מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות בקרב ילדים - Drug induced hepatotoxicity in children

מתוך ויקירפואה

פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות בקרב ילדים
Drug induced hepatotoxicity in children
יוצר הערך
TopLogoR.jpg
 

תרופות הן גורם משמעותי בגרימת נזק כבדי. עד היום הוגדרו כ-900 תרופות ותוספי מזון כבעלי פוטנציאל לגרום רעילות כבדית. חומרת הנזק מתבטאת בחומרות שונות, מעלייה לא-תסמינית (אסימפטומטית) באנזימי כבד עד אי ספיקת כבד חדה. למעשה, ב-20-40% מהמקרים שבהם מופיעה אי ספיקת כבד חדה הגורם הוא תרופות.

בכל ילד עם מחלה חריפה או על טיפול תרופתי, המופיע עם צהבת, כבד מוגדל או בדיקות מעבדה המעידות על נזק כבדי, יש לחשוד בנזק כבדי משני לטיפול תרופתי כאחד הגורמים.

אפידמיולוגיה

פגיעה כבדית עקב שימוש בתרופות היא תופעה נדירה בילדים ולרוב מדובר בעלייה לא-תסמינית באנזימי כבד שחולפת עם הפסקת התרופה.

אטיולוגיה

המטבוליזם שעוברת תרופה בכבד כולל שני שלבים עיקריים:

  • שלב 1 (Phase 1)

הפיכת התרופה לקוטבית (פולארית) על ידי תהליך חמצון או הידרוקסילציה (Hydroxylation). תהליכים אלה מתווכים על ידי אנזימים מקבוצת הציטוכרום P450 (‏Cytochrome P450).

  • שלב 2 (2 Phase)

בשלב זה מטבוליטים שהתקבלו בשלב 1 או תרופות שתהליך העיבוד שלהן בכבד מתחיל ישירות בשלב 2 עוברים תהליך שבו מתווספת להם קבוצה כמו גלוטתיון (Glutathione), חומצה גלוקורונית (Glucuronic acid) ועוד, שמגבירה את מסיסותם ומאפשרת הפרשה שלהם במרה או בשתן.

שוני גנטי (פולימורפיזם) של האנזימים המעורבים בתהליכים אלה הופך חלק מהאנשים לחשופים יותר לפגיעה תרופתית בכבד.

במרבית המקרים הפגיעה הכבדית היא אידיוסינקרטית (Idiosyncratic), פגיעה בעת מתן מינון טיפולי, והפגיעה מתרחשת 5-90 יום לאחר החשיפה. איחור בזיהוי הנזק הכבדי יוביל לרוב להחרפת המחלה הכבדית עד לכשל מלא של הכבד. במקרה של Paracetamol הפגיעה תלויה במינון התרופה.

גורמי סיכון

הסיכון לפתח פגיעה כבדית הוא שילוב של הנתונים הגנטיים, גורמים לא גנטיים (כמו גיל, מחלות נוספות ועוד) וגורמים סביבתיים (כמו צריכת אלכוהול, תרופות נוספות ועוד).

בין גורמי הסיכון לפתח פגיעה כבדית משנית לתרופות:

  • גזע
  • גיל - שכיח יותר באוכלוסייה המבוגרת, עקב ירידה בכושר הפינוי של התרופות ושימוש במספר תרופות במקביל. תת-תזונה וזיהומים חוזרים אף הם תורמים
  • מין - שכיח יותר בנשים
  • שימוש באלכוהול - אלכוהול גורם לירידה ברמות גלוטתיון וכך הופך את האדם לחשוף יותר לפגיעה כבדית. נראה כי גורם זה משמעותי בעיקר באלה עם צריכה כרונית של אלכוהול.
  • מחלת כבד ראשונית – עקב ירידה ברמות ציטוכרום P-450
  • גורמים גנטיים
  • מצב תזונתי - תת-תזונה ורעב
  • תרופות עם מנגנון פעולה מושהה

תרופות שכיחות בעלות פוטנציאל לרעילות כבדית

Paracetamol

Paracetamol היא תרופה הנמצאת בשימוש נרחב לשם הורדת חום ושיכוך כאבים בקרב ילדים ומבוגרים. המנה היומית המומלצת במבוגרים היא עד 4 גרם ליום, ובילדים עד 90 מ"ג לק"ג ליום. פגיעה כבדית עקב חשיפה ל-Paracetamol תלויה במינון: מנה בודדת של מעל 120-150 מ"ג לק"ג או 7-10 גרם. במצבים כמו תת-תזונה, התייבשות, שימוש כרוני באלכוהול או שילוב תרופות נוספות, פגיעה כבדית תופיע במינון נמוך יותר.

Paracetamol נספג במהירות מהקיבה ומהמעי הדק ועובר בכבד תהליך צימוד למרכיב לא רעיל שמופרש בשתן. ברמות גבוהות של Paracetamol, כאשר מסלולי הצימוד רוויים, החומר עובר פירוק בכבד במסלול שכולל את ציטוכרום P450 ויוצר מטבוליט שהוא רעיל לכבד - NAPQI‏ (N-acetyl-p-benzoquinone imine), שגורם לפגיעה בתאי הכבד ואף בתאי הכליה (תרשים זרימה 1).

Hepatotoxicity1.JPG

תרופות אנטיביוטית

גורמים לנזק כבדי בשיעור של 0.3/10,000, אולם כאשר מוספת חומצה קלבולונית (Amoxicillin and clavulanic acid), השכיחות עולה פי שש.

עלייה בטרנס-אמינזות מופיעה בכ-2% מהחולים הנוטלים תרופה זו. לעתים תהיה גם עלייה בבילירובין ופוספטזה אלקלית, אך שינויים אלה לרוב חולפים ספונטנית.

גורמים לנזק כבדי בשיעור של 0.1/10,000. הפגיעה שכיחה יותר בקרב חולים עם זיהום מתקדם בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV - Human immunodeficiency virus).

הנזק הכבדי תלוי במינון ושכיח יותר בנשים. מנגנון הפגיעה הוא על ידי עיכוב חמצון חומצות שומן במיטוכונדריה, וכך גורמים לעלייה של קודמנים (Precursors) לחומצות שומן בכבד.

תרופות נגד פטריות

תרופות אלה ניתנות בדרך כלל לחולים עם מחלות מערכתיות מורכבות עם מצב דיכוי חיסוני, אותה קבוצה שממילא נמצאת בדרגת סיכון גבוהה יותר לפגיעה כבדית. Ketoconazole גורמת לפגיעה כבדית בשכיחות של 1-3/1,000 מטופלים.

תרופות נוגדות כפיון

תרופות נוגדות כפיון רבות, הניתנות כטיפול יחיד או כשילוב של תרופות, יכולות לגרום לנזק כבדי. טבלה 2 מציגה את התרופות השכיחות.

תרופות ציטוטוקסיות ותרופות מדכאות חיסון

לחלק ניכר של התרופות שבשימוש לטיפול במחלות ממאירות וכן לתרופות מדכאות מערכת החיסון פוטנציאל לרעילות כבדית.

צמחי מרפא

השימוש ברפואה אלטרנטיבית ככלל, ובצמחי מרפא בפרט, הפך לנפוץ יותר בעשור האחרון. בניגוד לבקרה הקפדנית על תרופות ורישום מסודר של תופעות הלוואי שלהן, צמחי המרפא אינם מוגדרים כתרופה, ולכן אינם עומדים בבקרה דומה, ומכאן שגם הידע לגבי תופעות הלוואי שהם עלולים לגרום אינו מספק. בכל זאת, לגבי מספר צמחי מרפא יש נתונים המלמדים על יכולתם לגרום לנזק כבדי (טבלה 3).

Hepatotoxicity4.JPG

קליניקה

בחלק מהמקרים התגובה הכבדית תהיה בעלת אופי חיסוני–אלרגי עם הופעת חום, פריחה ואאוזינופיליה היקפית (Peripheral eosinophilia). תגובה כזו יכולה לחלוף גם לאחר מספר חודשים, והיא מרמזת על הישארות האלרגנים על פני תאי הכבד למשך זמן ממושך.

הרעלת Paracetamol

הרעלת Paracetamol מתבטאת בארבעה שלבים קליניים (טבלה 1). האבחנה נשענת על הסיפור הקליני ומדידה של רמות Paracetamol בדם.

Hepatotoxicity2.JPG

תרופות אנטיביוטיות

Amoxicillin

הפגיעה היא בעיקרה מרתית (כולסטטית), אך בילדים שכיחה גם פגיעת כבד תאית (הפטוצלולרית). מנגנון הפגיעה הוא חיסוני אידיוסינקרטי. הביטוי הקליני הוא עימדון מרה(כולסטזיס) המתבטא ימים עד חודשיים לאחר הפסקת התרופה. ב-30-60% מהמקרים יהיה ביטוי נוסף כמו פריחה, חום, כאבי מפרקים ואאוזינופיליה. פגיעה במערכות אחרות, כמו דלקת כליה (נפריטיס) או דלקת בלוטות הרוק (Sialadenitis) אפשרית.

Erythromycin ומקרולידים אחרים

הן Erythromycin והן מקרולידים אחרים, כמו Azithromycin‏ ו-Clarithromycin, גורמים לפגיעה כבדית. בדרך כלל 1-3 שבועות לאחר החשיפה לתרופה יופיעו תלונות על כאבי בטן ימנית עליונה, בחילה, צהבת, חום וגרד. בבדיקה גופנית הכבד מוגדל. הטרנסאמינזות (Transaminases) יהיו גבוהות עד פי 10 מהנורמה. במרבית המקרים החולים יחלימו תוך מספר שבועות, אם כי היו גם דיווחים על אי ספיקת כבד שהובילה להשתלה.

סולפונמידים

הפגיעה היא לרוב מרתית. היא מופיעה תוך יממה עד חודש מהחשיפה. בחלק מהמקרים תהיה מעורבות חוץ-כבדית, כמו חום, פריחה, דלקת לבלב (פנקראטיטיס), אי ספיקה כלייתית וקשריות לימפה מוגדלות (Lymphadenopathy). במרבית המקרים, הפגיעה חולפת תוך 3 חודשים, אם כי תואר מהלך סוער יותר עד מוות.

טטרצקלינים

הפגיעה מתבטאת בעיקר ככבד שומני (Steatosis), ותהליך מינימלי של דלקת ונמק תאי. הביטוי הקליני מופיע 4-6 ימים לאחר התחלת הטיפול ומאופיין בבחילות, הקאות, כאבי בטן וצהבת קלה.

ממשפחה זו כדאי לציין את התרופה Minocycline, הנמצאת בשימוש נרחב בטיפול באקנה בבני נוער. הביטוי החריף הוא של תגובה חיסונית-אלרגית עם ביטוי קליני הכולל: חום, פריחה, קשריות לימפה מוגדלות ואאוזינופיליה היקפית, תוך ימים עד שבועות מתחילת הטיפול. לעתים ההידרדרות יכולה להוביל לאי ספיקת כבד חדה. הביטוי הכרוני מופיע חודשים לאחר התחלת הטיפול, ודומה בביטוי לדלקת כבד כרונית של חיסון עצמי (הפטיטיס אוטואימונית כרונית) ולתמונה דמוית זאבת אדמנתית מערכתית - פריחה ורמה גבוהה של גאמה-גלובולינים בדם (Hypergammaglobulinemia).

תרופות נוגדות כפיון

Hepatotoxicity3.JPG

אבחנה

בכל ילד עם מחלה חריפה או על טיפול תרופתי, המופיע עם צהבת, כבד מוגדל או בדיקות מעבדה המעידות על נזק כבדי, יש לחשוד בנזק כבדי משני לטיפול תרופתי כאחד הגורמים.

ניתן לסווג את הפגיעה הכבדית לפי אופי ההפרעה הביוכימית (פגיעה בתאי הכבד, פגיעה מרתית או פגיעה מעורבת) או לפי מנגנון הפגיעה (חיסוני, אידיוסינקרטי או רעילות מיטוכונדריאלית). באופן גס ניתן לומר כי עלייה של אלאנין-טרנסאמינאז (ALT - Alanine transaminase) פי 3 מהגבול העליון של הנורמה, מלמדת על נזק בעל משמעות קלינית לתאי הכבד. אם יש במקביל גם עלייה של בילירובין הפרוגנוזה טובה פחות.

הפגיעה היא בעיקרה מרתית כאשר רמת הפוספטז הבסיסי (Alkaline phosphatase) גבוהה פי שתיים מהגבול העליון של הנורמה.

טטרצקלינים

במעבדה רואים עלייה בטרנס-אמינאזות ועמילז (Amylase). היו מספר תיאורים של היעלמות צינוריות מרה במהלך הטיפול.

תרופות נגד פטריות

הפגיעה השכיחה היא בתאי הכבד, אם כי גם פגיעה מרתית או מעורבת קיימת. בחולה תסמיני יש להפסיק את הטיפול, שכן הנזק יכול להוביל לאי ספיקת כבד חריפה ולגרום למוות. Itraconazole ו-Fluconazole יכולות גם הן לגרום לעלייה בטרנס-אמינאזות, אולם הידרדרות לאי ספיקה כבדית נדירה מאוד.

טיפול

Paracetamol

מכיוון שאחת התרופות השכיחות ביותר כגורמת לנזק כבדי היא ה-Paracetamol, ראוי לייחד זמן במסגרת הביקורים השגרתיים או בעת מחלה לשימוש נכון בתרופות להורדת חום המכילות Paracetamol, ולהדריך את ההורים לגבי המינון הנכון עבור ילדם תוך התייחסות לתכשירים השונים הקיימים בשוק. יש להדגיש את החשיבות בפנייה מהירה לגורם רפואי בכל מקרה שעולה חשד למינון גבוה מהמותר.

תרופות נגד פטריות

בחולה תסמיני יש להפסיק את הטיפול, שכן הנזק יכול להוביל לאי ספיקת כבד חריפה ולגרום למוות. Itraconazole ו-Fluconazole יכולות גם הן לגרום לעלייה בטרנס-אמינזות, אולם הידרדרות לאי ספיקה כבדית נדירה מאוד.

מניעה

  • Amoxicillin עם חומצה קלבלונית:

אסור לחשוף שנית חולה שפיתח הפרעה כבדית בחשיפה ל-Amoxicillin עם חומצה קלבולונית, אך אין מניעה להשתמש שוב ב-Amoxicillin בלבד.

פרוגנוזה

הרעלת Paracetamol

כ-90% מהמקרים של הרעלת Paracetamol יחלימו עם טיפול תומך. כ-5% מהילדים שיפתחו אי ספיקת כבד חדה יזדקקו להשתלת כבד. במקרים אלה, מכיוון שהמעורבות היא רב מערכתית, סיכויי ההישרדות הם כ-50%. הטיפול מבוסס על מתן מוקדם (ביממה הראשונה לאחר ההרעלה) של Acetylcysteine שתפקידו לשקם את רמות הגלוטתיון ולאפשר צימוד שלו ל-NAPQI‏ (N-acetyl-p-benzoquinone imine), המטבוליט הרעיל של Paracetamol.

תרופות אנטיביוטיות

Amoxicillin: החלמה מלאה מושגת אחרי 1-4 חודשים, אולם עד 7% מהחולים פיתחו פגיעה כבדית משמעותית שהובילה לנזק כבדי קבוע, צורך בהשתלת כבד ואף מוות.

תרופות נגד פטריות

כאשר החולה אינו תסמיני, רמת הטרנס-אמינאזות לרוב יורדת גם ללא הפסקת הטיפול. בחולה תסמיני יש להפסיק את הטיפול, שכן הנזק יכול להוביל לאי ספיקת כבד חריפה ולגרום למוות. גם Itraconazole ו-Fluconazole יכולות לגרום לעלייה בטרנס-אמינזות, אולם הידרדרות לאי ספיקה כבדית נדירה מאוד.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Murray FK, Hadzic N, Wirth S, et al. Drug related hepatotoxicity and acute liver failure. JPGN 2008;47:395-405
  2. Chang C, Schiano D. Review article: Drug hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1135-1151
  3. Novak D, Lewis H. Drug –induced liver disease.Curr Opin Gastroenterol 2003;19:203-215
  4. Drug induced hepatotoxicity. NEJM 2003;349:5:474-485
  5. Chalasani N, Bjornsson E. Risk factors for idiosyncratic drug induced liver injury. Gastroenterology 2010;138:2246-2259
  6. American academy of pediatrics.Acetaminophen toxicity in children. Pediatrics 2001;108:4:1020-1024

קישורים חיצוניים


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 73, מדיקל מדיה