הצגת המקור של הדף "תרופות אנטי אפילפטיות במהלך ההיריון - Antiepileptic drugs during pregnancy"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=  אפילפסיה והיריון
|שם לועזי= Epilepsy during pregnancy
|שמות נוספים=Epilepsy and pregnancy
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אנדה עילם וד"ר רונית גלעד
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אפילפסיה במהלך היריון}}
כאחוז אחד מהאוכלוסייה סובל מ[[אפילפסיה]]. בין הלוקים במחלה זו, גם נשים רבות בגיל הפריון. משערים כי 3-5 [[לידה|לידות]] ל-1,000 הן לידות של נשים הסובלות מאפילפסיה. למעלה מ-90 אחוזים מ[[הריון|ההריונות]] הללו יתפתחו בצורה תקינה וללא סיבוכים.

==מומים מולדים תחת טיפול אנטי-אפילפטי==

מקובל לייחס לתרופות אנטי-אפילפטיות מומים בעלי משקל משמעותי מבחינת איכות החיים, בין אם בריאותית או קוסמטית. ביניהם ניתן למנות [[מום לב מולד|מומי לב]] - {{כ}}[[פגם במחיצה הבין חדרית - Ventricular septal defect|פגם במחיצה הבין חדרית]], [[היצרות אבי העורקים]], [[טטרלוגיה על שם פאלוט - Tetralogy of Fallot|טטרלוגיה על שם Fallot]], הצרות המסתם של אבי העורקים, [[היפופלזיה (hypoplasia) של המסתם המיטרלי]]{{כ}}. מומים של הצינור העצבי - [[Spina bifida|שדרה שסועה]] (Spina bifida), חוסר היווצרות האנצפלון (Encephalon){{כ}}, [[Meningomyelocele]]. מומים הקשורים למבנה הפנים - [[חיך שסוע]] ו[[שפה שסועה]]. מומים נוספים הם [[Microcephaly|היקף ראש קטן]] (Microcephaly), {{כ}}[[Congenital megacolon|מעי גס מורחב]] (Congenital megacolon) ומומים של מערכת השתן ואברי המין (כגון [[Hypospadias]]). 

בנוסף למומים הגדולים יש מומים פחות מהותיים שנקשרו לחשיפה לתרופות אנטי-אפילפטיות מאז הדיווחים הראשונים על תסמונת "העובר החשוף ל-[[t:Phenytoin|Phenytoin]]". עוד אין רישום מדויק לגבי כל המומים הקלים שייתכנו לאחר חשיפה לתרופות אנטי-אפילפטיות ברחם. יחד עם זאת, יש סדרה של מומים שנקשרה באופן די אמין: תת-היווצרות מרכז הפנים ואי היווצרות החלק הדיסטלי של האצבעות והציפורניים. 

הממצא הבולט והעקבי ביותר בכל הרשומות הינו שיעור מומים מוגבר בנשים שנחשפו בשליש הראשון של ההיריון ל[[ולפוראט - Valproic acid|חומצה וולפרואית]]{{הערה|שם=הערה13|Harden CL, Meador KJ, Pennell PB et al., Epilepsia, 2009; 50,1237}}. השיעורים נעים בין 6.2 אחוזים ברשומה הבריטית ועד 17.1 אחוזים ברשומה האוסטרלית. טיפול בחומצה וולפרואית מביא לסיכון מוגבר לשדרה שסועה, [[פגם במחיצה הבין עלייתית - Atrial septal defect|פגמים במחיצה הבין עלייתית]], חיך שסוע ואיחוי עצמות הגולגולת. חשיפה מאוחרת יותר במהלך ההיריון משפיעה על ההישגים הקוגניטיביים של התינוקות בגיל 5{{הערה|שם=הערה14|Jentink J, Loane MA, Dolk H et al., N Engl J Med, 2010, 10;362, 2185}}. 

שיעור המומים שקשור לחשיפה ל-[[t:Carbamazepine|Carbamazepine]] נע בין 2.2 אחוזים ל-4 אחוזים. לעומת זאת, שיעור המומים שלאחר חשיפה ל-[[t:Lamotrigine|Lamotrigine]] בשליש הראשון עומד על 2.9 אחוזים לפי הרשומה של GlaxoSmithKline שננעלה וסוכמה לאחרונה.

הדעה הרווחת היא שיש לשאוף להשתמש בתרופה אחת בלבד. כך נמצא גם ברשומת ההיריון הבריטית, בה ריבוי תרופות נקשר ל-6 אחוזי מומים בממוצע, לעומת 3.7 אחוזים כאשר האמהות השתמשו בתרופה אחת בלבד. נתונים חדשים מטילים ספק מסוים בקביעה זו. מסקירה שהתפרסמה על פי מרשם ההריונות האוסטרלי, נמצא ששיעור המומים תלוי יותר בסוג התרופות ופחות במספר התרופות{{הערה|שם=הערה2|Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, Neurology, 1996; 47,600}}. במיוחד לגבי חומצה וולפרואית נמצא כי תוספת של Lamotrigine יכולה אפילו להקטין את שיעור המומים לעומת טיפול בחומצה וולפרואית בלבד במינון גבוה יותר. 

קיימות עבודות שהראו כי קיים קשר בין מינון התרופות האנטי-אפילפטיות והסיכון למומים מולדים. המחקר שפורסם לאחרונה על ידי EURAP{{כ}} (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy){{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Tomson T, Battino D, Bonizzo E et al., Lancet Neurol, 2011; 10, 609}}, עקב במשך כ-11 שנים אחרי 4,540 הריונות של נשים שהיו בטיפול אנטי אפילפטי יחיד (Monotherapy) בארצות רבות. במחקר זה נמצא כי הסיכון למומים מולדים קשור בעיקר למינון התרופה ופחות לסוג התרופה וכמו כן, הסיכון למומים מולדים היה גבוה יותר אם היה סיפור משפחתי של מומים מולדים.

השפעת המינון של תרופות אנטי-אפילפטיות במרשם ההריונות של האיחוד האירופי נמצאה מכרעת, כמפורט בטבלה:
 
{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1. מספר הצאצאים עם מומים לגבי 4 סוגי תרופות הניתנות כטיפול יחיד במינונים שונים [מיליגרם (מ"ג) ליום]
|-
|
|מספר הצאצאים
|מלפורמציות מולדות שאובחנו עד גיל 2 חודשים
|מלפורמציות מולדות שאובחנו עד גיל 1 שנה
|מספר ללא התכוצויות (%)
|-
|colspan="5"|{{כ}}Carbamazepine
|-
||400>
|148
|(4.80-016 ,1.3%) 2
|(7.71 -1.11 ,3.4"%) 5
|(64%) 95
|-
|400≤ עד 1000>
|1047
|(4.51-2.26 ,3.2%) 34
|(6.89-4.07 ,5.3%) 56
|(67%) 699
|-
|1000≤
|207
|(12.25-4.48 ,7.7%) 16
|(13.39-5.24 ,8.7%) 18
|(62%) 129
|-
|colspan="5"|{{כ}}Lamotrigine
|-						
|300>
|836
|(2.79-0.92 ,1.7%) 14
|(3.24-1.19 ,2.0%) 17
|(67%) 562
|-
|300≤
|444
|(5.79-2.07 ,3.6%) 16
|(6.87-2.77 ,4.5%) 20
|(68%) 303
|-
|colspan="5"|{{כ}}[[Phenobarbitone]] {{כ}}(Phenobarbital)
|-
|150>
|166
|(8.50-1.71 ,4.2%) 7
|(10.04-2.51 ,5.4%) 9
|(71 %) 117
|-
|150≤
|51
|(26.26-5.70 ,13.7%) 7
|(26.26-5.70 , 13.7%) 7
|(69%) 35
|-
|colspan="5"|חומצה ולפרואית
|-
|700>
|431
|(6.52-2.49 ,4.2%) 18
|(8.17-3.60 ,5.6%) 24
|(71 %) 306
|-
|700≤ עד 1500>
|480
|(11.88-6.56 ,9.0%) 43
|(13.50-7.83 ,10.4%) 50
|(66%) 316
|-
|1500≤
|99
|(32.79-15.33 ,23.2%) 23
|(33.89-16.19 ,24.2%) 24
|(63%) 63
|}
 
יש לקחת בחשבון את ההבדל בין רשומות ההריונות השונות, שכן בכל רשומה מדווחים המומים עבור גילאי תינוקות שונים. גיל הדיווח משפיע על התוצאות שכן יתכן שבגיל מבוגר יותר ניתן למצוא מומים שלא התגלו מייד לאחר הלידה. התרופה שנמצאה בכל העבודות כגורמת לשיעור רב יותר של מומים היא החומצה הוולפרואית.

==טרום היריון==

במקרים מתאימים ניתן לבצע הפסקה הדרגתית של הטיפול האנטי-אפילפטי טרום ההיריון. רצוי להתחיל בתהליך לפחות חצי שנה לפני ההיריון המתוכנן, בהתחשב בכך ששכיחות הופעתם מחדש של פרכוסים תוך חצי שנה ותוך שנה היא 12 אחוזים ו-32 אחוזים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה1|Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, Neurology,1998; 51,944}}. מקובל לשקול את ההפסקה ההדרגתית בטיפול אם המטופלת לא סבלה מהתקפים במשך שנתיים ובתלות בסוג התסמונת האפילפטית.

אם מחליטים להמשיך בטיפול בתקופת ההיריון, יש לבחון מחדש את התרופה המתאימה ביותר ולהקטין את המינון לסף הנמוך ביותר שעדיין אינו מפר את השליטה על הפרכוסים.

נהוג לתת [[חומצה פולית]] במינון גבוה יחסית לחולות אפילפסיה בתקופה שלפני ההיריון, אך אין ממצאים חד משמעיים לגבי יעילות נוהג זה. מחקר של MRC {{כ}} (Medical Research Council) שתומך בנוהג זה נעשה על נשים ללא אפילפסיה והראה שתוספת של 4 מ"ג חומצה פולית ביום הניתנת לפני ההיריון, מפחיתה את שיעור מומי מערכת העצבים בעובר בנשים שהיו בסיכון מוגבר בגלל היריון קודם פגוע{{הערה|שם=הערה4|Vajda F, Hitchcock A, Graham J et al., Epilepsia, 2010; 51, 805}}. ויטמינים אחרים לא הראו תועלת ומצד שני לא נמצא נזק בתוספת חומצה פולית. לעומת זאת, עבודה תצפיתית בנשים עם אפילפסיה לא מצאה הבדל בשיעור מומי מערכת העצבים, בין נשים שנטלו חומצה פולית עוד בטרם הרו לבין אלו שהתחילו בנטילת התכשיר רק בזמן ההיריון. בהתאם, גם ההמלצות למתן חומצה פולית במינון גבוה יחסית לנשים בתקופה שלפני ההיריון אינן חד משמעיות. בעוד AAN-WP מ-2009 לא מצא מספיק הוכחות שמינון גבוה מ-0.4 מ"ג ביום מגן מפני מומי מערכת העצבים{{הערה|שם=הערה5|MRC Vitamin Study Research Group, Lancet, 1991; 20, 338, 131}}, איגוד הגינקולוגים והמיילדים האמריקאי ממליץ שימוש ב-4 מ"ג חומצה פולית ביום בנשים שהן בסיכון מוגבר למומים במערכת העצבים (כולל נשים שנוטלות תרופות אנטי-אפילפטיות){{הערה|שם=הערה6|Harden CL, Pennell PB, Koppel, BS et al., Epilepsia, 2009; 50, 1247}}.

==מהלך ההיריון==

סקירה שבדקה 27 מחקרים מצאה עלייה בתדירות ההתקפים במהלך ההיריון ב-24.1 אחוז מהנשים עם אפילפסיה, ירידה ב-22.7 אחוז ומצב ללא שינוי ב-53.2 אחוז. נמצא שעלייה בתדירות ההתקפים מתרחשת לרוב בשליש הראשון והשלישי להיריון. רוב ההחמרות חלו בקבוצה שסבלה מפרכוסים מוקדיים. מאידך, מסקירה של מרשם ההריונות של האיחוד האירופי עולה כי כ-60 אחוז מהנשים עם אפילפסיה חופשיות מהתקפים במהלך ההיריון.

התקפים אפילפטיים בתקופה זו יכולים להזיק לאם ולעובר ולכן רוב הנשים הסובלות מאפילפסיה צריכות ליטול תרופות אנטי אפילפטיות בזמן ההיריון. התקפי פרכוס עלולים לגרום להאטת קצב לב העובר ו[[סטטוס אפילפטיקוס]] (Status epilepticus) מהווה סיכון רב לתמותה תוך רחמית{{הערה|שם=הערה7|American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee on Practice Bulletins (Obstetrics), Obstet Gynecol 2008; 111, 1001}}. 

במהלך ההיריון חלים שינויים משמעותיים במטבוליזם התרופות. יש פינוי כלייתי וכבדי מזורז, נפח הנסיוב (Serum) עולה במידה ניכרת ומאידך הספיגה במעי יורדת וכך גם הקישור לחלבון. כל אלה מביאים לשינויים משמעותיים הן ברמה הכוללת של התרופה והן ברמת התרופה החופשית, שהיא הפעילה.
לאור זאת, רצוי למדוד את רמת התרופה הכוללת והחופשית, בתרופות שבהן זה אפשרי, בשבועות 5-6, 10 ולאחר מכן שוב פעם אחת בכל שליש.

במספר תרופות יש לנטר את רמת התרופה לעיתים תכופות יותר:
*'''Lamotrigine''' - מספר עבודות הראו שפינוי Lamotrigine עולה ב-64-94 אחוז ולכן יש לנטר את הרמות לעתים קרובות יותר, במיוחד בשליש השני והשלישי על מנת למנוע הישנות פרכוסים. כמו כן יש לנטר את רמות Lamotrigine לעתים קרובות לאחר הלידה כדי למנוע הרעלה
*'''[[t:Oxcarbazepine|Oxcarbazepine]]''' - רמות המטבוליט הפעיל של Oxcarbazepine{{כ}} (MHD-10 Monohydroxy metabolite) ירדו באופן משמעותי במהלך ההיריון ועלו לאחר הלידה. כמו כן טיפול ב-Oxcarbazepine כטיפול יחיד נמצא כגורם סיכון עצמאי להחמרה בתדירות ההתקפים בהיריון - דבר המרמז גם על ירידה ברמות וצורך בניטור קפדני
*'''[[t:Topiramate|Topiramate]]''' - עבודה שבדקה 12 נשים שטופלו ב-Topiramate מצאו ירידה של כ-30 אחוז ברמת התרופה בדם. במקביל נמצאה עלייה בתדירות ההתקפים
*'''[[t:Levetiracetam|Levetiracetam]]''' - בין 14 נשים המטופלות ב-Levetiracetam שעברו ניטור במהלך ההיריון, הרמות ירדו עד ל-40 אחוז מהרמות התחילתיות בשליש השלישי 

===[[ויטמין K]]===

רוב המטפלים ממליצים על תוספת של ויטמין K1 במינון של 20-10 מ"ג ביום בחודש האחרון של ההיריון על מנת למנוע סיבוכי דימום בוולד. המלצות אלו ניתנות על סמך סדרות קטנות ודווחי מקרים בלבד. הממצאים של עבודה אפידמיולוגית רחבת הקף אינם תומכים במתן שגרתי של ויטמין K1 לנשים שמטופלות בתרופות אנטי-אפילפטיות{{הערה|שם=הערה6|}}. המלצות ה-AAN מ-2009 מסתכמות בכך שאין די ממצאים עד כה כדי להמליץ בעד או נגד מתן ויטמין K1.

לפיכך, ניתן להמליץ על מתן תוספת של ויטמין K1 לנשים הנמצאות בסיכון ל[[לידה מוקדמת]], לנשים הנוטלות תרופות אנטי-אפילפטיות שגורמות להשראת אנזימי כבד, לנשים הנוטלות מספר תרופות אנטי-אפילפטיות ולנשים שנהגו לשתות [[אלכוהול]] במהלך ההיריון.

===[[מעקב היריון ובדיקות סקר טרום היריון|סקרים טרום לידתיים]]===

בסקר הטרום לידתי לאיתור מומים בין השבועות 14-16 בחולות אפילפסיה רצוי לבדוק [[חלבון עוברי - Alpha fetoprotein|AFP]]{{כ}} (Alpha Fetoprotein) היות שרמות מוגברות קשורות במומים של הצינור העצבי ובמומים אחרים. כמו כן, מומלץ לבצע [[בדיקות על שמע (אולטרא-סאונד) בהיריון - חוזר משרד הבריאות#סקירת מערכות|סקירת מערכות]] מורחבת בשבועות 18-20 וכן בשבוע 30-34 על מנת לשלול את מומי הצינור העצבי, שפה וחיך שסוע, מומי לב ואחרים.

==לידה==

רוב הנשים האפילפטיות תלדנה בלידה וגינלית ללא סיבוכים. 2-1 אחוזים מהנשים עלולות לסבול מהתקף במהלך הלידה ו-2-1 אחוזים נוספים ביממה שלאחר הלידה. לנשים שסבלו מהתקפים מרובים במהלך השליש השלישי או מסטטוס אפילפטיקוס מוצדק להציע לידה בניתוח קיסרי. 

פרכוסיים כלליים טונים קלוניים במהלך הלידה יכולים לגרום לירידה בחמצון העובר ולכן ניטור של לב העובר מומלץ עד שעה לאחר ההתקף.

לאחר הלידה יש להחזיר בהדרגה, תוך כמה שבועות, את התרופות לרמה שלפני ההיריון.
 
הפינוי של למוטריגין יורד במהירות כבר בשבוע הראשון שלאחר הלידה ולכן יש להפחית את המינונים מהר יותר (סדרה אחת הציעה להוריד ביום ה-3, 7, 10 לרמה שלפני ההיריון).

==הנקה==

ניתן למדוד את ריכוז התרופות האנטי-אפילפטיות בחלב. היחס בין הרמה בדם האם לרמה בחלב יכול לנוע מ-10-5 אחוזים עבור חומצה ולפרואית ל-90 אחוז עבור אתוסוקסימיד. למוטריגין מופרש בצורה משמעותית בחלב{{הערה|שם=הערה9|Newport DJ., Pennell PB, Calamaras MR et al., Pediatrics, 2008; 122, 223}} אבל גם במקרה זה החשיפה פחותה מאשר במהלך ההיריון. עבודה שעקבה במשך שנה אחרי 15 תינוקות יונקים לאמהות הנוטלות למוטריגין לא מצאה תופעות לוואי.

אין מידע כיצד חשיפה בצורה זו משפיעה על התינוק. רוב המומחים בתחום מאמינים שאין למנוע הנקה מנשים הנוטלות תרופות אנטיאפילפטיות, שכן השפעותיה המיטיבות עולות על הסיכונים. בעיות עלולות לצוץ רק עם התרופות המיישנות כמו ברביטורטים או בנזודיאזפינים. יש לתדרך את האם לשים לב אם היונק ישנוני, נרדם מייד לאחר התחלת ההנקה ואינו אוכל מספיק.

==ההמלצות המקובלות==

ההמלצות המקובלות לנשים עם אפילפסיה בקשר עם היריון: 

===נשים עם אפילפסיה בתקופת הפוריות===
*בד"כ אין שינוי בתדירות ההתקפים בזמן ההיריון בכשני שלישים מהנשים.
*החמרה בהתקפים בזמן היריון נגרמת בד"כ מאי לקיחה קבועה של התרופות, או מסיבות אחרות כמו חוסר שינה.
*יש להיות ערים לכל שינוי במצב ההיריון.

===בזמן ההיריון===

*ביצוע בדיקות מעקב באופן קבוע ושיטתי בזמן ההיריון.
*בשבוע 16 להיריון יש לבצע בדיקת חלבון עוברי, בשבוע 18 סקירה מורחבת הכוללת תווי הפנים, לאחר שבוע 20 יש לבדוק אקו לב עוברי.
*בדיקת רמות תרופות בדם רצוי לבצע לפני ההיריון ובאופן תדיר בזמן ההיריון, בעיקר לשים לב לתרופות הבאות: למוטריגין, אוקסקרבזפין ופנוברביטל. שאר התרופות האנטי אפילפטיות ניתנות למדידה פעם בטרימסטר ובמהלך החודש האחרון להיריון.
*יש לשנות מינונים של תרופות אנטי אפילפטיות במהלך ההיריון רק אם יש החמרה בהתקפים או אם ידוע על ירידה משמעותית ברמת התרופות בזמן ההיריון.
*בחולים המטופלים בתרופות אנטי אפילפטיות הגורמות להשראה של אנזימי כבד (קרבמזפין, פנוברביטל, פניטואין ואוקסקרבזפין) מומלץ להוסיף ויטמין K בחודש האחרון להיריון.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Kalviainen R, Tomson T, Neurology, 2006; 67(Suppl 4), S59
*Brodtkorb E, Reimers A, Seizure, 2008; 17, 160
*Harden CL, Semin Neurol, 2007; 27, 453
*Sabers A, Tomson T, Curr Opin Neurol, 2009; 22, 157
*Jentink J, Dolk H, Loane MA et al., BMJ, 2010;341:c6581
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/dec_8.pdf אפילפסיה והיריון - מה חדש?]


{{ייחוס|ד"ר אנדה עילם וד"ר רונית גלעד, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון}}


<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, דצמבר 2011, גיליון מסי 8'''</center>



[[קטגוריה: מיילדות]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]