מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

קלוסטרידיום דיפיצילה - טיפולים חדשים - Clostridium difficile - new treatments - 2017

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



קלוסטרידיום דיפיצילה - טיפולים חדשים - 2017
Clostridium difficile - new treatments - 2017
שמות נוספים טיפולים חדשניים כנגד זיהום בחיידק קלוסטרידיום דיפיצילה
יוצר הערך ד"ר נעה אליקים-רז ופרופסור ג'יהאד בשארה,
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – ‏קלוסטרידיום דיפיצילה, סל תרופות 2018

קלוסטרדיום דיפיצילה (Clostridium difficile) הוא מתג אנארובי, גרם חיובי היוצר נבגים. זיהום בקלוסטרדיום דיפיצילה - CDI ‏(Clostridium difficile infection) הוא הסיבה הזיהומית השכיחה לשלשול נוזוקומיאלי בקרב מבוגרים במדינות מפותחות. במהלך השנים החיידק מדגים עלייה בוירולנטיות עם הופעת זנים חדשים הגורמים לעלייה בתחלואה ובתמותה. זיהום ב-CDI מעלה משך אשפוז ועלויות אשפוז, וכחמישית מהחולים צפויים להישנות עם זיהום חוזר[1].

חשיפה לקלוסטרידיום דיפיצילה לבדה לא תגרום ל-CDI. הפרה של המיקרוביוטה של המעי על ידי טיפול אנטיביוטי יוצרת סביבה מועדפת לשגשוג נבגי הקלוסטרידיום. אלה מתיישבים במעי הגס ומשחררים רעלנים האחראים לסימפטומים של המחלה. שיקום המיקרוביוטה של המאחסן מגן מפני הישנות המחלה. המערכת האימונית של המאחסן חשובה אף היא. לדוגמה, העדר נוגדנים כנגד הטוקסין של החיידק או העדר זרוע הומוראלית מתפקדת יוביל להתפתחות CDI‏[2]. הבנה מעמיקה יותר של הפתופיזיולוגיה של המחלה הובילה לאסטרטגיות חדשות ומבטיחות לטיפול ולמניעה של קלוסטרידיום. בסקירה זו נסכם את הטיפולים החדשניים כנגד קלוסטרידיום ולא נתייחס לטיפולים המניעתיים.

טיפולים אנטיביוטיים

הטיפול הסטנדרטי - מטרונידזול (metronidazole) וונקומיצין פומי (vancomycin) הם האופציה הטיפולית המועדפת בקווים המנחים, הן האמריקאיים והן האירופאיים. אלה קובעים שבאפיזודה הראשונה של CDI, כמו גם בהישנות ראשונה, יש לטפל במטרונידזול, אם מדובר במחלה קלה. ונקומיצין פומי מומלץ למחלה קשה או להישנויות חוזרות. טיפול משולב בונקומיצין פומי יחד עם מטרונידזול תוך ורידי מומלץ למחלה חמורה עם סיבוכים[3]. ההנחיות הן משנת 2010 ועוברות עדכון ובעיקר מתבססות על מחקר קטן רנדומלי משנת 2007 שכלל 150 חולים והדגים שטיפול בונקומיצין הוביל לאחוזי ריפוי קליני גבוהים יותר באופן מובהק ממטרונידזול במחלה קשה. במחלה קלה-בינונית, לא היה הבדל בין התרופות[4].

פידקסומיצין (dificiir, ‏opt -80, ‏fidaxomicin) - אנטיביוטיקה פומית מאקרוציקלית המעכבת סינתזת חומצות גרעין בחיידק על ידי עיכוב ה- rna polymerase שלו. מדובר בתרופה בקטריוצידית, מאוד סלקטיבית כנגד קלוסטרידיום ( בקטריוצידית פי 8 יותר מונקומיצין), צרת טווח וסלקטיבית, לא נספגת סיסטמית ובעלת השפעה מינימלית על המיקרוביוטה של המעי, מעצם מנגנון פעולתה.

מחקר רנדומלי סמוי כפול משנת 2011, שהשווה 10 ימי טיפול בונקומיצין לפידקסומיצין ב-596 מבוגרים עם אירוע ראשון או שני של cdi, הדגים יעילות ובטיחות זהה של התרופות עם פחות הישנויות בזרוע של הפידקסומיצין (15% מול 25%, 0.005=p)‏[5]. מחקר דומה שנערך באירופה וצפון אמריקה הדגים תוצאות דומות[6] ואנליזה משותפת של שני המחקרים הדגימה יתרון בולט של פידקסומיצין במניעת הישנות גם בתת-קבוצה של חולים שנדרשו להמשך מתן אנטיביוטיקה במקביל לטיפול ב--cdi, ‏(17% בזרוע של פידקסומיצין מול 29% בונקומיצין, 0.048 = P)‏[7]. השימוש בתרופה מוגבל בשל עלויות גבוהות יחסית.

אנטיביוטיקות בפיתוח

קדזוליד (Cadazolid) - אנטיביוטיקה ממשפחת ה-oxazolidinone, דומה במבנה ללינזוליד, מעכבת סינתזת חלבון וגם מעכבת נביגה של החיידק ויצירת טוקסין, על אף שאינה בקטריוצידית. במחקר רנדומלי סמוי כפול phase II משנת 2015, שהשווה 3 מינונים שונים של טיפול בקדזוליד פומי לונקומיצין פומי לאפיזודה ראשונה או שנייה של cdi, התרופה הדגימה יעילות ובטיחות זהה לונקומיצין בכל שלושת המינונים עם מגמה של ירידה בהישנות עם קדזוליד, שלא הייתה מובהקת סטטיסטית[8].

רידינילזול (Ridiniiazoie) - אנטיביוטיקה חדשה שלא פועלת במנגנונים הקלאסיים, ייתכן שמעכבת סינתזת דנ"א, בעלת פוטנטיות גבוהה יותר כנגד חיידק הקלוסטרידיום מול גרם שליליים אחרים. פעילה רק במערכת העיכול. במחקר רנדומלי סמוי כפול phase III מינואר 2017, שהשווה טיפול ברידינילזול פומי לונקומיצין פומי, 100 חולים עברו רנדומיזציה 1:1, רידינילזול הדגים תגובה קלינית טובה יותר מונקומיצין (24/36 ריפוי עם רידינילזול (66.7%) מול 14/33 עם ונקומיצין (42.4%), 0.05>p), עם נתוני בטיחות זהים[9].

סורוטומיצין '(Surotomycin) - ליפופפטיד פומי הדומה במבנהו הכימי לדפטומיצין, פועל על ידי הרס ממברנת תא החיידק. ספציפי כנגד חיידק הקלוסטרידיום ולכן בעל השפעה מינימלית על המיקרוביוטה של המעי. מחקר רנדומלי סמוי כפול phase III, שהתפרסם בספטמבר 2017, השווה טיפול בסורוטומיצין פומי לונקומיצין פומי והראה שסורוטומיצין לא היה אינפריורי לונקומיצין מבחינת יעילות קלינית בסוף הטיפול, אך לא הוריד שיעורי הישנות‏הערה|שם=הערה10|Daley P. et al. Surotomycin versus vancomycin in adults with Clostridium difficile infection: primary clinical outcomes from the second pivotal,randomized, double-blind, Phase 3 trial. J Antimicrob Chemother. 2017 Sep; online first.}}.

טבלה 1. אנטיביוטיקות חדשות לטיפול בקלוטטרידיום דיפיצילה

שם אופן המתן מנגנון פעולה סטטוס קליני (מספר זיהוי ב-ClinicalTrials.gov)
פידקסומיצין (fidaxomicin) פומי עיכוב ה-RNA polymerase של החיידק אושר על ידי fda ב-2011
קדזוליד Cadazolid פומי עיכוב סינתזת חלבון ועיכוב חלש של סינתזת דנ"א Phase III NCT01983683, NCT01987895
רידינילזול Ridinilazole
(SMT19969)
פומי עיכוב סינתזת דנ"א Phase II (NCT02092935)
סורוטומיצין Surotomycin
(CB183315)
פומי הרס ממברנת תא החיידק Phase III NCT01597505, NCT01598311

טיפולים ביולוגיים - Biotherapeutics

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםהשתלת צואה

מדובר בעיקר בהשתלת צואה (faecal microbiota transp1antation - fmt) בעיקר כטיפול לחולים עם מספר הישנויות בשלב זה. הרעיון הוא או לנסות לשקם את המיקרוביוטה או, לחלופין, להחליף את זני הקלוסטרידיום המפרישים טוקסין לכאלה שאינם טוקסיגנים.

ה-RCT הראשון שפורסם ב-nejm בשנת 2013 כלל 43 חולים סה"כ עם 1–9 הישנויות בעברם, שעברו רנדומיזציה ל-fmt (במתן דרך זונדה) מול ונקומיצין (14 ימי טיפול) או ונקומיצין (14 ימי טיפול) יחד עם gastrointestinal lavage. המחקר הופסק טרם עת בשל עליונות קבוצת המחקר. 13/16 חולים (81%) בזרוע של ה-FMT החלימו כעבור חוקן אחד מול 4/13 (41%) בקבוצת הונקומיצין (0.003= P) ו-3/13 (23%) בקבוצה השלישית (0.008 = P). מי שנכשל חוקן ראשון קיבל חוקן שני בזרוע של ה-FMT מה שהעלה את אחוזי ההצלחה בזרוע זו ל-94%‏[10].

השוואה יותר נכונה כנגד FMT בחולים עם יותר מהישנות אחת היא מתן של ונקומיצין במינונים יורדים לאורך זמן (מתן ב-tapering down). כך בוצע בפברואר 2017 על ידי Hota וחברים שכללו 30 חולים עם אירוע אקוטי של CDI ומעל להישנות אחת בעברם. אלה עברו רנדומיזציה לטיפול בונקומיצין 14 יום ומיד לאחר מכן FMT בחוקן מול 6 שבועות טיפול בונקומיצין במינון יורד. המחקר הופסק טרם עת בתואנה של futility analysis כאשר לא הודגם הבדל בין הקבוצות מבחינת ריפוי או הישנות[11].

פרט לחולים עם הישנויות בעברם, בחולים עם מחלה רפרקטורית וקשה או אפיזודה ראשונה וקשה של CDI, יש מחקרים קטנים שהדגימו הצלחה אך עם ואריביליות גדולה.

מספר מחקרים הדגימו שהיעילות של תרומת צואה קפואה זהה לצואה טרייה וכך הוקמו בנקי צואה לתרומות ברחבי העולם. נותרו שאלות פתוחות רבות לגבי אופן המתן המועדף (חוקן, זונדה, אנדוסקופיה, קולונוסקופיה), שאלות לגבי בטיחות הפרוצדורות השונות (מאחר שהמחקרים כללו מספר קטן של משתתפים) ויחס עלות- תועלת. יש FMT קפוא מסחרי לרכישה וכן התעניינות גוברת בקפסולות פומיות שנמצאות בפיתוח על מנת להקל את הפרוצדורה של ההשתלה.

החלפת זן הקלוסטרידיום לזן שאינו מפריש רעלן - Nontoxigenic Clostridium difficile

מדובר במתן פומי של נבגים של זן לא טוקסוגני של קלוסטרידיום דיפיצילה מסוג NTCD-M3) M3). מאחר שזן זה אינו מייצר טוקסין הוא אינו גורם ל-CDI אלא גורם לקולוניזציה אסימפטומטית. ככל הנראה זן זה מתחרה עם זן הקלוסטרידיום המפריש טוקסין ומתגבר עליו.

במחקר רנדומלי מבוקר, כפול סמוי שנערך ב-2015 ופורסם ב-JAMA ,‏ 168 חולים עם אירוע ראשון של קלוסטרידיום או הישנות ראשונה, שסיימו קורס טיפול כמקובל במטרונידזול או ונקומיצין, עברו רנדומיזציה לפלצבו או NTCD-M3 למשך 7–14 יום במינונים שונים. קבוצת המחקר נמצאה בטוחה כמו פלצבו ואחוזי ההישנות בה היו 11% מול 30% בקבוצת הפלצבו (p=0.006)‏[12].

טיפולים אימונולוגים - Immunological therapies

רמות נוגדני 1gG כנגד רעלני I A-B של קלוסטרידיום דיפיצילה גבוהים יותר בנשאים אסימפטומטיים מאשר באלה שחלו ב-CDI. מידע זה העלה את הסברה שהמערכת ההומורלית והנוגדנים כנגד רעלני החיידק מגנים מהתפתחות מחלה.

שני RCT נערכו ופורסם ב-NEJM בינואר 2017 וכללו 2,655 חולים עם CDI ראשוני או חוזר. המשתתפים קיבלו נוגדן כנגד טוקסין B, A או פלצבו. הזרוע של נוגדן כנגד טוקסין A הופסקה טרם עת בשל היותה אינפריורית ועם יותר תופעות לוואי. המחקר הראה אחוז הישנות נמוך יותר בזרוע שקיבלה נוגדן כנגד רעלן B בשני המחקרים (17% (67/386) מול 28% (109/395), 0.001>p ובמחקר השני 16% (61/383) מול 28% (97/378), 0.001>p), עם אחוזי ריפוי דומים בין הקבוצות. כלומר, היתרון של מתן נוגדנים מתבטא במניעה ולא בטיפול באפיזודה האקוטית[13].

לסיכום, CDI עדיין מהווה אתגר רפואי משמעותי. אסטרטגיות טיפוליות רבות ל-CDI נמצאות בפיתוח ובמחקר, לכל אחת יתרונות וחסרונות. ייתכן ששילוב מספר אסטרטגיות שונות יוביל לתוצא הטוב ביותר מבחינת ריפוי והישנות המחלה. מחקרים קליניים עתידיים ישפרו את הטיפול במחלה ויובילו לצמצום בתחלואה ובתמותה ממנה.

ביבליוגרפיה

  1. Dallal RM, et al. Fulminant Clostridium difficile: an underappreciated and increasing cause of death and complications. Ann Surg 2002; 235:363-72.
  2. Kelly, C. P. et al. The host immune response to Clostridium difficile. J. Med. Microbiol. 60, 1070-1079 (2011).
  3. Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect. Control Hosp. Epidemiol. 31,431^55 (2010).
  4. Zar, F. A., et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile- associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin. Infect. Dis. 45, 302-307 (2007).
  5. Louie, T. J. et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N. Engl. J. Med. 364, 422-431 (2011).
  6. Cornely, O. A. et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect. Dis. 12, 281-289 (2012).
  7. Mullane, K. M. et al. Efficacy of ffdaxomicin versus vancomycin as therapy for Clostridium difficile infection in individuals taking concomitant antibiotics for other concurrent infections. Clin. Infect. Dis. 53, 440-447 (2011).
  8. Louie, T. J. et al. A multicenter, double-blind, randomized, Phase 2 study evaluating the novel antibiotic, cadazolid, in patients with Clostridium difficile infection. Antimicrob. Agents Chemother. 59, 6266-6273 (2015).
  9. Vickers RJ. Efficacy and safety of ridinilazole compared with vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection: a phase 2, randomised, double-blind, active- controlled, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2017 Jul;17(7):735-744.
  10. Van Nood, E. et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 368, 407-415 (2013).
  11. Hota SS et al. Oral vancomycin followed by fecal transplantation versus tapering oral vancomycin treatment for recurrent clostridium difficile infection: an open label, randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017 Feb 1; 64(3): 265-271.
  12. Gerding, D. N. et al. Administration of spores of nontoxigenic Clostridium difficile strain M3 for prevention of recurrent C. difficile infection: a randomized clinical trial. JAMA 313, 1719-1727 (2015).
  13. Wilcox MH et al. Bezlotoxumab for prevention of recurrent clostridium difficile infection. N Engl J Med 2017 Jan 26;376(4): 305-317.


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר נעה אליקים-רז, היחידה למחלות זיהומיות, פנימית ה', המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה ופרופסור ג׳יהאד בשארה, מנהל היחידה למחלות זיהומיות, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקוה (יוצר\י הערך)



פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017