האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

תכשירים לשיעול ונזלת המיועדים לילדים - Cough and cold medicine intended for children

מתוך ויקירפואה


תכשירים לשיעול ונזלת המיועדים לילדים
Cough and cold medicine intended for children
יוצר הערך נטליה קוזנצוב, ורוניקה מכלביץ' ומאיה ברלין, ד"ר צחי גרוסמן, פרופ' יונה אמיתי, פרופ' מתי ברקוביץ
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםנזלת

תכשירים לטיפול בצינון ושיעול בקרב ילדים מוכרים ונמצאים בשימוש נרחב כבר עשרות שנים. תכשירים אלו נרשמים על ידי רופאי ילדים בתדירות גבוהה מאוד. כמו כן, הם נמכרים כתרופות ללא-מרשם (OTC - Over the counter) בבתי המרקחת, ואילו בארה"ב הם משווקים גם כתרופות ללא מרשם לשיווק כללי (General sale drugs) במרכולים ובתחנות הדלק.

יש הטוענים כי עשרות שנים של שימוש על ידי רופאים והורים בתכשירים אלו מצביעים על יעילותם בהקלת תסמינים של צינון ושיעול בילדים. לעומת זאת, בספרות לא נמצאה עדות מספקת המחזקת את הטענה בדבר יעילותם. יש מספר מחקרים של תרופה מול אינבו (פלצבו), שלא הראו יעילות משמעותית של התכשירים לטיפול בצינון ובשיעול.

התכשירים הללו מיועדים להקלה של תסמיני הצטננות ושיעול, ואינם מרפאים את המחלה.

יעילות

בשנת 2004 פורסמה סקירה ב-Cochrane database system review על מחקרים אקראיים מבוקרים שהשוו תרופות פומיות ללא-מרשם לאינבו לטיפול בשיעול בילדים ומבוגרים, בתנאים אמבולטוריים. תוצאות סקירת המאמרים בנוגע לילדים הראו כי אנטיהיסטמינים לבד או בשילוב לא היו יעילים יותר מאינבו, כך גם המצב לגבי מדכאי שיעול.

לעומת זאת, בעת טיפול בחומרים מכייחים, נמצא מחקר אחד שהראה יעילות על פני אינבו בטיפול בשיעול בימים 4-10. תוצאות אלו התקבלו כנראה עקב קושי להעריך תסמינים של צינון בילדים, בייחוד בקבוצת הגיל 0-2 שנים. לפי סקירה זו, יש כמה מגבלות נוספות במחקרים הקיימים בספרות: עיצוב לקוי של המחקר, חוסר רגישות והבדלים באוכלוסיות הילדים[1].

מחקר נוסף בדק יעילות של Dextromethorphan‏ ו-Diphenhydramine‏ מול אינבו בטיפול בתסמינים של זיהום דרכי הנשימה העליונות בילדים, ומתאם (קורלציה) של תסמינים ליליים בין הילד להורה. 37 ילדים בגילים 6-18 שנים קיבלו מנה יחידה של Dextromethorphan, ‏Diphenhydramine או אינבו לפני השינה. לא נמצאו הבדלים משמעותיים ביעילות של Dextromethorphan או ‏Diphenhydramine מול אינבו, והיה מתאם גבוה בין תגובות הילדים וההורים[2].

מינונים

מינון תרופות אלו לילדים נקבע לרוב בצורה אמפירית. לקבוצת הגיל 6-12 שנים נקבעה מחצית המינון של מבוגר. בקבוצת הגיל 2-6 שנים נקבע רבע מהמינון של מבוגר. אולם, כידוע, ילד איננו "מבוגר קטן": הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה שונות אצל ילדים ומבוגרים. זאת ועוד, קיימים הבדלים משמעותיים בפרמטרים של הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה בין קבוצות הגיל השונות.

מינון אל מול יעילות

במבוגרים קיים מספיק מידע בנוגע ליעילות התכשירים הללו, אולם קיים רק מספר מצומצם של מחקרים המצביעים על יעילות תכשירים אלו בילדים.

מחקר שנערך בארה"ב בדק קשר מנה-תגובה בעקבות מתן מנה חד-פעמית של Dextrometorphan. התרופה ניתנה לפני השינה, לילדים עם שיעול על רקע זיהום בדרכי הנשימה העליונות, במינונים הטיפוליים לפי קבוצות הגיל. לא נמצאה יעילות משמעותית על פני אינבו. עם זאת, מהתבוננות בתוצאות, נמצאה הטבה גדולה יותר בתסמינים אצל מטופלים שקיבלו מינון גבוה ובינוני, לעומת אלו שטופלו במינון נמוך יותר. מצד שני, גם שכיחות תופעות הלוואי הייתה גבוהה יותר במטופלים במינון הגבוה[3].

מחקר נוסף, שנערך בקרב קבוצה של 60 ילדים בני ארבע שנים, השווה יעילות טיפול למשך חמישה ימים בין הסירופים הבאים:

  • סירופ המכיל ב-5 מ"ל:
  • סירופ המכיל:
    • 205 מיליגרם Diphenhydramine NCI
    • 2 מיליגרם Ammonium CI
    • 1 מיליגרם Sodium citrate
    • 0.017 מיליגרם מנתול (Menthol)

הילדים קיבלו חצי כפית סירופ 3-4 פעמים ביום.

במשך המחקר הייתה במטופלים שקיבלו את התכשירים הטבה משמעותית ומובהקת סטטיסטית הן בתסמינים אובייקטיביים והן בתסמינים סובייקטיביים. הסבילות לשני התכשירים הייתה מצוינת. יש לציין, כי המינונים שנבדקו במחקר היו גבוהים מהמקובל, ולא נעשתה השוואה לקבוצת אינבו[4].

מחקר משולב שנערך בקרב ילדים בגילים 2-12 שנים בדק השפעה של סירופ וטבליות המכילות: Pseudoephedrine hydrochloride ו-Triprolidine]] hydrochloride]]. המינון היומי של Pseudoephedrine היה 90-180 מיליגרם והמינון של Triprolidine hydrochloride היה 3.75-7.5 מיליגרם. בכל המטופלים נצפתה תגובה טובה לטיפול, ופרט לעייפות ביום הראשון לטיפול, לא דווחו תופעות לוואי אחרות[5].

מאמר נוסף שתומך ביעילות של Dextromethorphan בדק בעזרת רשם קול יעילות של שני תכשירים נגד שיעול מול אינבו. המחקר נערך בקרב 22 מטופלים מאושפזים בגיל חודשיים עד 9 שנים ו-43 מטופלים אמבולטוריים בגיל חודשיים עד 12 שנים.

תכשיר אחד הכיל בכל 5 מ"ל:

  • 12.5 מיליגרם Propalin ‏(Phenylpropanolamine)
  • 6.25 מיליגרם Pheniramine maleate
  • 6.25 מיליגרם Pyrilamine maleate
  • 15 מיליגרם Dextromethorphan
  • 90 מיליגרם Ammonium chloride

התכשיר השני הכיל:

  • 7.5 מיליגרם Dextromethorphan
  • 8.75 מיליגרם Propalin
  • 37.5 מיליגרם Plyceryl guiacolate
  • 5% אלכוהול

שני התכשירים הוכחו כיעילים לדיכוי השיעול למשך 8 שעות[6].

מחקר משנת 1960 בדק יעילות של תרופות סימפטו-מימטיות (Sympathomimetic drugs) במתן פומי לטיפול בהפרעה נשימתית על רקע אלרגי ולא אלרגי. המחקר נערך בקרב 200 ילדים מגיל 4 חודשים עד 17 שנים. נעשתה השוואה בין Triprolidine ו-Pseudoephedrine ו-Pseudoephedrine מול אינבו. המטופלים קיבלו את אחד הטיפולים, ארבע פעמים ביום למשך שלושה ימים (המינון לא מצוין).

מסקנות המחקר היו ש-Pseudoephedrine ושילוב של Triprolidine + Pseudoephedrine הם נוגדי גודש יעילים לטיפול בילדים במחלות הנשימתיות שנבדקו. כמו כן, מתן חומרים סימפטומימטיים דרך הפה לא הראה הישנות מקומית וגודש האופייניים לתכשירים לטיפול מקומי[7].

התוויות נגד

ב-2 באוקטובר 2008 נערכה ישיבה של ה-CHPA (‏Consumer healthcare products association), בעקבותיה יצאה הודעה כי החברות המשתייכות ל-CHPA, ממליצות לא להשתמש בתכשירים ללא מרשם לשיעול ולנזלת בילדים מתחת לגיל 4 שנים וכי יש להוסיף תווית על גבי התכשיר "לא לשימוש מתחת לגיל 4 שנים". בתאריך 8 לאוקטובר 2008 יצא ה-FDA (‏US Food and Drug Administration) בהודעה כי הוא תומך בהמלצת ה-CHPA.

תופעות לוואי

מתוך מחקרים קליניים פרוספקטיביים עולה כי המינונים המומלצים המופיעים בתכשירים ללא מרשם של סירופים לטיפול בצינון ובשיעול נסבלים היטב על ידי הילדים.

על אף השימוש הנרחב ביותר בתכשירים אלו, יש מעט דיווחים על תופעות לוואי חמורות או מקרי מוות בשל השימוש בהם[8]. למשל, מחקר שאסף מידע מדיווחי רופאים ורוקחים לגבי בטיחות של מדכא השיעול Dextromethorphan, הראה שתופעות הלוואי אינן נפוצות ואינן חמורות. הנפוצות שבהן היו ישנוניות, סחרחורת ועייפות[9][10].

תסמיני הרעלה

מספר מקרי מוות דווחו בקבוצת הגיל 0-2 שנים. מקרי המוות נבעו ממתן מינונים גבוהים מהמומלץ ומינוני יתר לא מכוונים. מלבד זה, ברוב המקרים, הילד היה עם מצב רפואי קודם (Underlying condition) שעם מינונים גבוהים מהמקובל של התרופות הללו הוביל לתוצאה הקטלנית. לעתים, ההרעלות נבעו מהנחה מוטעית של המטפלים שתכשירים שנועדו לילדים מתאימים גם לתינוקות[8][11][12][13].

ברוב המקרים שהובילו לתוצאות מצערות, התכשירים ניתנו בהתוויות לא רשומות, בעיקר להרגעה והשריית שינה, ובמקרים מסוימים לא ניתן היה לשלול מוות בעריסה (SIDS - Sudden infant death syndrome).

כך, לדוגמה, סקירת דיווחים של חמישה מקרי מוות של תינוקות בשל מתן האנטיהיסטמין Diphenhydramine - חומר זה נמצא בשימוש נרחב בקרב מבוגרים עקב תכונותיו הסדטיביות. באופן פרדוקסלי, בילדים תרופה זו עלולה, לעתים רחוקות, לגרום לגירוי מערכת העצבים המרכזית שיתבטא בתופעות כמו אי שקט, פרכוסים, דופק מהיר, הזיות ובמינון גבוה אף מוות. הדיווחים התייחסו לחמישה תינוקות בגילים 6 עד 12 שבועות. רמת ה-Diphenhydramine שנמדדה בדמם לאחר המוות הייתה נמוכה מזו שנמצאה במקרי הרעלות שגרמו למוות אצל מבוגרים. באחד מהדיווחים, אבי התינוק הודה שנתן Diphenhydramine במטרה להרדים את התינוק[14].

סקירה של מקרי מוות שאירעו בשווייץ בשנים 1977-1982 הראתה שמקרי מוות של ילדים שנגרמו ממינון יתר של תרופות, היו בשכיחות גבוהה בשל שימוש ב-Diphenhydramine. כמו כן, התברר שבמקרי הרעלות אלו היו מעורבים גם בנזודיאזפינים וברביטורטים (Barbiturates)‏[15].

מחקר נוסף בדק 68 הרעלות ו-55 מקרי מוות בשל שימוש ב-Diphenhydramine לבד או במשולב עם תרופות נוספות. סימני ההרעלה בהגעה לאשפוז היו: בלבול, ישנוניות וסדציה, מצד אחד, קצב לב מהיר, תסמונת אנטיכולינרגית, חרדה, הזיות, בלבול, רעד, פרכוסים, דליריום ואיבוד הכרה, מצד שני. לאחר מדידת רמות התרופה בדם ומעקב אחר תופעות הלוואי של התרופה, הגיעו החוקרים למסקנה כי במינון יתר, התרופה לא פחות רעילה מתרופות היפנוטיות הדורשות מרשם רופא[16].

הנחיות בטיחות

המלצות ה-FDA הן לשמור על כללי הבטיחות הבאים במתן תרופות ללא מרשם לטיפול בצינון ובשיעול בקרב ילדים:

  • לבדוק את החומר/ים הפעילים בתכשיר, כדי להבין טוב יותר באילו תסמינים התרופה אמורה לטפל, בעיקר לנוכח העובדה שבתכשירים אלו יש לרוב יותר מחומר פעיל אחד
  • להיזהר במיוחד באותם מקרים שבהם נותנים יותר מתרופה אחת במקביל, מכיוון ששתי התרופות עלולות להכיל חומר פעיל זהה או דומה (מאותה משפחה פרמקולוגית)
  • לעקוב בקפידה אחר הוראות השימוש: כמות התרופה שצריך לתת לילד ותדירות מתן התרופה
  • לתת את התרופה בכפית או בכוסית מדידה המצורפת לתכשיר או בכזו המיועדת למדידת תרופות בלבד, מכיוון שכפיות ביתיות אינן אחידות בגודלן
  • להעדיף תכשירים עם מכסה בטיחות נגד ילדים. לשמור את התרופה הרחק מהישג ידם של ילדים
  • לזכור שתרופות לטיפול בצינון ושיעול לא מרפאות ולא מקצרות את משך המחלה אלא רק מקלות את התסמינים
  • לא להשתמש בתכשירים למטרת הרגעה והשריית שינה על ילדים
  • בכל מקרה שמתעוררת שאלה לגבי השימוש בתכשירים, יש לפנות לרופא, לאחות או לרוקח[17]

זמינות בישראל

המצב בישראל שונה מזה שבארה"ב. בישראל, רק לפני כשנתיים יצאו תרופות ללא מרשם למכירה חופשית כתרופות לשיווק כללי, ותחום זה של תרופות גדל אך בקצב איטי. רוב התרופות הללו עדיין נמכרות כתרופות ללא מרשם, כלומר: בהמלצת רופא או רוקח.

גם רישום התרופות בארץ שונה מארה"ב: התרופות Pseudoephedrine ו-Carbocysteine שמופיעות כתכשירים בודדים, ניתנות למכירה בבתי מרקחת ללא מרשם רופא מגיל 6 חודשים. כל שאר התכשירים, גם המשולבים וגם אלו שאינם משולבים נמכרים כתרופות ללא מרשם מעל גיל שנתיים, ומתחת לגיל זה מצריכים מרשם רופא.

הארגון האירופאי המקביל ל-FDA האמריקאי - EMEA (‏European Medicines Agency) - לא דן בנושא זה. לאחרונה נערכו שיחות בין אגף הרוקחות במשרד הבריאות לבין האיגוד הישראלי לרפואת ילדים בנושא זה. להלן נוסח המכתב שנשלח על ידי האיגוד:

  1. אין להשתמש בתכשירים לשיעול ולנזלת בילדים צעירים מגיל 1 שנה.
  2. יש לאפשר רישום תכשירים נוגדי אלרגיה מתחת לגיל שנה באמצעות מרשם רופא ילדים.
  3. מעל גיל 1 שנה - ניתן לרשום תכשירים לשיעול ולנזלת באמצעות מרשם רופא ילדים.
  4. יש לאסור שימוש בתכשירים המכילים תוספי תזונה ותכשירים הומאופטיים נגד שיעול ונזלת שלא נבדקו מבחינת יעילות ובטיחות.
  5. יש מקום לעודד את חברות התרופות לבצע או לחלופין לתמוך בביצוע עבודות מבוקרות בתכשירים לשיעול ונזלת בילדים.

זמינות בעולם

בעקבות דיווח על מספר מקרי מוות של פעוטות בארה"ב, כנראה עקב שימוש לא נכון ובמינון יתר של תכשירים לטיפול בצינון ובשיעול, פנו נציגי האגודה APHC‏ (Consumer Healthcare Products Association) בארה"ב ל-FDA בשאלות בנוגע לבטיחות וליעילות תכשירים אלו בילדים מתחת לגיל 6 שנים. בחודש אוגוסט 2007 כינס ה-FDA ועדה שתפקידה היה לבחון נושא זה.

החומרים העיקריים שלגביהם הועלו שאלות הם[8][18]:

המלצות הוועדה המייעצת של ה-FDA בראשית הדרך היו: עקב היעדר עדויות תומכות בספרות ליעילות התרופות הללו, ובעיקר עקב החשש לתופעות לוואי חמורות, יש לאסור את השימוש בילדים צעירים מגיל 6 שנים.

עם זאת, ב-17 בינואר 2008 פרסם ה-FDA את מסקנות הוועדה לגבי בטיחות השימוש בתרופות ללא מרשם לטיפול בצינון ושיעול בפעוטות וילדים עד גיל שנתיים, מסקנות שהיו מתונות יותר מאשר ההמלצות הראשוניות. הוחלט להגביל שימוש בתכשירים של צינון ושיעול המיועדים לילדים על ידי הוספת תווית "לא לשימוש מתחת לגיל שנתיים", ושהתכשירים הללו יהיו ניתנים למכירה במרשם רופא בלבד בקבוצת הגיל 0-2 שנים. נוסף על כך, הוחלט על עריכת תוכניות הסברה לשימוש נכון והולם בתכשירים אלה הן לרופאים והן להורים. כמו כן, נבדק השימוש בסירופים אלה בקבוצת הגיל 2-6 שנים[18].

הוועדה המליצה לא להשתמש בתרופות אלו בילדים צעירים מגיל שנתיים, עקב חשש לתופעות לוואי מסכנות חיים. כמו כן, תמכה הוועדה בהחלטה של חברות תרופות מסוימות שהורידו מהמדף מיוזמתן תרופות לצינון ולשיעול לקבוצת גיל זו. עוד ציינה הוועדה כי סקירת המידע לגבי בטיחות תרופות ללא מרשם לצינון ולשיעול בקבוצת גיל 2-11 שנים טרם הושלמה. כמו כן, הוועדה הוסיפה ואמרה, שאם יתקבלו עדויות חדשות על יעילות התכשירים בגילאים אלה, היא תשקול מחדש את עמדתה.

ב-2 באוקטובר 2008 נערכה ישיבה של ה-CHPA, בעקבותיה יצאה הודעה כי החברות המשתייכות ל-CHPA ממליצות לא להשתמש בתכשירים ללא מרשם לשיעול ולנזלת בילדים מתחת לגיל 4 שנים וכי יש להוסיף תווית על גבי התכשיר "לא לשימוש מתחת לגיל 4 שנים". בתאריך 8 לאוקטובר 2008 יצא ה-FDA בהודעה כי הוא תומך בהמלצת ה-CHPA.

ביבליוגרפיה

  1. Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev 2004;18;(4)
  2. Yoder KE, Shaffer ML, La Tournous SJ, et al. Child assessment of dextromethorphan, diphenhydramine, and placebo for nocturnal cough due to upper respiratory infection. Clin Pediatr (Phila) 2005;45(7):633-640
  3. Paul IM, Shaffer ML, Yoder KE, et al. Dose-response relationship with increasing doses of dextromethorphan for children with cough. Clinical Therapeutics 2004;26(9):1508-1514
  4. Weipple G. Therapeutic approaches to the common cold in children. Clinical Therapeutics 1984;6(4):475-482
  5. Bucke B, Distler HJ, Schoyerer R, et al. Rhinitis therapy. Experiences with triprolidine hydrochloride/pseudoephedrin hydrochloride, a decongestive and antiallergic therapeutic agent. Fortschritte der medizin 1983;101(11):494-496 [Article in German]
  6. Rece CA, Cherry AC Jr, Reece AT, et al. Tape recorder for evaluation of coughs in children. American Journal of Diseases of Children 1996;112(2):124-128
  7. Lipschutz A. Oral decongestant therapy in allergic respiratory diseases of children. Annals of allergy 1960;18:998-1010
  8. 8.0 8.1 8.2 Consumer Healthcare Products Association, www.chpa-info.org
  9. Bem JL, PecK R. Dextromethorphan, An overview of safety issues. Drug safety 1992;7(3):190-199
  10. MICROMEDEX
  11. Marinetti L, Lehman L, Casto B, et al. Over-the-counter cold medications-postmortem findings in infants and the relationship to cause of death. J Anal Toxicol 2005;29(7):738-743
  12. Wingert WE, Mundy LA, Collins GL, et al. Possible role of pseudoephedrine and other over-the-counter cold medications in the deaths of very young children. J Forensic Sci 2007;52(2):487-490
  13. Gunn VL, Taha SH, Liebelt EL, et al. Toxicity of over-the-counter cough and cold medications. Pediatrics 2008;108(3):52
  14. Baker AM, Johnson DG, Levisky JA, et al. Fatal diphenhydramine intoxication in infants. J Forensic Sci 2003;48(2):425-428
  15. Velvart J. Epidemiology of acute drug poisoning in Switzerland Schweiz. Med Wochenschr 19823;112(31-32):1101-1104
  16. Pragst F, Herre S, Bakdash A. Poisonings with diphenhydramine-a survey of 68 clinical and 55 death cases. Forensic Sci Int 2006;12;161(2-3):189-197
  17. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/cough_cold_2008.htm
  18. 18.0 18.1 Public Health Advisory, Nonprescription Cough and Cold Medicine Use in Children August 15, 2007, FDA
  1. Consumer Healthcare Products Association, www.chpa-info.org
  2. Public Health Advisory, Nonprescription Cough and Cold Medicine Use in Children August 15, 2007, FDA
  3. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/cough_cold_2008.htm
  4. Bem JL, PecK R. Dextromethorphan, An overview of safety issues. Drug safety 1992;7(3):190-199
  5. MICROMEDEX.
  6. Marinetti L, Lehman L, Casto B, et al. Over-the-counter cold medications-postmortem findings in infants and the relationship to cause of death. J Anal Toxicol 2005;29(7):738-743
  7. Wingert WE, Mundy LA, Collins GL, et al. Possible role of Pseudoephedrine and other over-the-counter cold medications in the deaths of very young children. J Forensic Sci 2007;52(2):487-490
  8. Gunn VL, Taha SH, Liebelt EL, et al. Toxicity of over-the-counter cough and cold medications. Pediatrics 2008;108(3):52
  9. Baker AM, Johnson DG, Levisky JA, et al. Fatal diphenhydramine intoxication in infants. J Forensic Sci 2003;48(2):425-428
  10. Velvart J. Epidemiology of acute drug poisoning in Switzerland Schweiz. Med Wochenschr 19823;112(31-32):1101-1104
  11. Pragst F, Herre S, Bakdash A. Poisonings with diphenhydramine-a survey of 68 clinical and 55 death cases. Forensic Sci Int 2006;12;161(2-3):189-197
  12. Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev 2004;18;(4)
  13. Yoder KE, Shaffer ML, La Tournous SJ, et al. Child assessment of dextromethorphan, diphenhydramine, and placebo for nocturnal cough due to upper respiratory infection. Clin Pediatr (Phila) 2005;45(7):633-640
  14. Paul IM, Shaffer ML, Yoder KE, et al. Dose-response relationship with increasing doses of dextromethorphan for children with cough. Clinical Therapeutics 2004;26(9):1508-1514
  15. Weipple G. Therapeutic approaches to the common cold in children. Clinical Therapeutics 1984;6(4):475-482
  16. Bucke B, Distler HJ, Schoyerer R, et al. Rhinitis therapy. Experiences with triprolidine hydrochloride/pseudoephedrin hydrochloride, a decongestive and antiallergic therapeutic agent. Fortschritte der medizin 1983;101(11):494-496 [Article in German]
  17. Rece CA, Cherry AC Jr, Reece AT, et al. Tape recorder for evaluation of coughs in children. American Journal of Diseases of Children 1996;112(2):124-128
  18. Lipschutz A. Oral decongestant therapy in allergic respiratory diseases of children. Annals of allergy 1960;18:998-1010
  19. עלוני התרופות המצוינות

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי נטליה קוזנצוב, ורוניקה מכלביץ' ומאיה ברלין, היחידה לפרמקולוגיה קלינית, בית המרקחת, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין; ד"ר צחי גרוסמן, מומחה לרפואת ילדים; פרופ' יונה אמיתי, מזכ"ל איגוד רופאי הילדים; פרופ' מתי ברקוביץ, יושב ראש חיפ"א


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2009, גיליון מס' 67, מדיקל מדיה