הצגת המקור של הדף "אי ספיקה שחלתית מוקדמת - אטיולוגיה ומניעה אפשרית - Premature ovarian failure - etiology and prevention"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אי ספיקה שחלתית מוקדמת – אטיולוגיה ומניעה אפשרית
|שם לועזי= Premature ovarian failure – etiology and prevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' זאב בלומנפלד{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקה שחלתית מוקדמת}}
אי ספיקה שחלתית מוקדמת (אס"מ) מוגדרת כ[[מנופאוזה]] (Menopause) לפני גיל 40. הפרעה הטרוגנית זו חלה באחוז אחד מאוכלוסיית הנשים שלפני גיל 40 וב-0.1 אחוז מהנשים הצעירות מגיל 30 וקשורה באטיולוגיות שונות: כרומוזומליות, גנטיות{{הערה|שם=הערה1|Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18:107-34.}},{{הערה|שם=הערה2|Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2(4-5):228-43.}}, {{הערה|שם=הערה3|Simpson JL. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135: 146-54.}},{{הערה|שם=הערה4|Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 11(4): 391-410. 2005}},{{הערה|שם=הערה5|Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, McLaughin C, Brown L, Page DC Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the 3 chromosome. N Engl J Med 317:125-131. 1987}}, אנזימטיות{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה6|Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, Fukui H, Schulman JD 1981 Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 214:1145-1147}},{{הערה|שם=הערה7|Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update. 2006; 12(5):573-584.}}, יאטרוגניות{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה8|Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. Hum Reprod Update. 2008 ;14: 543-52. Epub 2008 Sep 29.}}, מטבוליות{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}}, וזיהומיות{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה9|Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA 1975 Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 26:655-659}}. רק בפחות ממחצית מהמקרים ניתן לאבחן ולהגיע לסיבה{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}}. אס"מ יכולה להופיע בכל שלב בחיים לפני גיל 40, אפילו לפני גיל ההתבגרות. בשני העשורים האחרונים תוארו גנים רבים כקשורים בתפקוד ההורמונאלי ומקצתם נמצאו קשורים לאס"מ. בהם הוצעו הגנים:FSHR, LH, LHR, CYP17, CYP19, BMP15, GDF9, GPR3 וכן חלבונים קושרי DNA ופקטורי שיעתוק כגון: NOBOX, LHX8 וכן חלבונים קושרי RNA כ-NANOS{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}}. בחלק מהנשים עם אס"מ קשורה האטיולוגיה להכרה מוטעית של חלק מהאנטיגנים השחלתיים על ידי המערכת האימונית ויצירת נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים, דבר הקשור לנוכחות נוגדנים עצמיים כנגד רקמות שונות ושכיחות יתר של מחלות אוטו-אימוניות בנשים אלו{{הערה|שם=הערה1}}. במקצת מהנשים, ניתן להשיג [[היריון]] על ידי שילוב אגוניסט ל-GnRH, [[סטרואידים|גלוקוקורטיקוסטרואידים]] והשראת [[ביוץ]] על ידי מנות גבוהות יחסית של [[גונדוטרופינים]]{{הערה|שם=הערה10|Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, et al. Premature ovarian failure-the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril. 1993;59: 750-5.}}. הצלחות אלו תועדו במספר סדרות קטנות ותיאורי מקרים, אך לא הוכחו בעבודות פרוספקטיביות מבוקרות{{הערה|שם=הערה11|Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril. 1995; 64: 273-8.}}. 

סיבה יאטרוגנית לאס"מ, שחשיבותה עולה לאחרונה, היא [[כימותרפיה|טיפולים כימותרפיים]] ו[[הקרנות|רדיותרפיים]] קודמים בנשים צעירות{{הערה|שם=הערה8}}. בעקבות שיפור ניכר בהישרדות חולות צעירות לאחר טיפולים מודרניים ב[[סרטן|מחלות ממאירות]] בגיל הצעיר, [[לימפומה|לימפומות]] ו[[לויקמיה|לויקמיות]], עד כ-90 אחוז ממטופלות אלו עשויות לשרוד שנים רבות, דבר המעלה את הצורך לעשות כל מאמץ אפשרי להקטין סיכון אס"מ בנשים אלו{{הערה|שם=הערה8}}. יתרה מזאת, בעקבות פרסום עדכני של ה-WHO, ארגון הבריאות העולמי, מחלת הסרטן תעבור למקום הראשון כסיבה העיקרית לתמותה, לפני [[מחלות לב]]. בשנה הבאה, מוערך כי אחד או אחת מכל 250 מבוגרים יהיו ניצולים של סרטן קודם{{הערה|שם=הערה12|Bath LE, Wallace WH, Critchley HO. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproductive system and the potential for fertility preservation. Br J Ob Gynaecol. 2002; 109:107-14.}}. שילוב זה של עלייה בשכיחות מחלות ממאירות בכלל וגם בנשים צעירות, יחד עם שיפור משמעותי בשיעורי ההישרדות, מעלה את החשיבות של גורם יאטרוגני זה כסיבה לאס"מ הניתנת לטיפול ומניעה במרבית המקרים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה12}}. אכן, 8 אחוזים מהילדות שסבלו ממחלת הסרטן בילדותן תסבולנה מאס"מ עד גיל 40, לעומת אחוז אחד באוכלוסיה הכללית, ולעומת כמחצית (20-80 אחוז) מאלו המטופלות בכימותרפיה או ברדיותרפיה בתקופת הפריון{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה12}}.

==הקשר הגנטי==

מודלים טרנסגניים בעכברים תרמו רבות להבנת הגנטיקה של אס"מ{{הערה|שם=הערה15|Matzuk MM, Lamb DJ: Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol. 4 Suppl: s41-s49 (2002).}}. עד כה, סונתזו והונדסו מעל 200 מודלים טרנסגניים כאלו במטרה להבין את המכניזם הגנטי-מולקולרי הגורם להרס זקיקים ואס"מ{{הערה|שם=הערה15}}. האופי ההטרוגני של אס"מ ניתן להבנה, לפחות באופן חלקי, בעקבות גילוי גנים בודדים רבים על כרומוזום X או אוטוזומים הקשורים לאס"מ{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה15}}. ניתן למצוא פירוט ותיאור של כל כל ההפרעות הללו בסקירות שונות{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה16|Simpson JL, Rajkovic A: Ovarian differentiation and gonadal failure. Semin Med Genet 89: 186-200 (1999).}}.

===[[תסמונת טרנר]] (45XO) וחוסרים בכרומוזום X===

תסמונת טרנר היא המונוזומיה היחידה המאפשרת חיים ובאופן פתוגנומוני תואר: [[קומה נמוכה]], צוואר מעובה, פטמות מורחקות זו מזו ("חזה מגן - Shield chest"), [[הצטייקות אבי העורקים - Coarctation of the aorta|קוארקטציה של הוותין]] (Coarctation of the aorta) ועוד, בנוסף על אס"מ. הסיבה הינה אי ספיקה האפלואידית של כרומוזום X היות ובתחילת חלוקת ההפחתה הראשונה, שני כרומוזומי ה—X פעילים בביצית הלא בשלה{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. לפיכך, השחלות חסרות זקיקים והן מופיעות באופן טיפוסי ("גונדות דיסגנטיות") כשרוך שטוח ולבן של רקמת חיבור (Streak gonads) כבר בילדות, ברוב המקרים, אם כי לא בכולם{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. החשיבות הקלינית של מומי לב וותין, היא הסיכון המוגבר לחיי היולדת עם תסמונת טרנר במקרי היריון שהושג על ידי תרומת ביציות, דבר הדורש שיקול רציני והסכמה מדעת של חולות אלו לפני טיפול מסוכן זה. 

בנשים עם מוזאיציזם (Mosaicism), מונוזומיה X חלקית, מופיעה אס"מ גם כאשר גיל ההופעה וחסר הזקיקים תלויים בדרגת החסר והמוזאיציזם{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. תוארו מספר חסרים גנטיים בכרומוזום X: קטע סופי של Xp11.2 p22.1, Xq {{כ}}(Xq27q28){{כ}} , Xq כקשורים לאס"מ{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}.

'''BMP15, GDF9, FMR1, & POF1B'''

הגן FMR1 הוא בעל חשיבות קלינית בנוסף על העניין המדעי שהוא מעורר: מיקומו של גן זה הוא Xq27, והוא גורם ל[[Fragile X syndrome|תסמונת ה-X השביר]] (FRAXA), כאשר הטרינוקלאוטיד CGG מופיע יותר מ-200 פעמים, במקום 6-49 באופן נורמלי{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. נשים עם קדם-מוטציה ברצף זה, בין 54 ל-199 חזרות הן בסיכון יתר לאס"מ בשכיחות של 20-28 אחוז, לעומת 14 אחוז במקרי מוטציה מלאה, >200 חזרות. בכ-2-5 אחוזים מהנשים עם אס"מ בלתי מוסברת מוצאים קדם-מוטציה ברצף זה, בין 54 ל-199 חזרות{{הערה|שם=הערה3}}. היות ו-13-15 אחוז מהנשים עם הקדם-מוטציה שבמשפחתן נמצאה תסמונת ה-X השביר תסבולנה אס"מ, מומלץ לבצע סריקה להפרעה זו בקרובות משפחה של נשים עם אס"מ והפרעה בגן זה ולהימנע מתרומת ביציות בין קרובות במשפחות בהן מופיעה הפרעת ה-X השביר. 

הגן POF1B ממוקם על Xq21 - מיקום קריטי על כרומוזום X, הקשור לאס"מ בשל היות נשים אלו הומוזיגוטיות למוטציה R329Q באקסון 10 של הגן POFIB, בעוד שקרובותיהן ההטרוזיגוטיות היו נורמליות{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה16}}.

===גנים אוטוזומליים הקשורים לאס"מ===

'''הרצפטור ל-[[FSH]]{{כ}} (FSHR)''' 

בעכברים, פעילות הגן לרצפטור של FSH קריטית החל רק מתקופת הזקיק הפרה-אנטראלי ולא בהכרח קודם לכן{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה16}}. ההשלכה למצב בנשים עדיין לא הובהרה חד משמעית, וזאת בשל העובדה שבעכברים טרנסגניים לרצפטור של TOH נצפו שלבים מתקדמים יותר של זקיקים מאשר בנשים עם אס"מ{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה17|Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).}}. עכברים טרנסגניים יכולים לייצר זקיקים פרה-אנטראליים בעוד שנשים עם אס"מ בשל מוטציה ברצפטור ל-FSH אינן מבשילות זקיקים מעבר לשלב של זקיקים ראשוניים (Primary). בעשור האחרון נמצאה בפינלנד מוטציה ספיציפית - Ala189Val אך הדבר לא תואר באוכלוסיות אחרות מחוץ לפינלנד{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}.

'''(Forkhead box L2 (FOXL2'''

מוטציות בגן זה FOXL2 גורמות לתסמונת בלפארופימוזיס, [[פטוזיס]], אפיקנטוס אינברסוס (BPES) מסוג 1 או 2 בבני אדם{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. תסמונת זו מסוג 1 גורמת לאס"מ בנשים{{הערה|שם=הערה2}}. חוסר בגן FOXL2 גורמת לביטויים של גנים הקשורים בדיפרנציאציה זכרית, כדוגמת, WT12-I DMRTI ,FGF9. חוסר בשני הפקטורים הסומאטיים FOXL2 ו-WNT4 גורם לתסמונת Sex reversal XX שבה יש מבנה של אשכים כולל צינוריות סמיניפריים וספרמטוגוניה בגונדה בעלת קריוטיפ נקבי וכמובן אס"מ{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה18|Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).}}.

'''FOXO3A'''

עכברים החסרים גן זה דומים לנשים עם אס"מ{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. גן זה FOXO3A הינו כנראה מדכא פיזיולוגי או ממתן את קצב השפעול וההבשלה של הזקיקים השחלתיים היות ועכברים מהונדסים לחסר גן זה (Knockout mice), עושים אקטיבציה מואצת ומוגזמת של הזקיקים, דבר הגורם לדלדול מהיר של הרזרבה וכניסה לאס"מ{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. מוטציות בגנים FOXO3A ובגן הדומה לו FOXOIA נמצאו ב-1.11 אחוז וב-2.2 אחוזים, בהתאמה, בנשים עם אס"מ{{הערה|שם=הערה2}}.

'''PTEN ו-PI3K'''

הגן PTEN{{כ}} (Phosphatase and tensin), שהוא מדכא גידול (Tumor suppressor), ו-PI3K{{כ}} (Phosphatidylinositol 3-kinase) קשורים לאס"מ בנשים, עקב כך שהאחרון מווסת את גורל הזקיקים הפרימורדיאליים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה19|Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).}}. בנוסף, חסר סיסטמי של הגן PTEN גורם לתמותה וחסר מקומי ברחם גורם ל[[סרטן רירית הרחם]]. במקרה של שפעול מוגזם של הזקיקים הפרימורדיאליים, יש דלדול המאגר ואס"מ{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה19}},{{הערה|שם=הערה20|Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).}}.

'''(Growth Differentiation Factor 9 (GDF9'''

גן זה, GDF9, והגן הדומה לו BMP15 שייכים למשפחת ה—TGF-beta הבאה לידי ביטוי בזקיקים גדלים אך לא בזקיקים פרימורדיאליים נחים, דהיינו שאינם פעילים ביולוגית ומעריכים שהם אחראים לדו-שיח שבין תאי הגרנולוזה הסומאטיים והביצית ולתהליכים הקריטיים החלים בעקבות העברת אינפורמציה דו-סטרית זו{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. הגן GDF9 ממוקם על כרומוזום 5q31.1 ומוטציות בו מהוות סיבה נדירה לאס"מ בנשים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''NOBOX{{כ}} (Newborn Ovary Homeobox - Encoding Gene)'''

NOBOX מבוטא בזקיקים פרימורדיאליים וגם בזקיקים גדלים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. עכברים טרנסגניים החסרים NOBOX מראים איבוד מהיר ומואץ של זקיקים הגורם לדלדולם ולאטרופיה שחלתית תוך שבועיים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. חשיבותו של גן זה בכך שהוא מווסת באופן ישיר את הגן GDF9 והוא חיוני לתפקוד מספר גנים ספציפיים לביצית, המווסתים יצירת זקיקים כדוגמת HIFOO, ZARI, MOS, RFPL4 ו-BMP15{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''LHX8 ו-SOHLH'''

8 LHX8 {{כ}}(LIM homeobox) הוא מווסת שעתוק ספיציפי לביצית, החיוני להתפתחות הפיזיולוגית התקינה{{הערה|שם=הערה2}}. למרות שעכברים טרנסגניים החסרים שני גנים אלו סובלים מאס"מ זמן קצר לאחר לידתם עקב דלדול מאגר הזקיקים השחלתיים, הקשר ביניהם ובין אס"מ בנשים ממתין להוכחה{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''FIGLA'''

גן זה מבוטא בביציות מטאפאזה II גם במכרסמים וגם בנשים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה21|Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).}}. פעילותו התקינה של גן זה חיונית לוויסות הגנים ZP3-I ZPI, ZP2 האחראים להפרשת חלבוני ה—Zona Pellucida{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. מוטציות בגן FIGLA קשורות לאס"מ בנשים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה21}}.

'''(OCT4 (POU5F1'''

גן זה, המבוטא בזקיקים פרימורדיאליים בנשים, אחראי לשמירת מאגר הזקיקים הפרימורדיאליים ולרכישת קומפטנטיות מיוטית{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה22|Zhao H, Chen

==אטיולוגיה אוטואימונית==

מחלות אוטואימוניות רבות קשורות לאס"מ, המוכרות שבהן הן [[תירואידיטיס אוטואימונית]] ו[[מחלת אדיסון]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. תוארו נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים וכן נוגדנים כנגד הקולטנים ל-FSH{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. אס"מ אוטואימונית תוארה גם כחלק מתסמונת פולי-גלנדולרית כמו [[היפופאראתירואידיזם]], [[היפואדרנליזם]] ו[[פטרת]] העור והריריות{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. מעריכים כי האטיולוגיה האוטואימונית אחראית לכ-30-50 אחוז ממקרי האס"מ{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. הקשר בין חיסון עצמי ואס"מ תואר במאמרים רבים ובנוסף מוטציות בגן AIRE, הממוקם על כרומוזום 21q22.3, ואחראי לתסמונת APECED {{כ}}(Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy), יכולות לגרום לאס"מ{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. מעל לשני שלישים מהחולות בתסמונת APECED סובלות מאס"מ{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות שמספר קבוצות מחקר טענו להוכחת נוגדנים כנגד שחלה, הסגוליות של נוגדנים אלה מוטלת בספק לאור מציאתם גם בנשים פוריות ואף ביולדות בסוף היריונן{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. לפיכך, כיום מתבססת האבחנה של אטיולוגיה אוטואימונית לאס"מ על נוכחות נוגדנים כנגד רקמות שונות כגון נוגדנים כנגד בלוטת התריס, (TPO) או, (microsomal ab's נוגדנים כנגד גרעין ANA, נוגדנים כנגד הטוחה, לבלב, תאים פריאטליים, מיטוכונדריה, שריר חלק, או נוכחות מחלות אוטואימוניות{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. 

פורסם{{הערה|שם=הערה25|Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J Histochem Cytochem. 2007; 55:1181-90.}} כי נוגדנים כנגד השחלה נמצאו ב-30 אחוז מהנשים עם אס"מ וב-26 אחוז מהנשים שעברו [[הפריה חוץ גופית]] (IVF-ET{{כ}}, In Vitro Fertilization Pre-Embryo Transfer). בכ-2-10 אחוזים מנשים עם אס"מ ניתן למצוא נוגדנים כנגד הטוחות, דבר היכול להופיע עד 10 שנים לפני אי ספיקת הטוחות, בעוד שבאוכלוסיה הכללית אי ספיקת הטוחות נדירה ביותר ושכיחותה בערך 1:10,000{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. היו השערות שגם נוגדנים כנגד קולטני הגונדוטרופינים יכולים לשחק תפקיד פתופיזיולוגי באס"מ, דבר שהשרה רופאים רבים לנסות שילוב של גלוקוקורטיקוסטרואידים במינונים שונים, אסטרוגנים או שילובי אסטרוגן-[[פרוגסטרון]], כדוגמת [[גלולות למניעת הריון]] או תכשירים הורמונאליים כמו במנופאוזה, אגוניסטים ל-GnRH ושילובי הנ"ל יחד עם גונדוטרופינים (בדרך כלל במינונים גבוהים כנהוג במקרי "Resistant ovary syndrome") במטרה להשרות ביוץ והיריון בנשים עם אס"מ וכרומוזומים תקינים{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. ההיגיון שמאחורי גישה טיפולית זו הוא שאם הגונדוטרופינים האנדוגניים שהנם מוגברים (מנופאוזליים) אינם גורמים לתגובה שחלתית, סימן שאינם פעילים ו/או ייתכן נוגדנים כנגד הקולטנים החוסמים פעולת הגונדוטרופינים{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. במטרה לשחרר הרצפטורים מתפיסתם על ידי הגונדוטרופינים האנדוגנים (שאינם פעילים) יש להוריד רמתם על ידי אגוניסטים ל-GnRH או גלולות למניעת היריון ובמקביל הגלוקוקורטיקואידים עשויים להחליש את עוצמת הנוגדנים והתהליך האוטואימוני ולאחר שחרור הרצפטורים לגונדוטרופינים מתפיסתם על ידי הגונדוטרופינים האנדוגניים, לתת גונדוטרופינים (FSH) חיצוניים, פעילים, במטרה לגרות הרצפטורים בשחלות {{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות מספר תיאורי מקרים של הצלחות לגרום לביוצים ואף הריונות, אין עבודות פרוספקטיביות מבוקרות שהוכיחו יעילות גישה זו{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה20}}. במקרים בהם לא מושג היריון תוך שלושה מחזורי טיפול משולב כזה, מומלץ לא להמשיך בנסיונות אלו ולהמליץ על תרומת ביציות כאמצעי בדוק להשגת ההיריון הנכסף{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות זאת, בעבודה מ-2007{{הערה|שם=הערה26|Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online. 2007; 15: 215-9.}} מתואר כי 58 נשים עם אס"מ אידיופטית טופלו באגוניסט ל-GnRH וגונדוטרופינים עם גלוקוקורטיקואידים או אינבו (Placebo). ביוץ הושג ב-20.7 אחוז מהנשים שקיבלו [[t:Dexamethasone|Dexamethasone]] לעומת 10.3 אחוז בקבוצת האינבו ושני הריונות הושגו בקבוצת הטיפול ב-[[t:Dexamethasone|Dexamethasone]]{{הערה|שם=הערה26}}.

==אטיולוגיה זיהומית==

ידוע, כי דלקת אשכים הנגרמת על ידי וירוס ה[[חזרת]] (Mumps) עלולה לגרום לאזואוספרמיה או אוליגוספרמיה קשה{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה20}}. פחות ידוע כי וירוס זה עלול לפגוע גם בשחלות והדבר מהווה סיבה לא נדירה כלל וכלל לאס"מ{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה20}}. בנשים עם אס"מ נמצאו נוגדנים כנגד וירוס החזרת בשכיחות גבוהה יותר מבאוכלוסיה הכללית באופן מובהק{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה20}}.

==אטיולוגיה טוקסית==

חומרים גונדוטוקסיים הגורמים לאס"מ הם בעיקר, כימותרפיה, גורמי אלקילציה (Alkylating agents), [[קרינה]] מייננת ו[[עישון]] סיגריות{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות שרוב האוכלוסייה לא מודעת לאפקט הרסני זה של עישון, נמצא כי הסיכון לאס"מ עולה פי 1.82 (1.03-3.23=CI) במעשנות{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה27|Chang SH, Kim CS, Lee KS, et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):19-30.}}. מנגנון הפגיעה של חומרי הרעל שבעשן סיגריות הינו הפעלת הגן BAX שהוא גן הגורם לאפופטוזיס בזקיקים השחלתיים{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה28|Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A , et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet. 2001; 28: 355-60.}},{{הערה|שם=הערה29|Hoyer PB, Devine PJ, Hu X, Thompson KE, Sipes IG. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexene diepoxide: a mechanistic model. Toxicol Pathol. 2001; 29(1):91-9.}}. מזהם סביבתי אחר, 4-vinylcyclohexene, הנוצר בתעשיית הצמיגים, הדברת החרקים, תעשיית הפלסטיק ותעשיות אחרות הוא גונדוטוקסי גם הוא{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה29}},{{הערה|שם=הערה30|Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008; 90(4):911-40.}}. רעלנים סביבתיים ועישון מעכבים ביטוי הגן PTEN ובעקבות כך הקינאזה P13 בביציות, דבר העלול לגרום לאיבוד זקיקים מואץ ואס"מ{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה29}},{{הערה|שם=הערה30}}.

==פגיעה שחלתית על ידי כימותרפיה ורדיותרפיה==

כ-4 אחוזים ממיליון וחצי מקרים חדשים של סרטן בארה"ב בשנת 2007 היו בחולים צעירים מגיל 35. בשנה הבאה, אחד מכל 250 מבוגרים יהיה ניצול של סרטן בגיל הילדות לפי הערכות אפידמיולוגיות{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14|Blumenfeld Z. GnRH-agonists in fertility preservation. Curr Opin Endocrinol Diabetes and Obesity. 2008;15: 523-8.}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה31|American cancer society. Cancer facts and figures 2005. Atlanta: American cancer society; 2005.}},{{הערה|שם=הערה32|Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, et al. Cancer Survivors and Infertility: A Review of a New Problem and Novel Answers. J Support Oncol 2006;4:171-178}}. הסיכון של כל אישה לחלות בסרטן בטרם הגיעה לגיל 35 הוא 2 אחוזים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה31}},{{הערה|שם=הערה32}}. לאור ריבוי מקרי הסרטן בנשים צעירות, בתקופת הפריון, והודות לסיכוי הגבוה של 70-90 אחוז מהן להבריא ממחלתן ולשרוד שנים ארוכות, עלו בעשור האחרון המודעות והצורך לתת מענה לפריון העתידי של נשים צעירות אלו, אשר עדיין לא מיצו את תכנית המשפחה והילודה שלהן. ללא כל התערבות עלולות כמחצית, או יותר, מנשים צעירות אלו לסבול מ[[כשל שחלתי מוקדם]] (מנופאוזה מוקדמת, Premature Ovarian Failure, POF) כתלות בגיל, מחלה והפרוטוקול הטיפולי, כימותרפויטי ורדיותרפויטי (סוג וכמות){{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה31}},{{הערה|שם=הערה33|Marhhom E, Cohen I. (2007) Fertility preservation options for women with malignancies. Obstet Gynecol Surv 62, 58-72.}}.

לפיכך, מרכזים רפואיים רבים בעולם ובארץ מציעים לחולות אלו, לפני טיפול גונדוטוקסי, אפשרויות שונות לשמירת פוריותן לעתיד. בין האפשרויות המוזכרות: שאיבת ביציות לאחר גירוי שחלתי או אף ללא גירוי כלשהו, הפרייתן מחוץ לגוף והקפאת העוברים, הקפאת ביציות לא מופרות, הקפאת מקטעי שחלה (או אף שחלה שלמה) שהוצאו בלפרוסקופיה וטיפול באגוניסטים להורמון המשחרר גונדוטרופינים.

האפשרות לטיפול לא פולשני העשוי למנוע את תופעות הלוואי הגונדוטוקסיות של הכימותרפיה קסמה לחוקרים רבים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה34|Beck-Fruchter R, Weiss A, Shalev E. GnRH agonist therapy as ovarian protectants in female patients undergoing chemotherapy: a review of the clinical data. Hum Reprod Update. 2008; 14(6):553-61.}}. 

Glode et al בדקו, בשנת 1981, במכרסמים את יעילות האגוניסטים ל-GnRH והסיקו שהם מונעים את הנזק הגונדוטוקסי שנגרם על ידי [[t:Cyclophosphamide|Cyclophosphamide]]. הועלתה טענה ששחלות אנוש או אלו של פרימאטים מכילות ריכוזים נמוכים יותר של רצפטורים ל-LHRH בהשוואה למכרסמים ולכן לא ניתן להקיש שהתרופה תהיה יעילה באותה מידה בבני אדם. לפני למעלה מעשור בדקו Ataya et al{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה37|Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens' Health (Larchmt). 2009; 18: 311-9.}} באופן פרוספקטיבי מבוקר את מספר הזקיקים שנותרו בשחלות של קופות רזוס לאחר שטופלו במשך שנה וחצי ב-Cyclophosphamide, במקביל או אינבו במקום האגוניסט. הטיפול באגוניסט הוריד את אבדן הזקיקים השחלתיים מ-65% בקבוצת הבקורת (כימותרפיה ואינבו), ל-29 אחוז בקבוצת האגוניסט GnRH agonist וכימותרפיה, ואת האיבוד היומי של הזקיקים לפחות מחצי 0.01>P{{כ}}{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה37}}.

במחקר ארוך טווח של 15 שנות מעקב אחר 240 ילדים שטופלו לפני גיל 15 בתשלובת MOPP בשל [[מחלת הודג'קין]], נמצא כי 83 אחוז מהבנים שטופלו בילדותם סבלו מ—Azoospermia בעוד שרק 13 אחוז מהבנות סבלו מאי ספיקה שחלתית.

עבודה עדכנית יותר, של sklar ועמיתיו, אוששה ממצאים אלה, בכך שמצאה שיעור של 8 אחוזים POF ב-2,819 נשים שטופלו בילדותן, או לפני גיל 18 בכימותרפיה, לפני הגיען לגיל 40. היות שמרבית הילדות שטופלו ב-MOPP בילדותן חזרו לבייץ באופן מחזורי, לעומת רק כמחצית מהמבוגרות, היה הגיון רפואי לחקות ה—Milieu ההורמונלי הקדם פוברטאלי (Prepubertal) על ידי הזרקת אנאלוג ל-GnRH ארוך טווח, מדי חודש, מלפני התחלת הטיפול הכימותרפי ועד סיומו במשך 4-6 חודשים. חיקוי ה—Milieu הקדם-פוברטאלי נושא הגיון פתופיזיולוגי בנשים אך לא בגברים כי באחרונים לא נשא הגיל הצעיר יתרון במניעת Azoospermia. במטרה להתחיל את הטיפול הכימותרפי עם השגת מצב היפוגונדוטרופי, מומלץ להזריק את הזריקה הראשונה של האנאלוג ל-GnRH ארוך טווח 7-10 ימים לפני התחלת הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. 

מאז 1990 המלצנו על קבלת זריקה חודשית של האנאלוג ל-GnRH{{כ}} (D-TRP6-GnRH-a, Decapeptyl C.R., 3.75 mg, Ferring) לכל אשה צעירה בגיל 14-40, שהופנתה למרפאתנו לפני התחלת הכימותרפיה. בנוסף למחלות המטולוגיות (לימפומה, לויקמיה) [[סרטן השד]] או מחלות ממאירות אחרות, ניתן טיפול זה ליותר מ-30 נשים צעירות לפני טיפול פעימתי-[[Cyclophosphamide]], או כימותרפיה אחרת מקבוצת —Alkylating Agents ובמהלכו, עד שישה חודשים, במקרי Lupus Nephropathy או [[גלומרולונפריטיס]] אוטואימוני{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה41|Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 890-6.}}. התוצאות שהשגנו בחולות אלו מאוד מעודדות, בדומה לתוצאות קבוצות אחרות בארץ ובעולם: בארה"ב, באיטליה, בארגנטינה, בצ'כיה, בספרד, בהולנד ובאוסטרליה{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה37}},{{הערה|שם=הערה42|Blumenfeld Z., Avivi I, Eckman A, et al. Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Decreases Chemotherapy Induced Gonadotoxicity and Premature Ovarian Failure in Young Female Patients With Hodgkin Lymphoma. Fertil Steril. 2008; 89:166-73. Epub 2007 Jun 28.}}. אותן חולות שלא הופנו למרפאתנו לפני התחלת הטיפול, או שהופנו לאחר שכבר החלו לקבל את הטיפול הכימותרפי או שלא היו מעוניינות בטיפול באנאלוג ל-GnRH, שימשו כקבוצת בקורת. בנוסף להקטנת שיעור המנופאוזה המוקדמת מ-37 אחוז בקבוצת הביקורת של חולות לימפומה מסוג הודג'קין לפחות מ-4 אחוזים בקבוצת הטיפול באנאלוג ל-GnRH, במטופלות שלנו, פרסמו לאחרונה מאירוב ועמיתיו בעבודה משותפת ממרכז שיבא בתל השומר והדסה עין-כרם, ירושלים, כי לטיפול באנאלוג ל-GnRH, היה יתרון נוסף בכך שנמנעו הדימומים המוגברים במהלך הווסת (Menorrhagia) באותן חולות שחוו [[תרומבוציטופניה]] משנית לכימותרפיה האגרסיבית. לא היה הבדל מובהק בין קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת מבחינת הגיל, האבחנות, המנה המצטברת של כל תרופה כימותרפית בכלל, ובייחוד הכימותרפיה מקבוצת Alkylating Agents, שיעור החולות שקיבלו טיפול הקרנתי, מנת הקרינה המצטברת או כל משתנה אחר. ההבדל היחיד היה בשיעור ה—POF ושיעור החולות שחזרו לבייץ ולקבלת וסת באופן עצמוני, לפי רמות ההורמונים הגונדוטרופינים, אסטרוגן ופרוגסטרון, ואולטרהסאונד של הרחם והשחלות (זקיקים שחלתיים, גופיף צהוב, עובי רירית הרחם). היריונות הושגו באופן עצמוני בשתי הקבוצות בחולות שחזרו לבייץ, אך בעוד שבקבוצת הביקורת מרבית ההריונות הופיעו בניצולות המחלה שטופלו בגיל צעיר מ-26 שנה, היו בקבוצת הטיפול מספר הריונות עצמוניים גם בחולות שטופלו בגיל 30 ומעלה, דהיינו, ייתכן והטיפול באנאלוג ל-GnRH עשוי להאריך את חלון הפוריות במספר שנים נוספות בהשוואה לביקורת. 

במקרים מיוחדים בהם נדרשת, עקב מצב החולה, התחלה מיידית שאינה מאפשרת המתנה של שבוע, ניתן להתפשר ולהתחיל כימותרפיה מבלי להמתין להשגת דהסנסיטיזציה היפופיזרית (Pituitary Desensitization) המונחת בבסיס ההיגיון הפיזיולוגי לטיפול זה. מניסיוננו הפרהלימינרי בלמעלה מ-180 נשים שטופלו באנאלוג ל-GnRH לא מצאנו הבדל מובהק ביעילות הטיפול באותם מקרים בהם המרווח בין האנאלוג ל-GnRH והתחלת הכימותרפיה היה פחות מ-10 ימים. הטיפול באנאלוג ל-GnRH אינו מגן בפני נזק קרינתי אלא רק כימותרפי, כפי שהוכח בניסויים בקופות רזוס
{{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה14}}, {{הערה|שם=הערה20}},  {{הערה|שם=הערה42}}. פורסמו שתי עבודות פרוספקטיביות מבוקרות בנשים צעירות מ-40 עם סרטן שד שקיבלו אנאלוג ל-GnRH לעומת נשים בקבוצת בקורת שלא קבלו את האנאלוג{{הערה|שם=הערה20}}, {{הערה|שם=הערה35|Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009;91:694-7.}}, {{הערה|שם=הערה37}}. יתרה מזאת, מטה-אנאליזה ממרץ 2009{{הערה|שם=הערה37}} מוכיחה באופן מובהק כי מתן האנאלוג ל-GnRH במקביל לכימותרפיה מעלה ב-68 אחוז את הסיכוי למניעת אס"מ וב-65 אחוז את הסיכוי להרות בנשים צעירות אלו ששרדו את מחלת הסרטן והטיפול בה
{{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה14}}, {{הערה|שם=הערה20}},  {{הערה|שם=הערה35}}, {{הערה|שם=הערה37}}.

תוצאות מעודדות חיוביות פורסמו על ידי חוקרים נוספים: Pereyra Pacheco ועמיתיה מארגנטינה שדווחו על חזרת הפעילות השחלתית בכל 12 הנשים הצעירות, בגיל 20-16 בקבוצת האנאלוג ל-GnRH, לעומת כל ארבע המטופלות בכימותרפיה דומה, באותו גיל, בקבוצת הביקורת שסבלו כולן POF. באופן דומה דווחו Castelo-Branco ועמיתיו בברצלונה כי 77 אחוז מהחולות ההמטולוגיות שלהם פיתחו POF בקבוצת הבקורת, לעומת 10 אחוז בקבוצת הטיפול באנאלוג ל-Mardesic .GnRH וחבי מפראג, צ'כיה השיגו תוצאות דומות בהגנה על התפקוד השחלתי ומניעת POF בטיפול משולב באנאלוגים ל-GnRH אגוניסט ואנטגוניסט, וכן stern ועמיתיה מאוסטרליה. RECCHIA ועמיתיו{{הערה|שם=הערה45|Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 514-23.}}, באיטליה וכן Del MASTRO {{כ}}{{הערה|שם=הערה46|Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al: Prevention of chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young early breast cancer patients. Ann Oncol 17:74-78, 2006.}} ועמיתיה, גם כן באיטליה, פרסמו תוצאות דומות של הגנה מירבית בפני POF בחולות סרטן השד שטופלו באנאלוג ל-GnRH לעומת קבוצות הביקורת. בדומה, FOX ועמיתיו בארה"ב הציגו חזרת התפקוד השחלתי בכל חולות סרטן השד שטופלו באנאלוג ל-GnRH{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה14}}, {{הערה|שם=הערה20}},  {{הערה|שם=הערה37}}. לפחות ארבעה מחקרים PHASE II בסרטן השד הראו את יתרון הטיפול המשולב באנאלוג ל-GnRH, ב-96-83 אחוז. יש כעת לפחות שני מחקרים PHASE III אשר נתנו תשובה חד משמעית לגבי יעילות האגוניסטים{{הערה|שם=הערה20}}, {{הערה|שם=הערה34}}, {{הערה|שם=הערה37}}. 

בקרב האונקולוגים רווח חשש תיאורטי, שמא טיפול באנאלוג ל-GnRH עלול להפחית מיעילות הטיפול הכימותרפי ולהרע את שעורי ההישרדות. עבודתם של RECCHIA ועמיתיו שפורסמה ב-2006 על 100 חולות בסרטן השד שקיבלו גם אנאלוג ל-GnRH בנוסף לכימותרפיה, הראתה שיעור הישרדות כללי של 96 אחוז ו-91 אחוז לאחר 5 ו-10 שנים, בהתאמה. בעיתון LANCET פורסמה מטה-אנאליזה (Metaanalysis) של 16 עבודות שכללו 11,906 חולות, של שימוש באנאלוג ל-GnRH בנשים צעירות עם סרטן השד מסוג חיובי ל-ER ו-PR{{כ}}{{הערה|שם=הערה47|Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N et al.; LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369:1711-23.}},{{הערה|שם=הערה48|Sharma R, Hamilton A, Beith J. LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4): 2008 CD004562.}}. ממצאי מטה-אנאליזה זאת ומטה-אנאליזה נוספת מקבוצת ה—Cochrane{{כ}}{{הערה|שם=הערה47}},{{הערה|שם=הערה48}}, הראו ששימוש באנאלוג ל-GnRH בנוסף ל-[[t:Tamoxifen|Tamoxifen]], כימותרפיה, או שניהם גם יחד, הביא לירידה בהישנות המחלה ב-12.7 אחוז ולהורדת התמותה במקרים בהם הייתה הישנות ב-15.1 אחוז. מאמרים חשובים אלה מפריכים בבירור ובאופן מוחלט את החששות התיאורטיים והבלתי מבוססים דלעיל (0.03=1.8-26.7, P).

בדומה לתוצאותינו החיוביות באנאלוג ל-GnRH בחולות [[SLE|לופוס]] {{כ}}(SLE{{כ}}, Systemic Lupus Erythematosus) המקבלות Cyclophosphamide פולסטילי, מצאו SOMERS ועמיתיה שמתן אנאלוג ל-GnRH הוריד באופן מובהק את הסיכון לפתח אס"מ{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה42}},{{הערה|שם=הערה43|Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. The Oncologist. 2007; 12:1044-54.}}.

שימוש באנטאגוניסט במקום באגוניסט ל-GnRH עשוי למנוע את הצורך בהמתנה של שבוע עד 10 ימים, הדרוש לעבור את ה—Flare Up Effect של האגוניסטים ולהגיע לדה-סנסיטיזציה היפופיזרית ול-Milieu היפוגונדוטרופי. בעוד שמאירוב ועמיתיו מצאו שאנטאגוניסט היה יעיל, במכרסמים, כמו האגוניסט במניעת הנזק הגונדוטוקסי של Cyclophosphamide,{{כ}} Danforth ועמיתיו פרסמו תוצאות הפוכות; לא רק ששני האנטגוניסטים שנבדקו על ידם לא היו יעילים במניעת הנזק הגונדוטוקסי, האגוניסטים לכשעצמם, אף ללא כימותרפיה, הפחיתו בכמעט 50 אחוז את מספר הזקיקים הפרימורדיאליים בשחלות העכברות שטופלו בהם. ממצאים אלה יכולים, אולי, להסביר את תוצאות השגת היריון במטופלות הפריה חוץ גופית, שהן ירודות יותר בשימוש באנטאגוניסטים, בהשוואה לאגוניסטים, לפי מספר לא מועט של עבודות מחקר.

==הסברת אופן הפעולה של GnRH-a==

[[קובץ:GnRH.jpg|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תמונה 1: מתן אגוניסט ל-GnRH מונע מהזקיקים היותר מתקדמים והתלויים ב-FSH מלשחרר פקטורי גדילה שונים כגון (BMPs, Activin, Inhibin) אשר גורמים, באופן פאראקריני, לגיוס זקיקים פרימורדיאליים וראשוניים להיכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה. "(ve +)" מסמל משוב, היזון חוזר חיובי, של פקטורי הגדילה הנ"ל על פוליקולוגנזה. הציור עבר מודיפיקציה מ-#49 ref, ברשות המחברים והמפרסמים: .Knight PG, Glister C TGF-beta superfamily members .and ovarian follicle development (2006) .132,191-206 Reproduction.]]

בשל מגבלות מקום, לא ניתן לפרט את המידע הרב התומך בהגיון ובמנגנונים המציעים כיצד פועל האגוניסט ל-GnRH למניעת אס"מ, למרות כימותרפיה. הוצעו חמישה מנגנונים אפשריים:
* חיקוי המערך ההורמונאלי הפרה-פוברטאלי{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה42}},{{הערה|שם=הערה43}}. אמנם, שיעור האס"מ בילדות ששרדו סרטן בילדות הינו 8 אחוזים{{הערה|שם=הערה40|Edgar AB, Wallace WHB. Pregnancy in women who had cancer in childhood. European Journal of Cancer 2007; 43:1890 -94.}},{{הערה|שם=הערה41}}, בדומה לשיעור אס"מ בנשים בתקופת הפריון שטופלו באגוניסט, לעומת כ-40-50 אחוז באלו שלא קיבלו אגוניסט במהלך הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה42}},{{הערה|שם=הערה43}}. הורדת ריכוז FSH על ידי מתן האגוניסט ימנע מהזקיקים האנטראליים, התלויים ב- FSH, מלשחרר פקטורי גדילה אשר גורמים, באופן פאראקיני, לגיוס זקיקים פרימורדיאליים וראשוניים להכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה49|Knight PG, Glister C. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. Reproduction 132,191-206. (2006)}} (תמונה מספר 1)

*אפקט ישיר של האגוניסט בשחלה. אכן, IMAI ועמיתיו מצאו שאגוניסט ל-GnRH מנע in-Vitro נזק כימותרפי לתאי גרנולוזה{{הערה|שם=הערה39|Imai A, Sugiyama M, Furui T, Tamaya T, Ohno T. (2007) Direct Protection by a Gonadotropin-Releasing Hormone Analog from Doxorubicin-Induced Granulosa Cell. Damage. Gynecol Obstet Invest. 63,102-106.}}
*הקטנת זרימת הדם לשחלות, בשל הקטנת הפרשת האסטרוגן ולכן הקטנת הכמות המצטברת שהשחלות נחשפות לה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}
*אפקט שחלתי אפשרי על מולקולה כגון ספינגוזין-1-פוספט (SIP), המונעת אפופטוזיס בשחלה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}
*הגנה אפשרית על תא גזע גרמינטיבי, המאפשר יצירת זקיקים חדשים לאחר שהקודמים נהרסו על ידי הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. קיים ויכוח מדעי חריף ונוקב לגבי עצם קיום האפשרות ליצור זקיקים חדשים בשחלות יונקים, דבר הנוגד את התיאוריה המקובלת מזה למעלה מחמישים שנים, על פיה כל הזקיקים שאי פעם יבייצו, נוצרו בזמן ההתפתחות העוברית ומאז ועד המנופאוזה יש דלדול מתמיד במספר הזקיקים וברזרבה השחלתית. קצרה היריעה מלפרט כאן את הטענות של אומרי ההן או המתנגדים לתיאוריה זו. נזכיר רק כי בשליש מהחולות שלנו שטופלו בכימותרפיה ובאגוניסט ל-GnRH, נצפו רמות גבוהות ואף מנופאוזליות של FSH בחודשים שלאחר גמר הטיפול, אף בכאלו שהרו ספונטנית לאחר מכן{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. לאחר כ-6-12 חודשים ירדו רמות FSH לנורמה, הופיעו ביוצים ומחזורים סדירים וב-37 נשים אף 52 הריונות ספונטניים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. הדבר יכול, אולי, להצביע על הרס הזקיקים הקיימים, שהביא לרמות FSH גבוהות והזקיקים הפרימורדיאליים (או תאי גזע פרימורדיאליים) החלו להבשיל בהדרגה - תהליך שאורך בנשים בין 6 ל-12 חודשים ורק עם הפרשת הורמוני המין ו[[אינהיבין]] על ידי הזקיקים המתפתחים, חזרו רמות ה- FSH לנורמה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. דבר זה, כמובן, דורש הוכחה. יצויין רק, כי הקהילה המדעית הופתעה מפרסום שנעשה על ידי קבוצה סינית, התומך בייצור זקיקים De-Novo לאחר הלידה בשחלות מכרסמים - דבר, שהחזיר לאור הזרקורים את הוויכוח בעד ונגד אפשרות זו בבני אדם{{הערה|שם=הערה52|Tilly JL, Niikura Y, Rueda BR. The current status of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod. 2009; 80: 2-12.}}. כנגד כל סיכוי סטטיסטי, הרתה אחת הנשים הצעירות וילדה ספונטנית שתי ילדות בריאות, למרות שתי [[השתלת מח עצם|השתלות מח עצם]] וכימותרפיה אגרסיבית, תוך מתן מקביל של אגוניסט ל-GnRH{{כ}}{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה50|Blumenfeld Z, Benaroush M, Zuckerman T. Spontaneous pregnancy and normal delivery after repeated autologous bone marrow transplantation and GnRH agonist treatment. Hum Reprod 2007; 22:2346.}}.

==סיכום==

העניין במניעת אס"מ והטיפול בהשגת היריונות בנשים צעירות אלו, תופש מקום מרכזי בקהיליה המדעית העולמית וקבוצות רבות עובדות באופן אינטנסיבי למצוא פתרון הולם{{הערה|שם=הערה20}}. שיפור טכנולוגיית ההקפאה על ידי זיגוג (Vitrification) ושיפור טכנולוגיית גידול זקיקים מחוץ לגוף באמצעות מצע תלת מימדי, מעניקים תקווה לאפשרות יישום קליני של טכנולוגיה חדשנית זו בשנים הקרובות. לאחרונה פורסם, כי מדת הנזק השחלתי הנגרם על ידי כימותרפיה תלוי לא רק בגיל ובסוג הכימותרפיה וכמותה{{הערה|שם=הערה20}}, אלא גם בפולימורפיזם של האנזימים המפרקים תרופות - Drug-Metabolizing Enzyme Polymorphisms51. עד אשר יימצא פתרון טוב וישים לכל הנשים העומדות בפני טיפול כימותרפי, חובה עלינו ליידע אותן ולהציע להן את כל האפשרויות הקיימות - הקפאת עוברים ו/או ביציות, הקפאת רקמת שחלה ובמקביל לכימותרפיה גם מתן מקביל של אגוניסט ל- GnRH, להקטנת מדת הנזק השחלתי{{הערה|שם=הערה13|Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5; 98:890-6.}},{{הערה|שם=הערה24|Kerr CL, Hill CM, Blumenthal PD, Gearhart JD: Expression of pluripotentic stem cell markers in the human fetal ovary. Hum Reprod 23: 589-599 (2008).}},{{הערה|שם=הערה36|Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. Published online January 20, 2009.}},{{הערה|שם=הערה38|Ataya K, Rao LV, Laurence E, Kimmel R. (1995) Luteinizing hormone-releasing agonist inhibits cyclophosphamide induced ovarian follicular depletion in Rhesus monkeys. Biol Reprod 52, 365-372.}},{{הערה|שם=הערה44|Moore HCF. Ovarian Failure after Chemotherapy for Breast Cancer and the Role of Gonadotropin-releasing Hormone Analogs in Protection of Ovarian Function. ASCO Educational Book Spring 2008; 39 - 42.}},{{הערה|שם=הערה51|Su HI, Sammel MD, Velders L et al. Association of cyclophosphamide drug-metabolizing enzyme polymorphisms and chemotherapy-related ovarian failure in breast cancer survivors. Fertil Steril. 2009 Apr 17. [Epub ahead of print]}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==


{{ייחוס|פרופ"ח זאב בלומנפלד, הפקולטה לרפואה, הטכניון והקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}


<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>

[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical]]