מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

תרופות פסיכואקטיביות גנריות - Generic psychoactive drugs

מתוך ויקירפואה

תרופות פסיכואקטיביות גנריות
Generic psychoactive drugs
יוצר הערך פרופ' מתי ברקוביץ
TopLogoR.jpg
 

מחזור החיים של תרופה כולל פיתוח ורישום פטנט, ניסויים קליניים, אישור לשימוש, מכירה והפצה, מחקרים לאחר שיווק (Postmarketing studies) ועם סיום הפטנט, הופעת גרסאות גנריות של התרופה.

אין ויכוח לגבי נחיצותן של תרופות גנריות. החלפת תרופות מקוריות בתרופות גנריות מביאה לחיסכון כספי משמעותי ביותר, ולמעשה שוק התרופות הגנריות בארץ ובעולם הולך ומתרחב. עצם האפשרות של טיפול תרופתי עם תרופה גנרית באותה איכות כמו התרופה האתית, אך במחיר נמוך בצורה משמעותית, מאפשרת לממשלה ולקופות החולים להפנות משאבים לצרכים רפואיים אחרים.

תנאים נדרשים לצורך שיווק תרופה גנרית

על החברות המייצרות תרופות גנריות לא חלה חובת ההוכחה של יעילות קלינית ולא של בטיחות התרופה.
התרופה הגנרית צריכה להיות שוות ערך מבחינה טיפולית לתרופה האתית (Therapeutic equivalence), כלומר, אותה השפעה קלינית של יעילות ובטיחות.
צריכה להיות זהות פרמצבטית (Pharmaceutical Equivalence) בין התרופות, קרי: זהות מבחינת החומרים הפעילים, צורה ודרך מתן.
תנאי הכרחי הוא שתהיה זמינות ביולוגית (Bioavailability) של התרופה הגנרית בטווח של 80% עד 125% (עם רווח בר סמך של 90%). הזמינות הביולוגית, קצב שיעור הספיגה של החומר הפעיל, נבדקת בקרב 12 מתנדבים בריאים, גברים, בגילאי 18-50 שנה לפחות, בצום של 10 שעות, ומודדים רמות תרופה בדם או בשתן לאחר מתן מנה אחת של התרופה דרך הפה.

תופעות לוואי ומקרים בעיתיים בשיווק תרופה גנרית

עד כה אושרו גרסאות גנריות רבות בהצלחה, אולם לעתים קיימת תופעה - ההשפעה הגנרית (Generic effect), אשר בה, עם החלפת התרופה האתית לגנרית, מופיעות תופעות חדשות. לא ברור אם תופעות אלו הן על רקע שינוי במצב החולה, אם על רקע נפשי, אם על רקע ירידה בהיענות לטיפול או שמא בשל חוסר שוויון קליני בין התרופה המקורית לתרופה הגנרית.

מקרים בעייתיים
  • תרופות בעלות טווח תרפויטי (Therapeutic range) צר
  • תרופות עם קינטיקה לא לינארית
  • תרופות לא מסיסות במים
  • תרופות עם השפעה פרה-סיסטמית (לפני ספיגתן דרך מערכת העיכול)
  • אוכלוסיות החשופות יותר לאפקט הגנרי
  • מקרים בהם האוכלוסיות שלהן מיועדת התרופה, אינן מיוצגות במבחני הזמינות הביולוגית (נשים, ילדים, קשישים)
  • מקרים בהם קיים סיכון גבוה מאוד לחולה עקב כישלון הטיפול התרופתי

תרופות אנטי-אפילפטיות (Anti-epileptic drugs)

תרופות פסיכואקטיביות רבות הן בעלות טווח תרפויטי צר, קינטיקה לא לינארית ומסיסות נמוכה במים [1] . קיימים דיווחים בספרות על הבעיות המתעוררות עם החלפת תרופות אנטי-אפילפטיות, כמו זה של Crawford וחב' על 2,885 חולים מ- 48 מרפאות לרפואת המשפחה, שטופלו ב- Phenytoin,‏ Carbamazepine ‏ ו- Valproic acid. מתוך 1,333 חולים שענו על השאלון, בקרב 70.5% לא התעוררה כל בעיה בעקבות החלפת התרופה לגנרית. אולם, 10.8% דיווחו על בעיות שונות, כולל הופעה מחודשת של ההתכווצויות, ו- 9.9% דיווחו על בעיות לא ספציפיות [2] ‏. Burkhardt וחב' דיווחו על 8 חולים עם החמרה בהתכווצויות לאחר החלפה גנרית של Phenytoin, אשר לוותה בירידת רמות ה- Phenytoin בדמם של חולים אלו [3] .

מחקר שנערך באמצעות שאלון בקרב 312 נוירולוגים ואשר פורסם בשנת 2007‏[4] , הראה כי רוב הנוירולוגים דיווחו על כך כי הם מרגישים לא נוח עם ההחלפה הגנרית של התרופות האנטי-אפילפטיות שהם רושמים. 33% מהם דיווחו על התפרצויות של התכווצויות או תופעות לוואי אחרות עם ההחלפה הגנרית. 70% מהם דיווחו כי ההחלפה הגנרית גרמה לעלייה משמעותית במספר הטלפונים בינם לבין המטופלים[4] .

הליגה האיטלקית למניעת אפילפסיה פרסמה בשנת 2006 נייר עמדה אשר קבע כי אין לבצע החלפה גנרית של הטיפול התרופתי האנטי-אפילפטי בחולים הנמצאים בהפוגה (Remission)‏ [5] .

כמו כן, נכתב בהנחיות, כי אין לבצע החלפה גנרית מתרופה גנרית אחת לתרופה גנרית אחרת. נוסף על כך, נטען בנייר העמדה, כי יש לשתף את החולים בכל הקשור להחלפה גנרית של תרופות אנטי-אפילפטיות וכי יש להתחשב בדעתם של המטופלים [5] .

Heaney ו- Sander טענו במאמר שפורסם בשנת 2007 ב- Lancet Neurology, כי אם החולה האפילפטי מאוזן מבחינת התכווצויות, אין לבצע החלפה גנרית של הטיפול התרופתי [6] . מחברי המאמר אף טענו כי יש צורך בגישה המוכחת מבחינה מדעית, עם ביצוע של עבודות מבוקרות, ורק אז ניתן יהיה לאשר החלפה גנרית בחולים אלו[6] . גם משרד הבריאות הישראלי יצא בהנחיות ברורות לא לבצע החלפה גנרית של תרופות בקרב חולים עם אפילפסיה הנמצאים בהפוגה (Remission) בטיפול תרופתי נוגד התכווצויות מסוים.

תרופות אנטיפסיכוטיות לא טיפוסיות (Atypical Antipsychotic)

ההחלפה הגנרית בתחום הפסיכיאטריה מלווה אף היא בבעייתיות, שכן מדובר בתרופות בעלות מסיסות נמוכה במים ועם אפקט גנרי משמעותי. דוגמה בולטת היא התרופה Clozapine, תרופה אנטי-פסיכוטית שתוך כדי ביצוע מבחני הזמינות הביולוגית עם התרופה הגנרית בקרב מתנדבים צעירים ובריאים, הופיעו תופעות לוואי משמעותיות, כמו ירידה קשה בלחץ הדם, התעלפויות, ברדיקרדיה, ואפילו דום לב. נוסף על כך, הגיעו דיווחים סותרים על תגובת החולים תוך כדי המעבר לתרופה הגנרית. במחקר שנערך בקרב 45 חולים עם סכיזופרניה שמחציתם עברו לתרופה הגנרית, הופיעה חזרה של המחלה (Relapse) ב- 10% המקרים, והחמרת המחלה בעוד 20% מהחולים [7] .

ההחלפה לתרופה גנרית בתחום הפסיכיאטריה עלולה להיות בעייתית ממספר סיבות [8] , [9] . עלייה קלה ברמת התרופה הגנרית בשיא (Cmax) עלולה להיות מלווה בתופעות לוואי לא רצויות, ואילו ספיגה ירודה במעט עם רמה נמוכה בדם יכולה לגרום ליציאה משיווי משקל ולהתקף פסיכוטי ואשפוז מיותר [8] , [9] .

תרופה פסיכואקטיבית אחרת, שגם לגביה מתעוררות שאלות בתחום ההחלפה הגנרית היא Risperidone. מאמר שפורסם בשנת 2009 על ידי קבוצה מהולנד וגרמניה, התבסס על העובדה כי חולים עם סכיזופרניה נוטים להיות חשדניים יותר והחלפה גנרית אצלם כרוכה בירידה של ההיענות (Compliance) לטיפול התרופתי הגנרי. המחברים ערכו חישובי עלות-תועלת של ההחלפה הגנרית של Risperidone, והגיעו למסקנה כי בסופו של דבר, לא משתלם כלכלית לבצע החלפה גנרית של Risperidone בחולים הסובלים מסכיזופרניה. מן הראוי לציין כי המחברים השתמשו במודל תרופתי-כלכלי (פרמקואקונומי) ולא התבססו על דיווחי מקרים או על מחקר מבוקר בקרב מטופלים [10] .

בחודש יולי 2007 דנה ועדה של משרד הבריאות הישראלי בנושא של החלפה גנרית של Risperidone, בעקבות שאלות שעלו בנושא של טיפול זה בילדים עם הפרעות בטווח האוטיסטי‏ (Autistic spectrum disorder). הוועדה החליטה כי אין ספרות מדעית התומכת בעדיפות של התרופה האתית (המקורית) על פני התרופה הגנרית, ולכן יש לאפשר את ההחלפה הגנרית של התרופה. כמו כן, המליצה הוועדה כי במקביל יש לעקוב אחר דיווחים של חוסר יעילות של התרופה הגנרית.

תרופות נוגדות דיכאון מקבוצת המעכבים הבררניים לספיגה מחדש של סרוטונין (Selective serotonin reuptake inhibitors)

גם בתחום התרופות נוגדות הדיכאון מתעוררות שאלות הנוגעות להחלפה הגנרית. קבוצת המעכבים הבררנים לספיגה מחדש של סרוטונין‏ (SSRI - Selective serotonin reuptake inhibitors) משמשת נדבך חשוב בטיפול בחולה הסובל מדיכאון ו/או מחרדה. התרופה הוותיקה ביותר מקבוצה זו היא הFluoxetine.

במחקר כפול-סמיות שנערך במשך 6 חדשים, דיווחו Bakish וחב' על עלייה בשיעור החרדה, עצבנות יתר ושלשולים בקרב המטופלים שקיבלו גנריקה של Fluoxetine[11] . המטופלים שנטלו את ה-Fluoxetine המקורי הראו שיפור גם במדדים אחרים הקשורים למצב הרוח[11] .

קיימים דיווחים נוספים בספרות על חזרה של המחלה בחולים שטופלו בגנריקה של Fluoxetine ‏[12] , [13] . Yu וחב' דיווחו על 6 חולים עם דיכאון שטופלו ב-Fluoxetine מקורי ולאחר ההחלפה לגרסה הגנרית חלה החמרה במצבם עם הופעת תסמינים של דיכאון וכן הופעה של תופעות לוואי, כמו כאבי ראש [12] . המחברים מסייגים את תוצאות הדיווח בכך שמדובר בסדרת מקרים קטנה ולא במחקר מבוקר עם קבוצת אינבו (פלצבו). דיווח מקרה אחר[13] , גם הוא על Fluoxetine, שבו חברת הביטוח בארה"ב סירבה לשלם למטופלת בעבור הFluoxetine המקורי. 16 יום לאחר ההחלפה לFluoxetine הגנרית, חלה החמרה במצב הנפשי עם חזרת תסמיני הדיכאון ומחשבות אובדניות. עם החזרה לתרופה המקורית נעלמו התופעות[13].

גם לגבי התרופה Paroxetine היו דיווחים על חוסר יעילות של התכשיר הגנרי. כך למשל פורסם דיווח מקרה של אדם שהיה יציב שנים בטיפול של Paroxetine המקורית, ועם ההחלפה לתרופה הגנרית הופיעה החמרה בדיכאון. עם הפסקת התרופה הגנרית והחזרה לתרופה המקורית חלפו התופעות הדיכאוניות, והן חזרו שוב עם מבחן תגר חוזר עם התרופה הגנרית (Rechallenge) ‏[14] .

מחקר אחר [15] שנערך בקנדה על ידי קבוצת חוקרים מאוניברסיטת מקמאסטר, המילטון ופורסם בשנת 2007, דיווח על 20 מטופלים בתרופה Citalopram המקורית להתוויה של סוגים שונים של חרדה. אצל כולם בוצעה החלפה גנרית ללא ידיעתם (בקנדה, הרוקח יכול לבצע החלפה גנרית של תרופה מבלי להודיע למטופל על ההחלפה). שבועיים עד 8 שבועות (ממוצע של 3.4±1.6 שבועות) לאחר שהטיפול הוחלף לתרופה הגנרית, הופיעו שוב תסמיני החרדה בחלק מהחולים, ובחלקם הופיעו תופעות לוואי שלא נצפו קודם לכן. כל החולים הוחזרו לתרופה המקורית, אלא שהזמן עד להיעלמות תסמיני החרדה היה עד 12 שבועות (ממוצע של 3.8±2.6 שבועות). מסקנת המחברים הייתה כי על הרופא המטפל להיות ערני לאפשרות של יעילות פחותה של התרופה הגנרית מבחינת התסמינים. הם אף המליצו לבצע מחקרים מבוקרים כפולי-סמיות, שכן, לטענתם, מדדים כמו זמינות ביולוגית ושוויון פרמקולוגי אינם מספיקים במקרים אלו[15] . מחברי המאמר מציינים כי בהחלט יש לאפשר החלפה גנרית של תרופות פסיכואקטיביות, אולם על הרופא המטפל להיות ער לאפשרות של ירידה ביעילות והופעה של תופעות לוואי עם ביצוע ההחלפה הגנרית.

חלק מהחולים הנוטלים תרופות מקבוצת ה- SSRIs הם מבוגרים הסובלים ממחלות נוספות ולא מתנדבים בריאים. אין מספיק מידע על הפרמקוקינטיקה של התרופה הגנרית באוכלוסיית היעד האמיתית, וההשלכה מאוכלוסייה של גברים צעירים ובריאים עלולה להיות לא נכונה. נוסף על כך, חלק גדול מאלו המטופלים בתרופות האנטי-דיכאוניות מטופלים גם בתרופות נוספות שעלולות להשפיע על הספיגה, הפירוק, הפיזור וההפרשה של התרופה הגנרית.

נשאלת השאלה, אם אין צורך לבדוק את התרופה הגנרית לא רק בקבוצת מתנדבים גברים צעירים ובריאים, אלא גם בקבוצה המשתייכת לאוכלוסיית היעד לפני מתן אישור לשיווק. כך למשל, תרופה המיועדת לטיפול בקרב האוכלוסייה המבוגרת, ייתכן כי יש לבדוק את זמינותה הביולוגית בקבוצה קטנה של קשישים לפני שיווק המוני.

ומה באשר לתוצרי הפירוק (מטבוליטים) של התרופה הנבדקת? יש תרופות שתוצרי הפירוק שלהן בעלי פעילות גבוהה יותר מהתרופה עצמה. האם אין מקום לבדוק גם את רמתם וזמן הפינוי של המטבוליטים של התרופה הגנרית? נושאים אלו נתונים לוויכוח.

החלפה של טיפול תרופתי פסיכואקטיבי הניתן באופן ממושך בחולה יציב מבחינה נפשית לתרופה הגנרית או החלפה מתרופה גנרית אחת לתרופה גנרית אחרת עלולה לגרום לתופעות לא רצויות בקרב המטופלים, החל מירידה בהיענות לטיפול, חזרה של תסמיני המחלה או החמרה בסימפטומים הבסיסיים עם יציאה משיווי משקל נפשי.

שימוש בתרופות גנריות ברחבי העולם

יש מדינות, כמו אוסטרליה, דרום אפריקה ועוד, שבהן חל איסור על החלפה מתרופה מקורית לתרופה גנרית בתרופות בעלות טווח תרפויטי צר, בתרופות עם שונות בתגובה (Erratic intra- and interpatient responses), תכשירים עם שחרור מושהה, תכשירים הידועים כבעלי זמינות ביולוגית גבוהה מאוד, תכשירים המיועדים לחולים קשים ו/או לקשישים ולילדים (Critically ill and/or geriatric and pediatric patients).

ביבליוגרפיה

  1. Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics 2003;25:1578-1592
  2. Crawford P, et al. Generic prescribing for epilepsy: Is it safe? Seizure 1996;5:1-5
  3. Burkhardt RT, et al. Lower phenytoin serum levels in persons switched from brand to generic phenytoin. Neurology 2004;63:1494-1496
  4. 4.0 4.1 Birabden A, et al. Use of generic anti-epilepsy drugs in France: survey of neurologists and review of the literature. Rev Neurol 2007;163(4):455-461
  5. 5.0 5.1 Perucca E, et al. Recommendations of the Italian League Against Epilepsy Working Group on generic products of antiepileptic drugs. Epilepsia 2006;47(Suppl 5):16-20
  6. 6.0 6.1 Heaney DC, Sander JW. Antiepileptic drugs: generic versus branded treatments. Lancet Neurology 2007;6:465-468
  7. Kluznik JC, et al. Clinical effects of a randomized switch of patients from clozaril to generic clozapine. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 5):14-17
  8. 8.0 8.1 Nuss P, et al. The generic alternative in schizophrenia. Opportunity or threat? CNS Drugs 2004;18(12):769-775
  9. 9.0 9.1 Mofsen R, Balter J. Case reports of the reemergence of psychotic symptoms after conversion from brand-name clozapine to a generic formulation. Clinical Therapeutics 2001;23(10):1720-1731
  10. Treur M, et al. A pharmaco-economic analysis of patients with schizophrenia switching to generic risperidone involving a possible compliance loss. BMC Health Services Reseach 2009;9:32
  11. 11.0 11.1 Bakish D, et al. A double-blind crossover study comparing generic and brandname fluoxetine in the treatment of major depressive disorder. Presented at bthe NCDEU 2001
  12. 12.0 12.1 Yu BP, et al. Is generic fluoxetine effective? Journal of Affective Disorder 2004;81:185-186
  13. 13.0 13.1 13.2 Shields BJ, Nahata MC. Efficacy of brand-name vs. generic fluoxetine. Perspective in Psychiatric Care 2003;39(3):122-123
  14. Vergouwen AC, Bakker A. Adverse effects after switching to a different generic form of paroxetine: paroxetine mesylate instead of paroxetine HCL hemihydrate. Ned Tgdschr Geneeshd 2002;146:811-812
  15. 15.0 15.1 van Ameringen M, et al. Symptom relapse following switch from Celexa to generic citalopram: an anxiety disorders case series. Journal of Psychopharmacology 2007;21(5):472-476

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' מתי ברקוביץ - מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית והמרכז לייעוץ תרופתי, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2009, גיליון מס' 150, מדיקל מדיה