מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

Spinal muscular atrophy - טיפול ב- (Spinraza (nusinersen

מתוך ויקירפואה

Spinal muscular atrophy - טיפול ב- (Spinraza (nusinersen
 
שמות נוספים Nusinersen) spinraza), טיפול חדשני במחלת (SMA) SPINAL MUSCULAR ATROPHY
ICD-10 Chapter G 12.0-Chapter G 12.1
ICD-9 335.0

-335.1

MeSH D014897
יוצר הערך פרופ' יורם נבו
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסל תרופות 2018

מחלת ה-SMA היא מחלה ניוונית של מערכת העצבים ההיקפית, אשר מורשת באופן אוטוזומלי רצסיבי.

המחלה נגרמת עקב ניוון של תאי העצב המוטורים בקרן הקדמית של עמוד השדרה. כתוצאה מניוון זה, נגרמת הידלדלות שרירים רצוניים וחולשת שרירים בעיקר בגפיים ובשרירי הנשימה[1]. מחלת ה-SMA מתחלקת למספר קבוצות על פי חומרה, שהוגדרו על פי הגיל שבו החולים מאובחנים לראשונה והיכולת להשגת אבני דרך עיקריות [2]. על אף היותה מחלה נדירה, עם שכיחות הנעה בטווח של 8.5 ועד 10.3 ל־100,000 לידות חי [3] מהווה מחלה זו גורם משמעותי לתמותת תינוקות.

SMA נגרמת על ידי מוטציה בגן (SMN1) ‏survival ofmotor neuron הממוקם בכרומוזום 5q. לבני האדם יש גם גן נוסף smn2 אשר שונה רק במעט מ־smn1, כאשר אחד ההבדלים הוא שינוי באזור splicing, הגורם לאי הכללת אקסון 7 בגן זה (2smn). כתוצאה מכך, smn2 שתיאורטית יכול להוות חלבון תחליפי ל־1smn, מהווה ב־90%-80% חלבון לא תפקודי אשר מתפרק במהירות. פעילותו המעטה של smn2 לא מצליחה לפצות על החלבון החסר smn1, מה שגורם למופע הקליני של מחלת ה-SMA‏ [4]. עם זאת, יש קורלציה בין מספר עותקי ה-2smn כאשר מספר עותקים רב של חלבון זה מנבאים פנוטיפ קל יותר.

מחלת ה-SMA היא מחלה קשה. חולשת השרירים היא משמעותית בכל סוגי המחלה. במופע החמור של המחלה (סוג 1) התינוקות מציגים חולשת שרירים קיצונית עם תנועה דיסטלית מועטה של קצוות הגוף. עקב החולשה החולים אינם משיגים אבני דרך מוטוריות כהתהפכות או ישיבה. עקב חולשת שרירי הנשימה קיימת נשימה סרעפתית פרדוקסלית, נטייה לדלקות ריאה ורוב החולים מסוג 1 נפטרים לפני גיל שנתיים. בסוג 2, האבחנה היא לרוב במחצית השנייה של השנה הראשונה לחיים. החולים מגיעים ליכולת ישיבה אך לא לעמידה ולהליכה. בסוג 3, המחלה מאובחנת אחרי גיל שנתיים וקיימת אבחנה מבדלת בין מחלה זו לניוון שרירים. הסוג הקל ביותר של המחלה, סוג 4, הוא נדיר ובו חולשת השרירים מתחילה בגיל הבגרות. מועד התחלת הסימנים הוא בקורלציה לחומרת המחלה - כאשר הסימפטומים מוקדמים יותר, המחלה חמורה יותר[1].

Spinraza1.png

Spinraza - תרופה פורצת דרך

גישה חדשנית בטכנולוגיית antisense oligonucleotides הובילה לפיתוח תרופה ראשונה ופורצת דרך עבור חולי SMA.‏ Spinraza היא התרופה הראשונה והיחידה שאושרה עד מועד כתיבת מאמר זה למחלת ה-SMA בטכנולוגיית ה-aso, אשר נקשרת ל-pre-mRNA, מגבירה את הכללת אקסון 7 ובכך מעלה את כמות החלבון התקינה של smn2.

הטיפול ניתן אינטראטקלי במינון אחיד ואינו תלוי בגיל ובמשקל. בשנה הראשונה היא ניתנת 6 פעמים, ולאחר מכן כל 4 חודשים לכל החיים. מספר חולים בישראל מוערך בכ־100.

תרופת ה-Spinraza נחקרה בתכנית מחקרים הגדולה ביותר שבוצעה במחלת ה-SMA, כאשר 260 מטופלים קיבלו את הטיפול במהלך 3 שנים. התוצאות החשובות ביותר נבעו משלושה מחקרים עיקריים: מחקר ה-nurure בחולים שבהם הטיפול החל בשלב פרה סימפטומטי (25=N), מחקר !־endear פאזה 3, בחולים מסוג 1 עם מופע מוקדם עד גיל 6 חודשים (121=N) ומחקר ה-cherish פאזה 3, בחולים עם מופע מאוחר מעל גיל 6 חודשים 12-2 שנים מסוג 2/3 ‏(N=126).

תוצאות המחקרים היו מרשימות:

  • נצפה שיפור משמעותי בהישרדות ובצורך בהנשמה מלאכותית במחקר ה-nurure. בתוצאות הביניים שפורסמו לאחר שנה, 100% מהחולים היו ללא הנשמה מלאכותית ובחיים, כאשר ללא טיפול, שיעור התמותה בסוג 1 גבוה מאוד במחלה זו [5].
  • שיפור משמעותי בהישרדות ובהשגת אבני דרך התפתחותיות ובשיפור התפקוד המוטורי. במחקר ה-endear, ‏ 84%,מהחולים שטופלו ב-Spinraza היו בחיים. 51% השיגו אבני דרך התפתחותיות לעומת 0% בפלצבו (0.0001>p). ‏71% השיגו ושיפרו את התפקוד המוטורי ב־4 נק' לעומת 3% בפלצבו (0.0001>p) ‏[6].
  • שיפור משמעותי בתפקוד המוטורי נצפה גם במחקר ה-cherish. בסוג 2/3 ישנה ירידה במדדים המוטורים של 0.56 נק' לשנה. במחקר זה נצפתה עלייה של 4 נק' בתפקוד המוטורי (p=0.0000002)‏[7]

כצפוי (ראו תמונה מס' 1), התחלה מוקדמת של טיפול הייתה כרוכה בשיפור מוטורי רב יותר, אולם שיפור משמעותי חל גם בקבוצות המטופלים השונות.

נקודה נוספת הראויה לציון היא שחולשת שרירי נשימה תיתכן גם בחולים שאינם סובלים מהסוג החמור ובחולים אלה הטיפול יכול להוות טיפול מציל חיים.

תוצאות מרשימות אלו היוו את הבסיס לאישור המזורז של התרופה על ידי ה-FDA ב־23 בדצמבר 2016 וב־1 יוני 2017 קיבלה גם אישור ב-EMA.

ה-Spinraza היא תרופה נסבלת עם מעט תופעות לוואי. רוב התופעות לוואי היו קשורות לפרוצדורה עצמה של הניקור המותני, כגון כאבי ראש, סחרחורות וכאבי גב.

לסיכום, SMA היא מחלה גנטית הגורמת לחולשת שרירים קשה, כולל חולשת שרירי הנשימה בסוגים הקשים, נכות וקיצור חיים. עד כה לא היה טיפול למחלה גנטית זו. הושגה פריצת דרך בטיפול במחלה כאשר תרופה במנגנון של antisense oligonucleotides גרמה לשינוי משמעותי במהלך הטבעי של המחלה. חולים בסוג הקשה של המחלה נותרו בחיים ורכשו אבני דרך שאינן מושגות בסוג מחלה זה, וחולים בסוגים קשים של המחלה רכשו יכולות מוטוריות. כך לראשונה יש טיפול בעל יכולת להציל חיים ולשנות את מהלך המחלה במחלה קשה גנטית זו.

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Darras BT. Spinal muscular atrophies. Pediatr Clin North Am. 2015 Jun;62(3):743-66.
  2. 2007 ,RusSMAn
  3. Sugarman EA, Nagan N, Zhu H, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1):27-32.
  4. Cartegni, 2002
  5. De Vivo DC, Hwu WL, Reyna SP, et al. on behalf of the NURTURE study investigators Interim Efficacy and Safety Results from the Phase 2 NURTURE Study Evaluating Nusinersen in Presymptomatic Infants with Spinal Muscular Atrophy AAN 2017
  6. Finkel RS, Kuntz N, Mercuri E, et al. on behalf of the ENDEAR study group Primary Efficacy and Safety Results From the Phase 3 ENDEAR Study of Nusinersen in Infants Diagnosed With Spinal Muscular Atrophy (SMA) BPNA 2017
  7. Finkel RS, Mercuri E, Kirschner J, et al. on behalf of the CHERISH Study Group Efficacy and safety of nusinersen in children with later-onset spinal muscular atrophy (SMA): interim results of the phase 3 CHERISH study Richard AAN 2017B


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יורם נבו, מנהל מכון לנוירולוגיה והתפתחות הילד, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל (יוצר\י הערך)



פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017