill J, Lehle M, Rüschoff J, Kang YK; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
  5. Yelena Yuriy Janjigian, Johanna C. Bendell, Emiliano Calvo, Joseph W. Kim, Paolo Antonio Ascierto, Padmanee Sharma, Patrick Alexander Ott, Petri Bono, Dirk Jaeger, T.R. Jeffry Evans, Filippo G. De Braud, Ian Chau, Marina Tschaika, Christopher T. Harbison, Chen-Sheng Lin, Dung T. Le. CheckMate-032: Phase I/II, open-label study of safety and activity of nivolumab alone or with ipilimumab in advanced and metastatic gastric cancer. Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016) 4010-4010.
  6. Kang J., Lee S., Lim D., Park K., Oh S., Kwon H., et al. (2012) Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol 30: 1513–1518.
  • Herceptin Israeli MoH approved prescribing information.
  • Xeloda Israeli MoH approved prescribing information.

קישורים חיצוניים