סרטן השד - טיפול תרופתי - Breast cancer - medical treatment

הדפס

סרטן השד - טיפול תרופתי
Breast cancer - medical treatment
שמות נוספים	סרטן השד - טיפולים תרופתיים עדכניים
יוצר הערך	ד"ר אלה עברון

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן השד

בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת בהבנה של הפתוגנזה (Pathogenesis) והביולוגיה של סרטן השד, אשר הובילה להתקדמות בטיפול המכוון לסוגים השונים של המחלה. בעיקר ניכרת התקדמות בטיפול בגידולים שמבטאים קולטן לאסטרוגן ובאלה שמבטאים ביתר HER2. התפתחות זו נמשכת בקצב מואץ ואיתה האפשרויות לטיפול וריפוי.

סרטן השד הוא מחלה רַבְגּוֹנִית (Heterogeneous) והטיפול במחלה מכוון כמה שיותר לפי תתי הסוגים השונים. הקבוצה הגדולה ביותר (כ-70% מגידולי השד) היא של גידולים שמבטאים קולטן לאסטרוגן ללא ביטוי יתר של HER2. בגידולים אלה הטיפול מבוסס על תרופות נוגדות אסטרוגן: Tamoxifen (מעכב תחרותי של הקולטן לאסטרוגן), מעכבי ארומטז: Femara ‏(Letrozole),‏ Aromasin‏ (Exemestane)‏, Anastrozole ‏(מעכבים של ייצור אסטרוגן ברקמת השומן אצל חולות אחרי גיל המעבר) ו-Faslodex‏ (Fulvestrant) (שמסלק את הקולטנים לאסטרוגן מעל התאים). הטיפולים נוגדי האסטרוגן קלים למתן ומלווים בתופעות לוואי קלות בהשוואה לכימותרפיה.

טיפול משלים (Adjuvant) נוגד אסטרוגן

הוכח במספר רב של עבודות וסקירות, שמתן טיפול משלים נוגד אסטרוגן לחולות עם גידול חיובי לקולטן לאסטרוגן ו/או קולטן לפרוגסטרון מוריד באופן משמעותי (40-50%) את הסיכון להישנות המחלה בעתיד. טיפול הורמונלי משלים מומלץ בעיקרון לכל החולות עם גידולים בעלי קולטנים חיוביים, למעט כאשר הסיכון להישנות נמוך מאוד או הסיכון לסיבוכי הטיפול גבוה.

הטיפול ההורמונלי המקובל בעבר היה Tamoxifen, שניתן למשך 5 שנים אחרי האבחנה והניתוח. ה-Tamoxifen פועל כמעכב תחרותי של הקולטן לאסטרוגן, אך יש לו השפעה דומה לאסטרוגן על חלק מהרקמות בגוף. עם ניסיון מצטבר של טיפול במיליוני חולות בעולם, ניתן לומר שזו תרופה יעילה ובטוחה יחסית. תופעות הלוואי המשמעותיות כוללות עלייה (בערך ב־1%) בשכיחות אירועי תסחיף פקיקי (בעיקר פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי) ושגשוג של רירית הרחם עם עלייה בשכיחות סרטן רירית הרחם (גם ב-1% בערך). תופעות נוספות שכרוכות בנטילת התרופה הן החמרה בגלי חום ותופעות ואזומוטוריות (Vasomotor) של גיל המעבר, הפרשות נרתיקיות (Vaginal), ובשכיחות נמוכה הפרעה בתפקודי כבד. Tamoxifen חשודה כתרופה מפגמת (Teratogenic) ואסורה למתן בהיריון.

בנוסף ל-Tamoxifen נכנסו לשימוש גם תרופות מסוג מעכבי ארומטז לטיפול הורמונלי משלים בסרטן השד, לחולות שעברו את גיל המעבר. תרופות אלו פועלות לעיכוב מוחלט של ייצור האסטרוגן בגוף ובכך לעיכוב של המסלול התאי שמופעל דרך קולטן האסטרוגן. התרופות כוללות Femara,‏ Aromasin ו-Anastrozole. הטיפול ההורמונלי המשלים עם מעכבי ארומטז הושווה לטיפול עם Tamoxifen במספר עבודות ענק, בהן הוכח שהשילוב של מעכבי ארומטז בטיפול המשלים יעיל יותר מ-Tamoxifen בלבד בהורדת הסיכון להישנות המחלה. נבדקו מספר אפשרויות לשילוב התרופות:

• מתן מעכב ארומטז ל-5 שנים לעומת 5 שנים Tamoxifen
• מתן מעכב ארומטז לשנתיים וחצי נוספות אחרי 5 שנים של Tamoxifen לעומת 5 שנות טיפול ב-Tamoxifen
• מתן 2-3 שנים של Tamoxifen ועוד 2-3 שנים של מעכב ארומטז ("Switch"), לעומת 5 שנים של Tamoxifen

כל הגישות נמצאו יעילות להורדת הסיכון להישנות. לסל הבריאות הישראלי התקבלה גישת Switch, למעט כמובן כשיש הורית-נגד למתן Tamoxifen. תופעות הלוואי שכרוכות בטיפול במעכבי ארומטז כוללות בעיקר החמרה של ירידה בצפיפות העצם (Osteoporosis) ושברים כתוצאה מכך ותופעות של מערכת השרירים והשלד (Musculoskeletal), בעיקר כאב בפרקים קטנים. גם מעכבי ארומטז מגבירים תופעות ואזומוטוריות של גיל המעבר, אך בניגוד ל-Tampxifen הם אינם מעלים שכיחות של תופעות תסחיפים פקיקיים ולא גורמים לשגשוג של רירית הרחם.

בשנת 2013 התפרסמו תוצאות מחקר ה-ATLAS בו נמצא שטיפול משלים ב-Tamoxifen למשך 10 שנים יעיל יותר בהשוואה ל-5 שנים, ומוריד את הסיכון לתמותה מסרטן שד ב-50% לעומת 31%. הסיכונים מהארכת הטיפול כגון סרטן רירית הרחם ותופעות תסחיפים פקיקיים היו נמוכים. בעקבות תוצאות אלו הומלץ להאריך את הטיפול המשלים ב-Tamoxifen ל-10 שנים, לאותן חולות שמקבלות Tamoxifen בלבד. עם זאת, לא ניתן להסיק ממחקר זה לגבי משך הטיפול המומלץ לחולות שמקבלות טיפול משלים משולב עם מעכבי ארומטז, אצלן משך הטיפול המומלץ נשאר 5 שנים.

מבחנים גנומיים לצורך החלטה על טיפול כימותרפי משלים

במקרים רבים יש התלבטות לגבי הצורך וההצדקה לשילוב של כימותרפיה בטיפול המשלים, בעיקר כאשר הסיכון להישנות המחלה אינו מאוד גבוה והתועלת הצפויה קטנה יחסית. כך לדוגמא, כאשר בלוטות בית השחי אינן מעורבות, הגידול מבטא קולטנים לאסטרוגן והחולה תקבל טיפול הורמונלי משלים. במקרים כאלה ההחלטה על תוספת כימותרפיה מתבססת על התכונות הביולוגיות של הגידול, שיכולות ללמד על דרגת הממאירות, על הסיכון להישנות ועל התועלת הצפויה ממתן של כימותרפיה. לשם כך פותחו מבחנים גנומיים (Genomic) כגון Oncotype ו-Mammaprint, המבוססים על בדיקת רמות הביטוי של כמה עשרות גנים בתאי הגידול. מבחנים אלה מספקים מדד לסיכון להישנות המחלה ולתועלת הצפויה מתוספת של כימותרפיה. כאשר השתמשו במבחן לניבוי ההישנות בנשים שחלו בעבר, נמצא שיכולת הניבוי טובה מזו של המדדים בהם השתמשו קודם, כמו למשל גודלו של הגידול. אף על פי שעדיין לא אושר במחקרים פרוספקטיביים (Prospective) שבדיקות אלו אכן מנבאות הישנות ותועלת מכימותרפיה, השימוש ב-Oncotype בארה"ב ובארץ נפוץ.

טיפול בסרטן שד גרורתי חיובי לקולטנים לאסטרוגן

רוב החולות עם סרטן שד גרורתי מסוג זה מגיבות לטיפול נוגד אסטרוגן ראשון, ולאחר התקדמות המחלה גם לקווים נוספים של טיפול הורמונלי. עם זאת, בתוך 8-12 חודשים בממוצע מתפתחת עמידות לטיפול והמחלה מתקדמת. אחד האתגרים הוא התגברות על עמידות זו. ואכן, ב-2012 הוצגו תוצאות מחקר BOLERO-2, שבו בדקו את היעילות של מתן Everolimus‏ ביחד עם Aromasin לטיפול בחולות עם סרטן שד גרורתי שמחלתן התקדמה תוך טיפול ב-Femara או Anastrozole (חלק לא מבוטל של החולות קיבלו גם טיפולים נוספים, הורמונליים וכימותרפיים). Everolimus מעכב אנזים שהוא חלבון המטרה של Rapamycin‏ (Rapamune) ביונקים (mTor‏, Mammalian Target Of Rapamycin), אשר משופעל בגידולי סרטן שד העמידים לטיפול נוגד אסטרוגן ומשפעל את מסלול קולטן האסטרוגן גם ללא האסטרוגן עצמו. ואכן, השילוב של Everolimus עם Aromasin האריך את הזמן להתקדמות המחלה ב־6 חודשים לעומת חולות שקיבלו Aromasin בלבד (קבוצת הביקורת). בעקבות המחקר נרשמה התרופה על-ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA‏, Food and Drug Administration) ולאחרונה אף נכנסה לסל הבריאות לטיפול בחולות שהגיבו למעכב ארומטז במשך 6 חודשים ולא קיבלו כימותרפיה למחלה גרורתית.

טיפול בגידולי שד שמבטאים ביתר HER2

ערך מורחב – סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments

תת קבוצה נוספת של סרטן השד הם גידולים שמבטאים ביתר את הרצפטור ל-HER2 (כ-20% מגידולי השד), כתוצאה מהגברה (Amplification) של הגן ברמת ה-DNA. דווקא האיתור של מטרה ופיתוח של תרופות מכוונות למטרה זו הביא להתקדמות ניכרת בטיפול בגידולים אלה, גם בשלבים המוקדמים של המחלה וגם במחלה גרורתית. HER2 הוא קולטן ששייך למשפחת הקולטנים לגורם גדילה אפידרמלי (EGFR‏, Epidermal Growth Factor Receptors), שהם קולטנים שמעוגנים בממברנת התא - בעלי מרכיב חוץ תאי, מרכיב שעובר בממברנה ומרכיב תוך תאי שמעביר אותות לחלוקת התא כאשר הקולטן מופעל. ישנם ארבעה חברים במשפחה, שיכולים לחבור לבן זוג זהה או אחר מהמשפחה וכך לגרום להפעלת הקולטן. נמצא שגידולים שמבטאים ביתר HER2 נוטים יותר להישנות והתפשטות ומגיבים פחות לטיפול נוגד האסטרוגן.

התרופה הראשונה שפותחה כנגד מטרה זו היא Herceptin‏ (Trastuzumab) שהיא נוגדן חד-שבטי (Monoclonal) כנגד המרכיב החוץ תאי של HER2. בשנת 2001 פורסם לראשונה מחקר שהשווה את השילוב של Herceptin עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה בלבד לטיפול בחולות סרטן שד גרורתי עם ביטוי יתר של HER2. התוספת של Herceptin לכימותרפיה האריכה את הישרדות החולות ב-9 חודשים, הישג יוצא דופן בטיפול בסרטן השד. יתרה מכך, מִתְאָר (Profile) הרעילות של התרופה מתון. רעילותה העיקרית ללב נצפתה בכ-4% מהחולות והייתה הפיכה בדרך כלל, אלא אם החולות קיבלו גם Doxorubicin - אז הרעילות הייתה חמורה בהרבה. בהמשך הסתבר שיש חשיבות לדיכוי מסלול HER2 גם לאחר התקדמות המחלה תוך טיפול בכימותרפיה ו-Herceptin, ויש תועלת בהמשך השילוב של Herceptin גם עם כימותרפיה שונה בקו טיפול שני. המשך הטיפול עם Herceptin גם בקו טיפול שני אושר בסל הבריאות. Tykerb‏ (Lapatinib) היא תרופה נוספת נגד HER2, שנקשרת לחלקו התוך תאי של הקולטן ומונעת את פעילותו. נמצא שהשילוב של Tykerb עם Xeloda (כימותרפיה) יעיל יותר ממתן Xeloda בלבד בחולות שמחלתן התקדמה תוך טיפול ב-Herceptin וכימותרפיה. גם משלב זה אושר לשימוש בסל התרופות בישראל.

ב-2005 פורסמו תוצאות של מספר עבודות אשר בדקו את השילוב של Herceptin עם כימותרפיה בטיפול המשלים בחולות סרטן שד מוקדם שמבטא ביתר HER2. גם כאן התוספת של Herceptin שיפרה מאוד את התוצאות והורידה את שיעור הישנות המחלה בעוד כ-50% יחסית לכימותרפיה בלבד. הטיפול המשלים ב-Herceptin ניתן למשך שנה כולל התקופה בה ניתן עם כימותרפיה. גם אצל חולות שקיבלו טיפול מסייע (Neoadjuvant) לפני ניתוח, השילוב של Herceptin עם כימותרפיה הביא לשיפור ניכר בתגובה ולהעלמות מלאה של המחלה בשד ובבלוטות הלימפה אצל 40-50% מהחולות. בעקבות תוצאות אלו נכנס ה-Herceptin לשימוש נרחב בעולם המערבי והביא לשיפור משמעותי במהלך המחלה של חולות מתת-הקבוצה זו.

הטיפול בסוג זה של סרטן השד ממשיך להתקדם, ומחקר נוסף (CLEOPATRA) בדק את התוספת של Pertuzumab‏ (Perjeta) לכימותרפיה ו-Herceptin אצל חולות עם מחלה גרורתית חיובית ל- HER2. גם Pertuzumab הוא נוגדן חד-שבטי, שמכוון לחלקו החוץ תאי של הקולטן ומונע יצירת זוגות (Dimerization). נמצא שהתוספת של Pertuzumab למשלב האריכה את הזמן להתקדמות המחלה ב-6 חודשים והביאה לשיפור בהישרדות של החולות. התרופה נרשמה במנהל המזון והתרופות האמריקאי ונכנסה גם לסל הבריאות בישראל. התועלת של Pertuzumab במחלה מוקדמת נבדקת במחקר בין-לאומי גדול (APHINITY), הכולל גם מרכזים ישראלים.

תרופה נוספת כנגד HER2 היא Kadcyla‏ (T-DM1‏, Trastuzumab emtansine). מפתחי התרופה התחכמו וחיברו ל-Herceptin כימותרפיה, אשר משתחררת בתוך התא הסרטני לאחר ש-Herceptin נקשר והוביל אותה למטרה. נמצא שמתן TDM-1 יעיל יותר מ-Xeloda עם Tykerb לטיפול בחולות שמחלתן התקדמה תוך טיפול ב-Herceptin וכימותרפיה. יתרונה של התרופה הוא מיעוט יחסי של תופעות לוואי.

ניכרת התקדמות רבה בהבנה ובטיפול בתת-הקבוצה של גידולי שד שמבטאים ביתר HER2. ואכן, חולות אלו, שמחלתן הייתה אלימה יותר בעבר, נהנות ממגוון טיפולים יעילים ושיפור ניכר במהלך מחלתן.

גידולי שד מסוג Triple negative

תה קבוצה נוספת של סרטן השד הם גידולים שאינם מבטאים קולטן לאסטרוגן או קולטן לפרוגסטרון ולא HER2‏ (Triple negative), ומהווים כ-15% מגידולי השד. גידולים אלה אלימים יחסית והטיפול בהם מבוסס על כימותרפיה, גם בטיפול המשלים וגם במחלה גרורתית. ההתקדמות בטיפול בסוג גידול זה היא יחסית מעטה ומושם דגש מיוחד על פיתוח טיפולים חדשים ויעילים יותר לחולות אלו.

קישורים חיצוניים

• סרטן השד - טיפולים תרופתיים עדכניים, themedical

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אלה עברון, מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין