האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6767 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6767 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "בטא תלסמיה גדולה - סיבוכים אנדוקריניים - Beta thalassemia major - endocrine complications"

מתוך ויקירפואה
שורה 35: שורה 35:
 
==[[תת פעילות בלוטת יותרת התריס]]==
 
==[[תת פעילות בלוטת יותרת התריס]]==
  
−
מצב זה מופיע ב-6-13% מחולי התלסמיה{{הערה|שם=הערה4}}. האבחנה נעשית בהדגמת רמה נמוכה של [[סידן - Calcium|סידן]] ו[[הורמון פאראתירואיד - Parathyroid hormone|הורמון בלוטת יותרת התריס]] (PTH{{כ}}, Parathyroid Hormone) ורמות [[זרחן - Phosphorous, phosphate|זרחן]] (Phosphate) גבוהות. כאשר ההיפוקלצמיה (Hypocalcemia) קלה, החולה ללא תסמינים (Asymptomatic), אך במקרים קשים יותר עלולים להופיע כווצת (Tetany), [[פרכוסים]] ואף [[הפרעות קצב]]. הטיפול כולל מתן סדיר של סידן ו[[ויטמין D]] תוך ניטור רמת הסידן בדם ובשתן כדי להימנע מ[[היפרקלצמיה|רמה גבוהה של סידן בדם]] (Hypercalcemia) ו[[היפרקלציוריה|רמה גבוהה של סידן בשתן]] (Hypercalciuria). כמו כן יש לבצע בדיקות הדמיה של המוח לאיתור קלסיפיקציות המופיעות בעד 40% מהחולים עם היפופארתירואידיזם. {{הערה|שם=הערה9| Karimi M, Rasekhi AR, Rasekh M, Nabavizadeh SA, Assadsangabi R, Amirhakimi GH. Hypoparathyroidism and intracerebral calcification in patients with beta-thalassemia major. Eur. J. Radiol. 2009;70:481-484. }}  
+
מצב זה מופיע ב-6-13% מחולי התלסמיה{{הערה|שם=הערה4}}. האבחנה נעשית בהדגמת רמה נמוכה של [[סידן - Calcium|סידן]] ו[[הורמון פאראתירואיד - Parathyroid hormone|הורמון בלוטת יותרת התריס]] (PTH{{כ}}, Parathyroid Hormone) ורמות [[זרחן - Phosphorous, phosphate|זרחן]] (Phosphate) גבוהות. כאשר ההיפוקלצמיה (Hypocalcemia) קלה, החולה ללא תסמינים (Asymptomatic), אך במקרים קשים יותר עלולים להופיע כווצת (Tetany), [[פרכוסים]] ואף [[הפרעות קצב]]. הטיפול כולל מתן סדיר של סידן ו[[ויטמין D]] תוך ניטור רמת הסידן בדם ובשתן כדי להימנע מ[[היפרקלצמיה|רמה גבוהה של סידן בדם]] (Hypercalcemia) ו[[היפרקלציוריה|רמה גבוהה של סידן בשתן]] (Hypercalciuria). כמו כן יש לבצע בדיקות הדמיה של המוח לאיתור הסתיידויות (Calcifications) המופיעות בעד 40% מהחולים עם תת פעילות של בלוטת יותרת התריס. {{הערה|שם=הערה9| Karimi M, Rasekhi AR, Rasekh M, Nabavizadeh SA, Assadsangabi R, Amirhakimi GH. Hypoparathyroidism and intracerebral calcification in patients with beta-thalassemia major. Eur. J. Radiol. 2009;70:481-484. }}  
  
−
==סוכרת ==
+
==[[סוכרת]]==
  
−
סוכרת מתוארת בעד 20% מהחולים. בדומה לשאר הסיבוכים האנדוקריניים, שכיחות הסוכרת יורדת בחולים שנולדו לאחר שנת 1975, שבה התחילה המדיניות הטיפולית של עירויי דם תכופים במקביל לכלציה אינטנסיבית. ברוב המחקרים סוכרת מאובחנת החל מגיל 18 כאשר פעמים רבות Impaired Fasting Glucose מקדים את הופעת הסוכרת בכמה חודשים או שנים. לעתים דווח על הופעת סוכרת לאחר אפיזודה אקוטית של הפטיטיס. {{הערה|שם=הערה10|Gamberini MR, Fortini M, De Sanctis V, Gilli G, Tetsa R. Diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in thalassaemia major: incidence, prevalence, risk factors and survival in patients followed in the Ferrara Center. Ped. Endocrinol. 2004;Rev. 2(Suppl. 2):285-291. }}
+
סוכרת מתוארת בעד 20% מהחולים. בדומה לשאר הסיבוכים האנדוקריניים, שכיחות הסוכרת יורדת בחולים שנולדו לאחר שנת 1975, שבה התחילה המדיניות הטיפולית של עירויי דם תכופים במקביל לתַּצְבִּית מוגברת (Intensive chelation). ברוב המחקרים סוכרת מאובחנת החל מגיל 18 כאשר פעמים רבות [[הפרעה ברמת הסוכר בצום]] (IFG{{כ}}, Impaired Fasting Glucose) מקדימה את הופעת הסוכרת בכמה חודשים או שנים. לעתים דווח על הופעת סוכרת לאחר מקרה אקוטי של [[הפטיטיס|דלקת כבד]] (Hepatitis{{הערה|שם=הערה10|Gamberini MR, Fortini M, De Sanctis V, Gilli G, Tetsa R. Diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in thalassaemia major: incidence, prevalence, risk factors and survival in patients followed in the Ferrara Center. Ped. Endocrinol. 2004;Rev. 2(Suppl. 2):285-291. }}.
  
−
הפתוגנזה של סוכרת בחולי TM מורכבת. לרוב מופיעה שקיעה של ברזל בלבלב הפוגעת בתפקודם של תאי ביתא ובמקביל מופיעה תנגודת לאינסולין בשל שקיעת ברזל בכבד. נמצא כי זיהום HCV עלול לגרום לאפקט טוקסי ישיר על תאי ביתא בלבלב. אוטואימוניות אינה גורמת לסוכרת כפי שאפשר להסיק מהיעדר נוגדנים ללבלב בדמם של החולים. לא נמצא קשר להפלוטיפים HLA DR3/DR4 האופייני לחולי סוכרת מסוג 1 ומכאן שהרקע להופעת סוכרת בחולי TM אינו גנטי. הצטבר ניסיון מסוים בטיפול ב-Acarbose בחולי TM עם סוכרת. {{הערה|שם=הערה11| Mangiagli A, Campisi S, De Sanctis V et al. Effects of acarbose in patients with beta-thalassaemia major and abnormal glucose homeostasis. Pediatr. Endocrinol. 2004;Rev. 2(Suppl. 2):276-278.}}  
+
הפתוגנזה של סוכרת בחולי תלסמיה גדולה מורכבת. לרוב מופיעה שקיעה של ברזל בלבלב הפוגעת בתפקודם של תאי ביתא ובמקביל מופיעה [[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת לאינסולין]] בשל שקיעת ברזל בכבד. נמצא כי זיהום בנגיף [[הפטיטיס C|דלקת כבד מסוג C]] עלול לגרום להשפעה רעילה (Toxic effect) ישירה על תאי ביתא בלבלב. אוטואימוניות אינה גורמת לסוכרת כפי שאפשר להסיק מהיעדר נוגדנים ללבלב בדמם של החולים. לא נמצא קשר להפלוטיפים (Haplotypes){{כ}} HLA (Human Leukocyte Antigen) DR3/DR4 האופייני לחולי [[סוכרת מסוג 1]] ומכאן שהרקע להופעת סוכרת בחולי תלסמיה גדולה אינו גנטי. הצטבר ניסיון מסוים בטיפול ב-[[Acarbose]] בחולי תלסמיה גדולה עם סוכרת{{הערה|שם=הערה11| Mangiagli A, Campisi S, De Sanctis V et al. Effects of acarbose in patients with beta-thalassaemia major and abnormal glucose homeostasis. Pediatr. Endocrinol. 2004;Rev. 2(Suppl. 2):276-278.}}.
  
−
המעקב אחר איזון הסוכרת בחולים נעשה באמצעות רמות סוכר בדם וכן רמת fructosamine. רמת HBA1C אינה מדד אמין למעקב אחר רמת הסוכר בחולי TM. אפשר לעכב את התפתחות המחלה בעזרת טיפול אינטנסיבי בסופחי ברזל. היארעות הסיבוכים המיקרו-וסקולריים פחותה בחולי TM בהשוואה לחולי סוכרת אחרים, ייתכן וזאת כתוצאה מהפרעה בהפרשת IGF-1. ההישרדות של חולי סוכרת דומה לזו של חולי TM ללא סוכרת.  
+
המעקב אחר איזון הסוכרת בחולים נעשה באמצעות רמות סוכר בדם וכן רמת [[פרוקטוזמין]] (Fructosamine). רמת [[המוגלובין מסוכרר]] (HbA1c{{כ}}, Hemoglobin A1c) אינה מדד אמין למעקב אחר רמת הסוכר בחולי תלסמיה גדולה. אפשר לעכב את התפתחות המחלה בעזרת טיפול מוגבר בסופחי ברזל. היארעות הסיבוכים בכלי דם קטנים (Microvascular) פחותה בחולי תלסמיה גדולה בהשוואה לחולי סוכרת אחרים, ייתכן וזאת כתוצאה מהפרעה בהפרשת [[פקטור הגדילה דמוי-אינסולין]] (IGF-1,{{כ}} Insulin-like Growth Factor 1). ההישרדות של חולי סוכרת דומה לזו של חולי תלסמיה גדולה ללא סוכרת.  
  
−
==אי ספיקת אדרנל ==
+
==[[אי ספיקת יותרת הכליה]]==
  
−
פגיעה בציר האדרנל נדירה בחולי TM. עם זאת אי ספיקה חלקית של האדרנל המתגלה בתבחינים דינמיים נמצאה בעד 46% מהחולים. {{הערה|שם=הערה12| Scacchi M, Danesi L, Cattaneo A et al. The pituitary-adrenal axis in adult thalassaemic patients. Eur. J. Endocrinol. 2010;162:43-48. }} הסימפטומים של אי ספיקה אדרנלית חלקית אינם ספציפיים וכוללים חולשה ועייפות, כאבי בטן, חום, ירידה בעירנות ובריכוז והיפוגליקמיה. האבחנה נעשית בהדגמת רמות קורטיזול נמוכות לאחר תבחיני סטימולציה. הטיפול כולל סטרואידים הניתנים רק במצבי דחק.  
+
פגיעה בציר יותרת הכליה נדירה בחולי תלסמיה גדולה. עם זאת, אי ספיקה חלקית של יותרת הכליה המתגלה בתבחינים דינמיים נמצאה בעד 46% מהחולים{{הערה|שם=הערה12| Scacchi M, Danesi L, Cattaneo A et al. The pituitary-adrenal axis in adult thalassaemic patients. Eur. J. Endocrinol. 2010;162:43-48. }}. התסמינים של אי ספיקה חלקית של יותרת הכליה אינם יחודיים (Specific) וכוללים חולשה ו[[עייפות]], [[כאבי בטן]], [[חום]], ירידה בעירנות ובריכוז ו[[היפוגליקמיה|תת סוכר בדם]] (Hypoglycemia). האבחנה נעשית בהדגמת רמות [[קורטיזול]] נמוכות לאחר תבחיני גירוי (Stimulation). הטיפול כולל [[סטרואידים]] הניתנים רק במצבי דחק.  
  
−
==הפרעות בגדילה ==
+
==[[הפרעות בגדילה]]==
  
−
הפרעות בגדילה שכיחות מאוד בחולי TM. הגורמים לכך מגוונים וכוללים אנמיה כרונית, היפוגונדיזם, חוסר בהורמון גדילה, וכן אפקט טוקסי של חומרים סופחי ברזל על העצם.  
+
הפרעות בגדילה שכיחות מאוד בחולי תלסמיה גדולה. הגורמים לכך מגוונים וכוללים אנמיה כרונית, תת פעילות של בלוטות המין, חוסר ב[[הורמון גדילה]], וכן השפעה רעילה של חומרים סופחי ברזל על העצם.  
−
הגדילה בילדות המוקדמת לרוב תקינה אך סביב גיל 10 מופיעה האטה. האטה זו הופכת בולטת יותר בגיל ההתבגרות שבו צפויה האצה בגדילה בבני נוער בריאים. בכ-50% מהגברים וב-36% מהנשים הגובה הסופי נמוך מאחוזון 10 גם כאשר מופיעה התבגרות מינית ספונטנית או יזומה באמצעות טיפול. {{הערה|שם=הערה13|De Sanctis V, Katz M, Vullo C, Bagni B, Ughi M, Wonke B. Effect of different treatment regimes on linear growth and final height in beta-thalassaemia major. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1994;40:791-798. }}  
+
הגדילה בילדות המוקדמת לרוב תקינה אך סביב גיל 10 מופיעה האטה. האטה זו הופכת בולטת יותר בגיל ההתבגרות שבו צפויה האצה בגדילה בבני נוער בריאים. בכ-50% מהגברים וב-36% מהנשים הגובה הסופי נמוך מאחוזון 10 גם כאשר מופיעה התבגרות מינית עצמונית או יזומה באמצעות טיפול{{הערה|שם=הערה13|De Sanctis V, Katz M, Vullo C, Bagni B, Ughi M, Wonke B. Effect of different treatment regimes on linear growth and final height in beta-thalassaemia major. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1994;40:791-798. }}.
  
−
==אוסטיאופורוזיס בחולי TM ==
+
==ירידה בצפיפות העצם בחולי תלסמיה גדולה==
  
−
ירידה בצפיפות העצם שכיחה מאוד בחולי טלסמיה. אוסטיאופורוזיס נמצאה בכ-50% מהחולים ואוסטיאופניה ב-45% נוספים. {{הערה|שם=הערה14| Origa R, Fiumana E, Gamberini MR et al. Osteoporosis in beta-thalassemia: clinical and genetic aspects. Ann. NY Acad. Sci. 2005;1054:451-456. }} שברים, בעיקר כתוצאה מחבלה קלה, שכיחים יותר מאשר באוכלוסייה הכללית.  
+
ירידה בצפיפות העצם שכיחה מאוד בחולי תלסמיה. אוסטיאופורוזיס נמצאה בכ-50% מהחולים ואוסטיאופניה ב-45% נוספים{{הערה|שם=הערה14| Origa R, Fiumana E, Gamberini MR et al. Osteoporosis in beta-thalassemia: clinical and genetic aspects. Ann. NY Acad. Sci. 2005;1054:451-456. }}. [[שברים]], בעיקר כתוצאה מחבלה קלה, שכיחים יותר מאשר באוכלוסייה הכללית.  
  
−
הפתוגנזה של אוסטיאופורוזיס בחולי TM מורכבת ומולטיפקטוריאלית. הגורמים לירידה במסת העצם בחולים הם התבגרות מינית מאוחרת, חוסר בהורמון גדילה, היפוגונדיזם לא מטופל, הפרעה בתפקוד בלוטות פאראתירואיד, Ineffective Hematopoiesis עם הרחבה פרוגרסיבית של מוח העצם על חשבון הקורטקס ורעילות ישירה של ברזל לאוסטיאובלסטים. חוקרים אחדים מצאו כי קיים רקע גנטי למחלת העצם בחולי טלסמיה עם הדגמת פולימורפיזם לגן לקולגן מסוג 1, ויטמין D ולקולטנים לאסטרוגן וקלציטונין.  
+
הפתוגנזה של אוסטיאופורוזיס בחולי תלסמיה גדולה מורכבת ורב-סיבתית (Multifactorial). הגורמים לירידה במסת העצם בחולים הם [[התבגרות מינית מאוחרת]], חוסר בהורמון גדילה, תת פעילות של בלוטות המין שאינה מטופלת, הפרעה בתפקוד בלוטות יותרת התריס, ייצור לא יעיל של כדוריות דם (Ineffective hematopoiesis) עם הרחבה פרוגרסיבית (Progressive) של מוח העצם על חשבון קליפת העצם ורעילות ישירה של ברזל לתאים בוני העצם (Osteoblasts). חוקרים אחדים מצאו כי קיים רקע גנטי למחלת העצם בחולי תלסמיה עם הדגמת רב-צורתיות (Polymorphism) לגן לקולגן מסוג 1, ל[[ויטמין D]] ולקולטנים ל[[אסטרוגן]] ו[[קלציטונין]].  
  
−
בחולי טלסמיה "הזדקנות" פרוגרסיבית של העצם מתחילה בגיל צעיר עקב חוסר איזון בין ספיגת עצם באמצעות אוסטיאוקסלטים ליצירתה באמצעות אוסטיאובלסטים. כמו כן נמצאו רמות מוגברות של מרקרים לספיגת עצם.  
+
בחולי תלסמיה "הזדקנות" פרוגרסיבית של העצם מתחילה בגיל צעיר עקב חוסר איזון בין ספיגת עצם באמצעות תאים מפרקי עצם (Osteoclasts) ליצירתה באמצעות תאים בוני עצם. כמו כן נמצאו רמות מוגברות של סמנים (Markers) לספיגת עצם.  
  
−
מספר ציטוקינים ממשפחת ה-Tumor Necrosis Factor{{כ}} (TNF) מעורבים בתהליך ה- Remodeling בעצם. ציטוקינים אלה כוללים את ה- Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Lignad (RANKL) ואת ה-osteoprotegerin (OPG).  
+
מספר ציטוקינים (Cytokines) ממשפחת גורם נמק הגידול (TNF{{כ}}, Tumor Necrosis Factor) מעורבים בתהליך העיצוב מחדש (Remodeling) בעצם. ציטוקינים אלה כוללים את ה- Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Lignad (RANKL) ואת האוסטאופרוטגרין (OPG{{כ}}, Osteoprotegerin).  
  
−
מחקרים אחדים מצאו לאחרונה כי היחס RANKL/OPG מוגבר בחולי TM וצפיפות העצם נמוכה מה שמייצג פעילות אוסטיאוקסלטית מוגברת ביחס לזו של האוסטיאובלסטים. זהו ביטוי ל-uncoupling של 2 התהליכים המהווים את ה- Bone Remodeling עם הטיה של התהליך לכיוון של ספיגת עצם. אותם חוקרים גם מצאו קורלציה בין יחס RANKL/OPG מוגבר לבין רמות נמוכות של הורמוני מין. {{הערה|שם=הערה15| Toumba M, Skordis N. Osteoporosis Syndrome in Thalassaemia Major: An Overview. J Osteoporos. 2010:537673.}}  
+
מחקרים אחדים מצאו כי היחס RANKL/OPG מוגבר בחולי תלסמיה גדולה וצפיפות העצם נמוכה, מה שמייצג פעילות מוגברת של תאים מפרקי עצם ביחס לזו של התאים בוני העצם. זהו ביטוי לניתוק (Uncoupling) של 2 התהליכים המהווים את העיצוב מחדש של העצם עם הטיה של התהליך לכיוון של ספיגת עצם. אותם חוקרים גם מצאו מִתְאָם (Correlation) בין יחס RANKL/OPG מוגבר לבין רמות נמוכות של הורמוני מין{{הערה|שם=הערה15| Toumba M, Skordis N. Osteoporosis Syndrome in Thalassaemia Major: An Overview. J Osteoporos. 2010:537673.}}.
  
−
יש לציין כי מחקרים אחרים לא מצאו קשר בין רמות ציטוקינים אלה למדדי צפיפות העצם או לרמות הורמוני המין בחולי TM.  
+
עם זאת, מחקרים אחרים לא מצאו קשר בין רמות ציטוקינים אלה למדדי צפיפות העצם או לרמות הורמוני המין בחולי תלסמיה גדולה.  
  
−
היפוגונדיזם הוא גורם חשוב לצפיפות העצם הנמוכה בחולי TM. באופן תקין צפיפות העצם בילדות עולה בהדרגה עד לגיל 12 בערך. בגיל זה חלה עלייה מהירה במסת העצם במקביל להתבגרות המינית. בחולי TM מסת העצם נמוכה כבר בילדות ובגיל ההתבגרות היא יורדת עוד במקרה של חוסר התבגרות מינית. Bielinski ואח' הוכיחו כי במתבגרים חולי TM אשר לא הופיעה אצלם התגברות מינית במועד, לא הופיעה מינרליזציה תקינה של העצם וה- peak bone mass שלהם היה נמוך.  
+
תת פעילות של בלוטות המין היא גורם חשוב לצפיפות העצם הנמוכה בחולי תלסמיה גדולה. באופן תקין צפיפות העצם בילדות עולה בהדרגה עד לגיל 12 בערך. בגיל זה חלה עלייה מהירה במסת העצם במקביל להתבגרות המינית. בחולי תלסמיה גדולה מסת העצם נמוכה כבר בילדות ובגיל ההתבגרות היא יורדת עוד במקרה של חוסר התבגרות מינית. Bielinski ואחרים הוכיחו כי במתבגרים חולי תלסמיה גדולה, אשר לא הופיעה אצלם התגברות מינית במועד, לא הופיעה מינרליזציה (Mineralization) תקינה של העצם ומסת העצם המרבית (Peak bone mass) שלהם היתה נמוכה.  
  
−
במבוגרים חולי TM עם היפוגונדיזם שכיחות האוסטיאופורוזיס גבוהה מאוד (לפחות 50%), ואצל עד 20% מדווח על שברים בחוליות. רוב המחקרים מלמדים כי טיפול בהורמוני מין הוא טיפול יעיל המשפר מסת עצם בחולים אלה.  
+
במבוגרים חולי תלסמיה גדולה עם תת פעילות של בלוטות המין שכיחות האוסטיאופורוזיס גבוהה מאוד (לפחות 50%), ואצל עד 20% מדווח על שברים בחוליות. רוב המחקרים מלמדים כי טיפול בהורמוני מין הוא טיפול יעיל המשפר מסת עצם בחולים אלה.  
  
−
חסר בהורמון גדילה ורמה נמוכה של IGF-1 בחולי TM תורמים גם הם למחלת עצם. ה-IGF-1 מהווה גורם חושב בסימולציה של האוסטיאובלסטים ובבניית עצם. הוא גם מגביר את ייצור הקולגן ומפחית את תהליך הפירוק שלו ובכך תורם לתקינות ה-bone matrix.  
+
חסר בהורמון גדילה ורמה נמוכה של פקטור הגדילה דמוי-אינסולין בחולי תלסמיה גדולה תורמים גם הם למחלת עצם. פקטור הגדילה דמוי-אינסולין מהווה גורם חושב בסימולציה של האוסטיאובלסטים ובבניית עצם. הוא גם מגביר את ייצור הקולגן ומפחית את תהליך הפירוק שלו ובכך תורם לתקינות ה-bone matrix.  
  
 
חסר ב-PTH {{כ}} (hypoparathyroidism) המתפתח ב-13%-6% מחולי ה-TM וכן חסר בוויטמין D תורמים גם הם לירידה בצפיפות העצם. בחוליTM מופיעה שקיעת ברזל ברקמות שונות בגיל צעיר. ייתכן ששקיעת ברזל בכבד מפריעה להידרוקסילציה של ויטמין D ולספיגה שלו. במקומות רבים בעולם, כולל בארץ, חולי TM אינם נחשפים לשמש מטעמי דת (לבוש ארוך כל ימות השנה) ודבר זה מחמיר את החסר בוויטמין D.  
 
חסר ב-PTH {{כ}} (hypoparathyroidism) המתפתח ב-13%-6% מחולי ה-TM וכן חסר בוויטמין D תורמים גם הם לירידה בצפיפות העצם. בחוליTM מופיעה שקיעת ברזל ברקמות שונות בגיל צעיר. ייתכן ששקיעת ברזל בכבד מפריעה להידרוקסילציה של ויטמין D ולספיגה שלו. במקומות רבים בעולם, כולל בארץ, חולי TM אינם נחשפים לשמש מטעמי דת (לבוש ארוך כל ימות השנה) ודבר זה מחמיר את החסר בוויטמין D.  

גרסה מ־16:13, 30 באוקטובר 2014

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



בטא תלסמיה גדולה - סיבוכים אנדוקריניים
Beta talassemia major - endocrine complications
שמות נוספים סיבוכים אנדוקריניים של Beta Thalassemia Major

β תלסמיות

יוצר הערך ד"ר דניה הירש
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – המוגלובינופתיות

בטא תלסמיות (Beta thalassemias) היא קבוצת מחלות דם תורשתיות המתאפיינות בהפרעה ביצירת (Synthesis) שרשראות בטא של ההמוגלובין. כתוצאה מכך נפגע הייצור של ההמוגלובין ומתפתחת אנמיה. קיימות שלוש צורות עיקריות של תלסמיה: תלסמיה גדולה (Thalassemia major)‏, תלסמיה קטנה (Thalassemia minor) ותלסמיה בינונית (Thalassemia minor). התורשה היא אוטוזומאלית נסגנית (Recessive) והגן למחלה הוא בעל חדירות מלאה. רוב החולים בתלסמיה גדולה הם שווי אללים (Homozygote) או שוני אללים מורכבים (Coumpound heterozygotes) לגנים המקודדים לשרשראות בטא חסרות או פגומות. המחלה שכיחה באזור הים התיכון, המזרח התיכון, אסיה המרכזית, הודו והמזרח הרחוק. השכיחות הגבוהה ביותר של נשאות לגן הפגום נרשמה בקפריסין ועומדת על 14%. כפי הנראה, שכיחות היתר של המחלה באזורים גיאוגרפיים מוגדרים נובעת מהגנה חלקית בפני מלריה הנגרמת מ-Plasmodium falciparum‏[1].

האבחנה של תלסמיה גדולה נעשית לאחר גיל 6 חודשים במקביל לירידה בייצור ההמוגלובין העוברי (HbF‏, Fetal hemoglobin) שהוא השולט (Dominant) בחודשים אלה. עם האבחנה מתחילים בטיפול הכולל עירויי דם כל כמה שבועות להשגת רמת המוגלובין של 9.5-10.5 גרם לדציליטר (דצ"ל). עומס הברזל כתוצאה מהעירויים התכופים ושקיעתו ברקמות רבות עלולים לגרום לסיבוכים קשים של המחלה ולכן הטיפול כולל גם תרופות סופחות ברזל. סיבוכים אנדוקריניים של המחלה כגון סוכרת, תת פעילות של בלוטות המין (Hypogonadism), תת פעילות של בלוטת התריס (Hypothiroidism), תת פעילות בלוטת יותרת התריס (Hypoparathyroidism) ותת פעילות של יותרת הכליה (Hypoadrenalism) נובעים משקיעת ברזל בבלוטות האנדוקריניות. שקיעת ברזל ונזק מבני ליותרת הכליה (Adrenal), ליותרת המוח (Hypophysis), לבלוטת התריס (Thyroid), לבלוטת יותרת התריס (Parathyroid) ולבלוטות המין (Gonads) הודגמה היסטולוגית (Histologically) וגם בהדמיה בתהודה מגנטית (MRI‏, Magnetic Resonance Imaging) של איברים אלה[2]. יש קורלציה בין רמת פריטין לבין היארעות הסיבוכים האנדוקריניים. [3] היענות לטיפול בסופחי ברזל עשויה לצמצם מאוד את שיעור הסיבוכים אלה.

תת פעילות של בלוטות המין

ירידה בהפרשת הורמוני המין (היפוגונדיזם) כתוצאה מפגיעה בייצור הגונדוטרופינים (Gonadotropins) על ידי יותרת המוח (היפוגונדיזם מרכזי) היא ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר בחולי טלסמיה גדולה‏[4]. הביטוי הקליני נע מהיעדר מוחלט של התבגרות מינית עצמונית (Spontaneous) לעצירה בהתפתחות. עצירה זו מופיעה לרוב בשלב 3 של טאנר (Tanner) וגורמת לאל-וסת בבנות ולנפח אשכים קטן בבנים. בעבודה איטלקית שפורסמה לאחרונה נמצא כי הפרעה בהתבגרות המינית הופיעה אצל 64% מהבנות ו-62% מהבנים. בבנות אשר אצלן מופיעה וסת באופן עצמוני שכיח למצוא בהמשך אי סדירות בווסת, מיעוט וסת (Oligomenorrhea) ובהמשך אל-וסת משנית המופיעה בדרך כלל בטווח של 3 חודשים עד 3 שנים מקבלת הווסת הראשונה (Menarche)‏[5].

בהיעדר התבגרות מינית עצמונית, יש התוויה לטיפול בהורמוני מין המביא להופעת סימני מין משניים, מאיץ את הגדילה ומשפר את הגובה הסופי, מונע ירידה בצפיפות העצם (Osteoporosis) וחשוב מבחינה פסיכולוגית. השראה תרופתית (Pharmacological induction) של התבגרות מינית מותווית בבנות מעל גיל 14 ובבנים מעל גיל 13 שהגיעו לגיל עצמות של 10-11 שנים ו-11-12 שנים בהתאמה, בהיעדר סימני מין משניים ובהיעדר עדות לפעילות ציר בלוטות המין[6].

לאחר גיל ההתבגרות שכיח יותר למצוא תת פעילות של בלוטות המין אצל נשים מאשר אצל גברים. נשים שהווסתות שלהן סדירות הן לרוב פוריות. בנשים עם אל-וסת ראשונית או משנית אפשר להשיג פוריות באמצעות טיפול בגונדוטרופינים. תפקוד השחלה נשמר לרוב בחולות תלסמיה גדולה. בהיריון על החולות להיות במעקב של צוות רב-מקצועי.

בגברים מבוגרים יש לעקוב באופן צמוד אחר תפקוד ציר בלוטות המין כדי לאפשר טיפול בזמן. בכ-50% מהגברים דווח על אוליגואזוספרמיה (Oligoazospermia). אפשר לעשות השראה (Induction) של ייצור תאי זרע באמצעות טיפול בהורמון מעודד הזקיק (FSH‏, Follicle Stimulating Hormone) ובהורמון גונדוטרופין אנושי (hCG,‏ human Chorionic Gonadotropin)‏[7].

תת פעילות של בלוטת התריס

זהו הסיבוך השני בשכיחותו בחולי תלסמיה גדולה‏[4]. תת הפעילות של בלוטת התריס היא לרוב ראשונית ודווחה בעד 24% מהחולים עם שכיחות שווה בנשים ובגברים. גם תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס עלולה להופיע, אך תרחיש זה נדיר. הרקע להופעת פגיעה בתפקוד בלוטת התריס בחולי תלסמיה גדולה אינו אוטואימוני (Autoimmune) אלא נובע משקיעה של ברזל בבלוטת התריס ו/או ביותרת המוח[8]. פגיעה זו מופיעה בעשור השני לחיים ויש לבצע בדיקות סדירות של תפקודי תריס החל מגיל 12. כאשר מדובר בתת פעילות בלוטת התריס שהינה תת-קלינית [רמה תקינה של תירוקסין חופשי (fT4‏,‏ free Thyroxin) בנוכחות רמה תקינה של הורמון ממריץ בלוטת התריס (TSH‏, Thyroid Stimulating Hormone)], אפשר לטפל ולהביא לנרמול (Normalization) של הערכים באמצעות סופחי ברזל. כאשר רמת הורמון ממריץ בלוטת התריס גבוהה מ- 10nIU/L או כאשר יש תסמינים של תת פעילות בלוטת התריס יש לטפל בתירוקסין.

תת פעילות בלוטת יותרת התריס

מצב זה מופיע ב-6-13% מחולי התלסמיה[4]. האבחנה נעשית בהדגמת רמה נמוכה של סידן והורמון בלוטת יותרת התריס (PTH‏, Parathyroid Hormone) ורמות זרחן (Phosphate) גבוהות. כאשר ההיפוקלצמיה (Hypocalcemia) קלה, החולה ללא תסמינים (Asymptomatic), אך במקרים קשים יותר עלולים להופיע כווצת (Tetany), פרכוסים ואף הפרעות קצב. הטיפול כולל מתן סדיר של סידן וויטמין D תוך ניטור רמת הסידן בדם ובשתן כדי להימנע מרמה גבוהה של סידן בדם (Hypercalcemia) ורמה גבוהה של סידן בשתן (Hypercalciuria). כמו כן יש לבצע בדיקות הדמיה של המוח לאיתור הסתיידויות (Calcifications) המופיעות בעד 40% מהחולים עם תת פעילות של בלוטת יותרת התריס. [9]

סוכרת

סוכרת מתוארת בעד 20% מהחולים. בדומה לשאר הסיבוכים האנדוקריניים, שכיחות הסוכרת יורדת בחולים שנולדו לאחר שנת 1975, שבה התחילה המדיניות הטיפולית של עירויי דם תכופים במקביל לתַּצְבִּית מוגברת (Intensive chelation). ברוב המחקרים סוכרת מאובחנת החל מגיל 18 כאשר פעמים רבות הפרעה ברמת הסוכר בצום (IFG‏, Impaired Fasting Glucose) מקדימה את הופעת הסוכרת בכמה חודשים או שנים. לעתים דווח על הופעת סוכרת לאחר מקרה אקוטי של דלקת כבד (Hepatitis[10].

הפתוגנזה של סוכרת בחולי תלסמיה גדולה מורכבת. לרוב מופיעה שקיעה של ברזל בלבלב הפוגעת בתפקודם של תאי ביתא ובמקביל מופיעה תנגודת לאינסולין בשל שקיעת ברזל בכבד. נמצא כי זיהום בנגיף דלקת כבד מסוג C עלול לגרום להשפעה רעילה (Toxic effect) ישירה על תאי ביתא בלבלב. אוטואימוניות אינה גורמת לסוכרת כפי שאפשר להסיק מהיעדר נוגדנים ללבלב בדמם של החולים. לא נמצא קשר להפלוטיפים (Haplotypes)‏ HLA (Human Leukocyte Antigen) DR3/DR4 האופייני לחולי סוכרת מסוג 1 ומכאן שהרקע להופעת סוכרת בחולי תלסמיה גדולה אינו גנטי. הצטבר ניסיון מסוים בטיפול ב-Acarbose בחולי תלסמיה גדולה עם סוכרת[11].

המעקב אחר איזון הסוכרת בחולים נעשה באמצעות רמות סוכר בדם וכן רמת פרוקטוזמין (Fructosamine). רמת המוגלובין מסוכרר (HbA1c‏, Hemoglobin A1c) אינה מדד אמין למעקב אחר רמת הסוכר בחולי תלסמיה גדולה. אפשר לעכב את התפתחות המחלה בעזרת טיפול מוגבר בסופחי ברזל. היארעות הסיבוכים בכלי דם קטנים (Microvascular) פחותה בחולי תלסמיה גדולה בהשוואה לחולי סוכרת אחרים, ייתכן וזאת כתוצאה מהפרעה בהפרשת פקטור הגדילה דמוי-אינסולין (IGF-1,‏ Insulin-like Growth Factor 1). ההישרדות של חולי סוכרת דומה לזו של חולי תלסמיה גדולה ללא סוכרת.

אי ספיקת יותרת הכליה

פגיעה בציר יותרת הכליה נדירה בחולי תלסמיה גדולה. עם זאת, אי ספיקה חלקית של יותרת הכליה המתגלה בתבחינים דינמיים נמצאה בעד 46% מהחולים[12]. התסמינים של אי ספיקה חלקית של יותרת הכליה אינם יחודיים (Specific) וכוללים חולשה ועייפות, כאבי בטן, חום, ירידה בעירנות ובריכוז ותת סוכר בדם (Hypoglycemia). האבחנה נעשית בהדגמת רמות קורטיזול נמוכות לאחר תבחיני גירוי (Stimulation). הטיפול כולל סטרואידים הניתנים רק במצבי דחק.

הפרעות בגדילה

הפרעות בגדילה שכיחות מאוד בחולי תלסמיה גדולה. הגורמים לכך מגוונים וכוללים אנמיה כרונית, תת פעילות של בלוטות המין, חוסר בהורמון גדילה, וכן השפעה רעילה של חומרים סופחי ברזל על העצם. הגדילה בילדות המוקדמת לרוב תקינה אך סביב גיל 10 מופיעה האטה. האטה זו הופכת בולטת יותר בגיל ההתבגרות שבו צפויה האצה בגדילה בבני נוער בריאים. בכ-50% מהגברים וב-36% מהנשים הגובה הסופי נמוך מאחוזון 10 גם כאשר מופיעה התבגרות מינית עצמונית או יזומה באמצעות טיפול[13].

ירידה בצפיפות העצם בחולי תלסמיה גדולה

ירידה בצפיפות העצם שכיחה מאוד בחולי תלסמיה. אוסטיאופורוזיס נמצאה בכ-50% מהחולים ואוסטיאופניה ב-45% נוספים[14]. שברים, בעיקר כתוצאה מחבלה קלה, שכיחים יותר מאשר באוכלוסייה הכללית.

הפתוגנזה של אוסטיאופורוזיס בחולי תלסמיה גדולה מורכבת ורב-סיבתית (Multifactorial). הגורמים לירידה במסת העצם בחולים הם התבגרות מינית מאוחרת, חוסר בהורמון גדילה, תת פעילות של בלוטות המין שאינה מטופלת, הפרעה בתפקוד בלוטות יותרת התריס, ייצור לא יעיל של כדוריות דם (Ineffective hematopoiesis) עם הרחבה פרוגרסיבית (Progressive) של מוח העצם על חשבון קליפת העצם ורעילות ישירה של ברזל לתאים בוני העצם (Osteoblasts). חוקרים אחדים מצאו כי קיים רקע גנטי למחלת העצם בחולי תלסמיה עם הדגמת רב-צורתיות (Polymorphism) לגן לקולגן מסוג 1, לויטמין D ולקולטנים לאסטרוגן וקלציטונין.

בחולי תלסמיה "הזדקנות" פרוגרסיבית של העצם מתחילה בגיל צעיר עקב חוסר איזון בין ספיגת עצם באמצעות תאים מפרקי עצם (Osteoclasts) ליצירתה באמצעות תאים בוני עצם. כמו כן נמצאו רמות מוגברות של סמנים (Markers) לספיגת עצם.

מספר ציטוקינים (Cytokines) ממשפחת גורם נמק הגידול (TNF‏, Tumor Necrosis Factor) מעורבים בתהליך העיצוב מחדש (Remodeling) בעצם. ציטוקינים אלה כוללים את ה- Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Lignad (RANKL) ואת האוסטאופרוטגרין (OPG‏, Osteoprotegerin).

מחקרים אחדים מצאו כי היחס RANKL/OPG מוגבר בחולי תלסמיה גדולה וצפיפות העצם נמוכה, מה שמייצג פעילות מוגברת של תאים מפרקי עצם ביחס לזו של התאים בוני העצם. זהו ביטוי לניתוק (Uncoupling) של 2 התהליכים המהווים את העיצוב מחדש של העצם עם הטיה של התהליך לכיוון של ספיגת עצם. אותם חוקרים גם מצאו מִתְאָם (Correlation) בין יחס RANKL/OPG מוגבר לבין רמות נמוכות של הורמוני מין[15].

עם זאת, מחקרים אחרים לא מצאו קשר בין רמות ציטוקינים אלה למדדי צפיפות העצם או לרמות הורמוני המין בחולי תלסמיה גדולה.

תת פעילות של בלוטות המין היא גורם חשוב לצפיפות העצם הנמוכה בחולי תלסמיה גדולה. באופן תקין צפיפות העצם בילדות עולה בהדרגה עד לגיל 12 בערך. בגיל זה חלה עלייה מהירה במסת העצם במקביל להתבגרות המינית. בחולי תלסמיה גדולה מסת העצם נמוכה כבר בילדות ובגיל ההתבגרות היא יורדת עוד במקרה של חוסר התבגרות מינית. Bielinski ואחרים הוכיחו כי במתבגרים חולי תלסמיה גדולה, אשר לא הופיעה אצלם התגברות מינית במועד, לא הופיעה מינרליזציה (Mineralization) תקינה של העצם ומסת העצם המרבית (Peak bone mass) שלהם היתה נמוכה.

במבוגרים חולי תלסמיה גדולה עם תת פעילות של בלוטות המין שכיחות האוסטיאופורוזיס גבוהה מאוד (לפחות 50%), ואצל עד 20% מדווח על שברים בחוליות. רוב המחקרים מלמדים כי טיפול בהורמוני מין הוא טיפול יעיל המשפר מסת עצם בחולים אלה.

חסר בהורמון גדילה ורמה נמוכה של פקטור הגדילה דמוי-אינסולין בחולי תלסמיה גדולה תורמים גם הם למחלת עצם. פקטור הגדילה דמוי-אינסולין מהווה גורם חושב בסימולציה של האוסטיאובלסטים ובבניית עצם. הוא גם מגביר את ייצור הקולגן ומפחית את תהליך הפירוק שלו ובכך תורם לתקינות ה-bone matrix.

חסר ב-PTH ‏ (hypoparathyroidism) המתפתח ב-13%-6% מחולי ה-TM וכן חסר בוויטמין D תורמים גם הם לירידה בצפיפות העצם. בחוליTM מופיעה שקיעת ברזל ברקמות שונות בגיל צעיר. ייתכן ששקיעת ברזל בכבד מפריעה להידרוקסילציה של ויטמין D ולספיגה שלו. במקומות רבים בעולם, כולל בארץ, חולי TM אינם נחשפים לשמש מטעמי דת (לבוש ארוך כל ימות השנה) ודבר זה מחמיר את החסר בוויטמין D. יש לציין כי בעוד צפיפות עצם נמדדת לרוב בשיטת Dual Energy X ray Absorbtion ‏(DEXA), שיטת מדידה זו עלולה להטעות חולי TM. הדבר נובע משתי סיבות עיקריות: שינויים דגנרטיביים אופייניים בעה"ש השכיחים בחולי טלסמיה וכן גובהם הנמוך של החולים. השינויים הדגנרטיביים מביאים לאבחנה מוטעית של אוסטיאופורוזיס. במחקר איראני שהתפרסם לאחרונה על ידי Shamshirsaz ועמיתיו נמצא כי אוסטיאופורוזיס אובחנה בשיטת DEXA ב-44% מהחולים בעוד כאשר היה שימוש ב-Quantitative Computed Tomography ‏(QCT) האבחנה נמצאה רק ב-6%.

גם גובהם הנמוך של חולי TM הנובע בעיקר מקיצור עה"ש עלול לגרום לאבחנה מוטעית של אוסטיאופורוזיס. הסיבה לכך היא שמדידות BMD מבוססות על מדידת שטח החוליה ולא על נפחה. גם בהקשר זה QCT נותן מידע מדויק יותר על מצב העצם בחולים.

החלק החשוב ביותר בטיפול באוסטיאופורוזיס בחולי TM הוא מניעה. האסטרטגיות למניעת מחלת העצם כוללות מתן סדיר של עירויי דם וטיפול בסופחי ברזל, הקפדה על אורח חיים בריא הכולל פעילות גופנית והימנעות מעישון, אספקת הכמות הדרושה של סידן וויטמין D החל מגיל צעיר, אינדוקציה של התבגרות מינית בגיל המתאים וטיפול בהורמוני מין כאשר מתפתח היפוגנדיזם. במקביל יש חשיבות לניטור צמוד של ערכי סידן בדם ובשתן כדי להימנע מהיפרקלציוריה ויצירת אבנים בכליות.

קיים ניסיון מסוים בטיפול בקלציטונין שהוא מעכב פוטנטי של ספיגת עצם בחולי TM. כמו כן קיימים דיווחים רבים על שימוש בביספוספנטים מסוגallendronate , pamidronate ו-zoledronic acid בחולי TM עם או בלי היפוגונדיזם. למרות זאת, בשל גילם הצעיר של רוב המטופלים והאטיולוגיה המורכבת של מחלת העצם ב-TM יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע את מקומם של הביספוספנטים בטיפול בחולים. טיפול ב-Teriparatide ‏(Forteo) וב-Strontium Ranelate ‏(Protelus), שנמצא יעיל בנשים לאחר גיל המעבר, לא נחקר עדיין סיסטמטית בחולי TM.

סיכום

ב-20 השנים האחרונות חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוחלת החיים של חולי TM. דפורמציות אופייניות בעצמות אשר היו בעבר מאפיין נפוץ ביותר בחולים הפכו נדירות הרבה יותר בחולים המקבלים עירויי דם באופן סדיר. חלק ניכר מסיבוכי המחלה נובע משקיעת ברזל ברקמות השונות, ובייחוד בבלוטות האנדוקריניות הרגישות במיוחד לנזק הטוקסי של הברזל. שכיחות ההפרעות האנדוקריניות יורדת הודות לטיפול אינטנסיבי בסופחי ברזל חדשים. במקרים רבים גם כאשר מופיעה הפרעה אנדוקרינית אפשר לתקנה באמצעות טיפול אינטנסיבי בסופחי ברזל. בדיקת MRI, אשר מדגימה באופן ישיר את עומס הברזל באיברים השונים, מאפשרת מתן טיפול אינטנסיבי לאלה הנמצאים בסיכון. במקביל לאמצעי אבחון וטיפול משופרים בחולי TM, יש לקוות ששימוש נרחב בבדיקות סקר באוכלוסיות בסיכון, ייעוץ גנטי ואבחנה טרום-לידתית יסייעו בהפחתת שכיחות המחלה בארץ ובעולם.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genet. Med. 2010;12(2):61-76.
  2. ↑ Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:443-50.
  3. ↑ Hershko C. Pathogenesis and management of iron toxicity in thalassemia. Ann N Y Acad Sci. 2010;1202:1-9.
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 Borgna-Pignatti C, Gamberini MR. Complications of thalassemia major and their treatment. Expert Review of Hematology 2011;4:353-366.
  5. ↑ Gamberini MR, De Sanctis V, Gilli G. Hypogonadism, diabetes mellitus, hypothyroidism, hypoparathyroidism: incidence and prevalence related to iron overload and chelation therapy in patients with thalassaemia major followed from 1980 to 2007 in the Ferrara Centre. Ped. Endocrinol.2008; Rev. 6(Suppl. 1), 158-169.
  6. ↑ Caruso-Nicoletti M, De Sanctis V, Cavallo L et al. Management of puberty for optimal auxological result in beta-thalassaemia major. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001;14(Suppl. 2): 939-944.
  7. ↑ Jensen C, Abdel-Gadir A, Cox C, Tuck SM, Wonke B. Sperm counts and quality in beta-thalassaemia major. Int. J. Androl. 1996;19(6):362-364.
  8. ↑ Mariotti S, Pigliaru F, Cocco MC, Spiga A, Vaquer S, Lai ME. β-thalassemia and thyroid failure: is there a role for thyroid autoimmunity? Pediatr Endocrinol Rev. 2011;8 Suppl 2:307-9.
  9. ↑ Karimi M, Rasekhi AR, Rasekh M, Nabavizadeh SA, Assadsangabi R, Amirhakimi GH. Hypoparathyroidism and intracerebral calcification in patients with beta-thalassemia major. Eur. J. Radiol. 2009;70:481-484.
  10. ↑ Gamberini MR, Fortini M, De Sanctis V, Gilli G, Tetsa R. Diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in thalassaemia major: incidence, prevalence, risk factors and survival in patients followed in the Ferrara Center. Ped. Endocrinol. 2004;Rev. 2(Suppl. 2):285-291.
  11. ↑ Mangiagli A, Campisi S, De Sanctis V et al. Effects of acarbose in patients with beta-thalassaemia major and abnormal glucose homeostasis. Pediatr. Endocrinol. 2004;Rev. 2(Suppl. 2):276-278.
  12. ↑ Scacchi M, Danesi L, Cattaneo A et al. The pituitary-adrenal axis in adult thalassaemic patients. Eur. J. Endocrinol. 2010;162:43-48.
  13. ↑ De Sanctis V, Katz M, Vullo C, Bagni B, Ughi M, Wonke B. Effect of different treatment regimes on linear growth and final height in beta-thalassaemia major. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1994;40:791-798.
  14. ↑ Origa R, Fiumana E, Gamberini MR et al. Osteoporosis in beta-thalassemia: clinical and genetic aspects. Ann. NY Acad. Sci. 2005;1054:451-456.
  15. ↑ Toumba M, Skordis N. Osteoporosis Syndrome in Thalassaemia Major: An Overview. J Osteoporos. 2010:537673.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דניה הירש, מכון אנדוקריני, מרכז רפואי בילינסון, פתח תקווה



פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה