הבדלים בין גרסאות בדף "דיסאוטונומיה משפחתית - Familial dysautonomia"

דיסאוטונומיה משפחתית
Familial dysautonomia

גרסה מ־22:55, 30 בנובמבר 2014

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

המחלה דיסאוטונומיה משפחתית (ד"מ) תוארה לראשונה בשנת 1949 ע"י ריליי ודיי (Riley and Day) ומכונה גם תסמונת ריליי-דיי (Riley-Day syndrome). ד"מ שייכת לקבוצת מחלות נוירופתיות תורשתיות תחושתיות ואוטונומיות (HSAN ,‏Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy), היא מוגדרת כ- HSAN III בקבוצה זו ומהווה מודל להבנת מערכת העצבים הבלתי-רצונית והשפעתה על מערכות גוף שונות.
המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית-רציסיבית ופוגעת במערכת העצבים הבלתי-רצונית (Autonomicׁ), התחושתית והתנועתית (Motoric). כתוצאה מהפגיעה במערכת העצבים התפקוד של רוב המערכות בגוף נפגם.

אפידמיולוגיה

ד"מ מופיעה באוכלוסיית יהודים אשכנזים בשכיחות של 1:3700 ‏^[1]. שכיחות הנשאים באוכלוסיה זו היא 1:32. בתת-אוכלוסייה היהודית ממוצא פולני עומד שיעור הנשאות הגנטית על כ-1:18‏^[2].

אטיולוגיה

הגורם למחלה הינו גנטי והוא תוצאה של מוטציות שונות בגן ‏IKBKAP‏ (Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein) ‏^[3], ^[4] שנמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31‏ 9) ומקודד לחלבון IKAP-IkK ‏ (IKappa B Kinase Complex Associated Protein). בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי, קרי המוטציה העיקרית שגורמת למחלה ובשנת 2001 זוהה הגן‏IKBKAP לד"מ.

הגן IKBKAP

מבנה החלבון ותפקידו

הגן IKBKAP מכיל 37 אקסונים ומקודד לחלבון IKAP המורכב מ-1,332 חומצות אמינו. חלבון זה מהווה אחת משש תת יחידות המרכיבות קומפלקס חלבוני גידול (Elongation complex) המעורב בהארכת mRNA במהלך השעתוק. בנוסף קיימות עדויות מעבדתיות כי IKAP קיים גם באופן עצמאי שלא כחלק מן הקומפלקס האמור, אך תפקידו ככזה טרם הוברר.

תפקידו החלבון הפגום בהתפתחות המחלה

מאז גילוי הגן נעשים ניסיונות להבין את תפקודו ואת המנגנון שבעטיו הפגם בחלבון IKAP מוביל להופעת המחלה. ייתכן שהחלבון מעורב בתהליך התגובה למצבי לחץ. לאחרונה^[5] התגלו שניי תפקידים חשובים של החלבון:

הוא קשור לוויסות גנים הקשורים במיון של אוליגודנדרוציטים (Oligodendrocytes) וליצירה ותחזוק של מעטפות המיאלין של תאי העצב.
הוא בעל תפקיד חשוב בפעילות הגנים האחראים לארגון המיקרוטובולי (Microtubule) בתא שהם מרכיב חשוב בשלד התא^[6].

סוגי המוטציות הגורמות למחלה

עד כה נמצאו שלוש מוטציות האחראיות למחלה:

המוטציה העיקרית

מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-(C1→6T+IVS20)‏) היא הנפוצה ביותר והיא מופיעה בכ-99.5% מהמקרים^[3],^[4] באופן הומוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים בדנ"א: תימין (Thymineׁ) מוחלף בציטוזין (Cytosine) ‏(T→C) בבסיס מספר שש של אינטרון מספר 20 בגן IKBKAP. המוטציה משפיעה על חיתוך ה‏m-RNA‏ (Splicing) ‏ כך שמוחסר אקסון 19 מה-mRNA ונוצר חלבון קצר מהרגיל.
בקרב חולי ד"מ נתגלה כי ישנו שוני ביחס הכמותי בין החלבון התקין לחלבון מקוצר כתלות בסוג הרקמה ^[3]. לדוגמא, ברקמות מוח החלבון העיקרי הוא החלבון הקצר (המוטנטי) ואילו בתאים לימפובלסטים (Lymphoblast) ותאי סיב (Fibroblast) החלבון העיקרי שנמצא הוא החלבון התקין. ההסבר המשוער לתופעה זו הוא ביצוע של חיתוך אלטרנטיבי (alternative splicing) לגן אשר ספציפי לסוגי הרקמות השונות.

המוטציה השנייה

מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ(R696P)‏) היא נדירה למדיי ומופיעה באופן הטרוזיגוטי במקרים מועטים (כ-0.5%)‏^[3]. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס בדנ"א: ציטוזין (Cytosine) מוחלף בגואנין ‏(Guanine) ‏ (C→G) בבסיס מספר 73 באקסון מספר 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין בפרולין ומשערים שהיא פוגעת באתר הזירחון של טראונין ( אכן הודגם כי חלבון IKAP עם מוטציה זו הנו בעל יכולת זירחון מופחתת)

המוטציה השלישית

מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ(P914L)‏) נתגלתה רק במשפחה אחת (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי מוכר, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים)^[7] והיא מופיעה באופן הטרוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס בדנ"א: תימין (Thymineׁ) מוחלף בציטוזין (Cytosine) ‏(T→C) בבסיס החמישי באקסון מספר 26 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין.

בדיקות גנטיות

במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם נעשות בדיקות טרום לידתיות ובדיקות לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי שפיר או בתאי השליה של העובר. הבדיקות למחלת ד"מ כלולות בסל הבריאות לאוכלוסיה של יהודים אשכנזים בארץ מאז שנת 2008.

מחקר וטיפול עתידי

מרכיבים המשפיעים על רמות החלבון בדם

בשנים האחרונות נעשים ניסיונות לתיקון מנגנון החיתוך של ה-RNA ולהעלאת רמת החלבון התקין. מספר מחקרים פורסמו על כך שתוספי מזון מסוימים יכולים להעלות את רמת החלבון התקין בתאים של חולי ד"מ במעבדה. נמצא כי החומר קינטין (Kinetin) ואפיגלוקטצין (Epigallocatechin gallate EGCG) הנמצא בתה ירוק^[8] ^[9] מעלים את כמות החלבון הבריא בתאים ואילו גניסטאין (Genistein) ‏^[8], טוקוטרינול (Tocotrienol) ‏^[8] ופוספטידילסרין (Phosphatidylserine)‏^[10] מעלים את פעולת כל הגן לד"מ כך ששני החלבונים הן המוטנט והן הבריא עולים.

מחקרים לטיפול עתידי

כיום, ישנו ניסיון לפיתוח תאי עצב מתאי גזע ולהשפיע על תאי העצב באמצעות החומרים שתוארו ^[11],^[12]. עתה אף מתבצעים ניסויים קליניים בהם נותנים חומרים אלה לחולי ד"מ, אך לפי שעה הם לא הביאו לשינוי מהותי בביטויי המחלה.

קליניקה

ההסתמנות הקלינית כוללת בראש ובראשונה ליקויים במערכת העצבים הבלתי-רצונית והתחושתית. עקב חשיבותה הרב של מערכת העצבים לתפקודן של המערכות השונות, פגיעה בה מביאה לפגיעה תפקודית רב מערכתית הכוללת פגיעה במערכות ובאיברים הבאים :

מערכת העיכול
השלד והשרירים
מערכת הלב וכלי דם
הריאות, העיניים והכליות^[13]

התמונה הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים שונים.

מערכת העצבים

עם השנים חלה ירידה תפקודית בשל תהליך ניווני מתקדם.

מערכת העצבים האוטונומית

פגיעה במערכת האוטומונית מלווה בתסמינים הבאים:

שינויים בחום הגוף (תת חום/חום גבוה) והזעה מרובה.
התקפים דיסאוטונומיים הפורצים כתגובה למצבי דחק
- התקפים אילו מתבטאים בתסמינים הבאים:
  - בחילות והקאות הנמשכות דקות, שעות או ימים ושבועות.
  - עליית לחץ הדם
  - דופק מהיר
  - כתמי סומק על פני העור (blotching)
  - ריור רב
  - עצבנות
  - תוקפנות והזעה מרובה.
  - לעיתים יופיעו גם תנועות מחזוריות של שפשוף הידיים על פני הגוף.
- ההתקפים פורצים בד"כ כתגובה למצבי הדחק הבאים:
  - מצבי דחק גופניים: דלקת וירלית או חיידקית, רפלוקס גסטרואזופגיאלי, לפני מחזור חודשי עצירות וכאב
  - מצבי דחק רגשיים כוללים: התרגשות, כעס, עייפות, ועוד.

המהות והפתוגנזה של ההתקף עדיין לא לגמרי מובנים. תואר שבזמן התקף יש רמות גבוהות של דופאמין.

מערכת העצבים התחושתית

ליקויים במערכת העצבים התחושתית כוללים את התסמינים והסימנים הבאים:

שינויים בתחושת כאב ובתחושת חום וקור
ירידה בחוש הטעם
חולשת רפלקסים גדיים
ירידה בהחזר הקרנית
פיטמיות טעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות.

כמו כן בדיקות של מוליכות עצבית תחושתית מראות על ירידה באמפליטודה החשמלית עם מהירויות הולכה חשמלית תקינות^[13].

מערכת העצבים המוטורית

ליקויים במערכת העצבים המוטורית כוללים את התסמינים הבאים:

היפוטוניה בעיקר בילדות
ירידה בכוח גס.

עם זאת בדיקות EMG ובדיקות הולכה מוטורית בד"כ תקינות.

מערכת העצבים המרכזית

ליקויים במערכת העצבים המרכזית כוללים את התסמינים הבאים:

עיכוב בהשגת אבני דרך התפתחותיות
שיעור גבוה של פרכוסים (70%), ברובם על רקע היפוקסיה אוהיפונתרמיה
הליכה אטקסית (ברוב החולים)
ניסטגמוס

מערכת העיכול

מערכת העיכול בחולי ד"מ מאופיינת בחוסר קואורדינציה של פעילות השרירים אשר גורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. תכונות פתולוגיות אילו הן האחראיות לתסמינים הקליניים האופיינים למערכת העיכול:

קשיים במציצה ובבליעה (בשלב הינקות) וכן נטייה לשאיפת נוזלים לריאות (אספירציה) וריור רב.
נטייה לרפלוקס קיבתי וושטי (Gastro Esophageal Reflux GER). הרפלוקס בחלקו נפלט כהקאה וחלקו נשאף לריאות וגורם לדלקות ריאות חמורות.

מחלת הריאה וקשיי ההאכלה מובילים לכשל בגדילה.

הפרעה ביציאות: החולים סובלים גם מתנועתיות יתר המתבטאת בשלשול או מתנועתיות ירודה עם עצירות.

מערכת הנשימה

חולי ד"מ סובלים בד"כ מדלקות ריאות חוזרות כתוצאה מאספירציות. ברוב המקרים מתפתחים שינויים כרוניים בריאות. ניתוחי פונדופליקציה וגסטרוסטומיה הפחיתו באופן משמעותי את התחלואה והתמותה מסיבה ריאתית. ישנה נטייה לעקמת גבית העלולה להחמיר את תפקודי הנשימה עקב ירידת נפח ריאתי (מחלת ריאה רסטריקטיבית). כמו כן יש פגיעה בתפקוד הכמורצרפטורים הגורמת לירידה בתגובתיות של מנגנון הנשימה, לעליה בדו תחמוצת הפחמן ושינוי בתגובה לירידה בחמצן^[14] , ^[15]. לחולי ד"מ יש הפסקות נשימה בבכי שהן קשות מהרגיל וכן הפסקות נשימה בשינה^[13] יש לציין צמידות של היפוקסיה וירידה בלחץ הדם העלולים להביא להתעלפות או אפילו לדום נשימה^[13].

מערכת השלד

רוב החולים מפתחים עקמת בעמוד השדרה. עקמת חמורה עלולה לגרום למחלה רסטריקטיבית של בית החזה ולהפריע לתפקוד הריאתי בנוסף לפגיעה בגלל האספירציות. החולים מטופלים בפיזיותראפיה, חלקם בלבישת מחוך, ואם יש צורך נעשה ניתוח של איחוי חוליות. כמו כן יש אוסטיאופורוזיס ונטייה מוגברת לשברים^[16]. יש לציין שתחושת הכאב בזמן השבר פחותה או כמעט חסרה. חלק מהחולים מפתחים נמק אווסקולרי בעצמות עקב אספקת דם ירודה^[13].

המערכת הקרדיווסקולרית

ממצא בולט הוא חוסר היציבות בערכי לחץ הדם, עם נטייה לצניחת לחץ דם במעבר משכיבה לעמידה (orthostatic hypotension), וזאת ללא פיצוי טכיקרדי. שינויים קיצוניים בלחץ הדם יכולים להתרחש תוך שניות. חולי ד"מ סובלים לעיתים מסחרחורת ומהתעלפויות, אך יש הסתגלות יחסית של המוח לשינויים בלחץ הדם^[17]. בזמן שכיבה יש נטייה לפתח לחץ דם גבוה. בזמן התקף דיסאוטונומי יש נטייה לדופק מהיר וללחץ דם גבוה. חולי ד"מ סובלים בשכיחות גבוהה יותר גם מ-QTc מאורך והפרעות קצב, בעיקר ברדיאריתמיות ואסיסטולות^[13] ^[18]. כמו כן נראה לעיתים עיבוי חדרי הלב. ישנה עדות לירידה בעצבוב סימפתטי של הלב^[19].

עיניים

העדר דמעות מעל גיל 3 חודשים הוא פתולוגי ואופייני לחולי ד"מ. כתוצאה מהעדר דמעות וכן בשל התחושה הירודה בקרנית והעדר רפלקס המצמוץ, עלולים להיווצר דלקות, כיבים, צלקות בקרנית, ירידה בכושר הראייה עד עיוורון. הטיפול הוא מתן טיפות עיניים מלאכותיות יומיומי למשך כל החיים, סגירת צינורות הדמעות ועוד. כמו כן, עם השנים יש התנוונות הדרגתית של עצב הראייה (Optic atrophy) התורמת אף היא לירידה בחדות הראיה. לאחרונה תואר ביתר פירוט הפגם בעצב הראיה^[20] כאשר יש ירידה בעיקר בסיבים הפפילומקולריים. בבדיקה של 32 עיניים (ב-16 חולים), נמצא חיוורון טמפוראלי וב-7 עיניים חיוורון טמפוראלי ודיפוזי. ב-24 עיניים נמצא ממצא של הפרעה בתנועתיות העיניים. ב-27/32 עיניים נמצאה מיופיה.

כליות

עם הזמן עלולה להיווצר פגיעה בפקעיות הכליה (גלומרולוסקלרוזיס)^[13] יתכן כתוצאה מהתייבשות, שינויים בלחץ הדם וירידה בעצבוב. הירידה בתפקודי כליות עלולה להגיע עד טיפולי דיאליזה וצורך בהשתלת כליה.

עור

יש הזעת יתר, כתמי אודם על העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל וירידה ברגישות לחום וכאב באזורי עור שונים. התגובה להיסטמין אף נפגעת בשל העצבוב הפתולוגי. עקב לחצי דם נמוכים קצות גפיים קרות או אפילו כחולות ולעיתים בצקת.

בעיות הנלוות למחלה

לידה והתפתחות

לידה במצג עכוז מופיעה ב-25%. יש חוסר שגשוג עם פיגור בעליית גובה ומשקל.

אינטיליגנציה והשכלה

החולים במחלה סובלים מתסמינים שונים של פגיעה קוגניטיבית כגון:

שיעור גבוה של קשיי למידה ובעיות ריכוז
בעיות של תפיסה וחשיבה מופשטת
בעיות דיבור
הפרעה בקואורדינציה בכתיבה.
פגיעה בהשכלה: היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה תורמות גם הן לפער בלימודים.
פגיעה באינטיליגנציה ובהשכלה: למרות תסמינים אילו ברוב החולים (כ-60%) רמת האינטליגנציה שמורה ובחלקם אף גבוהה מהממוצע.

מבחני IQ רגילים אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי ד"מ מאחר והם סובלים מבעיות מוטוריות וקואורדינציה לקויה המשפיעות על הציון.

בעיות רגשיות וחברתיות

עקב מחלתם הקשה, חולי ד"מ סובלים מבעיות נפשיות וחברתיות נלוות. למרות זאת, יש לציין אופי חם, רגישות, כוח רצון ואהבה לחיים. תקופת ההתבגרות קשה במיוחד. החולים לעתים ילדותיים ומבחינה רגשית לא תמיד בשלים לגילם. בשלב מאוחר יותר נוצרות בעיות הקשורות למודעות שמחלתם היא קשה וכרונית, לשונות ולדימוי העצמי. רוב הילדים חברותיים, אך יש ביניהם הסובלים מדיכאון והסתגרות.

רגישות לתרופות

ישנה רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. הזלפת פילוקרפין בריכוז נמוך מאד (0.0625%) תביא להתכווצות האישון של חולה ד"מ אך לא תשפיע על בן אדם בריא. רגישות זו חשובה בטיפול התרופתי בחולים וכן משפיעה במיוחד על תנודות בלחצי הדם המביאות לבעיות קשות בזמן הרדמה שלהם לצורך ניתוח.

אבחנה

סימנים ותסמינים רפואיים מתאימים.
מבחן היסטמין: הזלפת היסטמין מהול 1:10,000, ו-1:1,000 על שריטה בעור או בהזרקה תת-עורית. באדם בריא התגובה היא של הרמת עור קלה (wheal) וסביבה מתפתח איזור אדום בקוטר 3-2 ס"מ (תלוי במיהול) שהוא flared. בחולי ד"מ יש wheal, אך אין flare, בגלל היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C.
מבחן פילוקרפין (0.0625%) או מטהכולין (2.5%) - כפי שצוין לעיל, לחולי ד"מ יש רגישות יתר לחומרים הפועלים על המערכת האוטונומית. מבחן זה מבוסס על עובדה זו. הפילוקרפין הוא חומר המגרה את המערכת הפארא-סימפתטית. החומר בריכוז נמוך ביותר מוזלף לעין וגורם להתכווצות האישון.
מבחן גנטי הוא זמין היום ברוב בתי החולים בארץ. הוא עוזר במיוחד במקרים שאינם חד משמעיים.

פתופיזיולוגיה

ד"מ משפיעה על התפתחות המערכת האוטונומית (סימפתטית ופרהסימפתטית) והתחושתית. ניוון העצבים הולך ומתקדם במשך החיים^[21].

בבדיקה פתולוגית של מערכת העצבים ההיקפית נצפו חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב התחושתיים^[13]. יש לציין ניוון בעצבי הראיה, בגנגליונים סימפתטיים ובחוט השדרה (intermediolateral column). יש פגיעה בעיקר בסיבים המובילים גירויי כאב וטמפרטורה. כמו כן נמצא שצפיפות תאי העצב בתוספתן של מערכת העיכול בחולי ד"מ קטנה פי 3.2 מהצפיפות בתוספתנים של אוכלוסיה בריאה^[22].

אין מידע רב לגבי ההיסטופתולוגיה של המוח אך כמתואר לעיל ברקמות המוח נמצא שרמת ה-mRNA התקין נמוכה ביותר. בדיקות רדיולוגיות של המוח^[23] הוסיפו להבנה של תהליכים במוח, בהדגימם ירידה כללית של החומר הלבן בעיקר באונה הפרונטאלית שיכולה להפריע לתפקודים קוגניטיביים ונוירופסיכולוגיים וכן למעגלים אוטונומיים. בנוסף נראו שינויים מבניים קטנים באזור האופטי ובגבעולים הצרבלריים (Cerebellar peduncles) היכולים להסביר הפרעות בראיה והליכה.

בכליות, עם הזמן מתפתח גלומרולוסקלרוסיס. כמו כן נמצא חסר בסיבי עצב המגיעים לכלי הדם. בריאות נראים בדרך כלל שינויים דלקתיים חדים וכרוניים בשל שאיפות חוזרות לריאות. בעור יש שינויים בעצבוב ובנוירוטרנסמיטורים הגורמים לסימפטומים שונים (ראה להלן)^[24] וכן יש ירידה כללית ברמת הנוירוטרנסמיטורים בדם^[25].

טיפול

מאחר ותפקוד הגן עדיין לא ידוע, הטיפול הוא בעיקרו סימפטומאטי. כיום יש שלוש מעבדות בעולם העוסקות בפיתוח מודל עכבר הסובל מד"מ לבדיקת השפעת תרופות והבנת מנגנוני המחלה^[26]. החוקרים ממשיכים בניסיונות לטיפולים חדשים הפועלים ישירות על פעילות הגן או על התפקוד הקליני. הניסיונות נעשים הן ע"י העלאת יכולת יצירת RNA אשר יוצר גם חלבון תקין וגם לא תקין או ע"י תיקון מנגנון החיתוך (splicing). עד כה היו הצלחות מסוימות בתאי רקמה של חולי ד"מ במעבדה אך עדיין לא מספקות דיין בניסיונות קליניים. עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים, יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה. אפשרות ביצוע בדיקה גנטית בטרם השרשה (PGD) או טרום לידתית הביאה לירידה במספר החולים החדשים אך עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו^[27] בעיקר לזוגות שנישאו לפני שנת גילוי הגן לד"מ ולא מודעים לקיום בדיקות גנטיות חדשות שיש לעשותן.

טיפולים למצבים שונים במחלה:

טיפול בהקפים דיסאוטונומים: הטיפולים השונים בהתקף החריף הם בעיקרם סימפטומאטיים (בנזודיאזפינים, וכן קלונידין) . למניעת התקפים חוזרים נותנים בנזודיאזפינים ארוכי טווח, סולפיריד, קרבידופא, Pregabalin ועוד^[28].

טיפול ברפלוקס: כטיפול ב-GER, בחסר התזונתי ובסכנת שאיפת המזון לריאות ובהתחשב בעובדה שלחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה, יש צורך בכמות קלוריות גבוהה וכן בנוזלים בכמות רבה לשמירת לחץ הדם. למרבית החולים נעשה ניתוח של פונדופליקציה למניעת GER וכמו כן מותקנת גסטרוסטומיה בדופן קיר הבטן דרכה הם מוזנים ומקבלים את הנוזלים והקלוריות הנדרשים.

פרוגנוזה

המחלה מורכבת מאד וקשה ועם זאת, הבנת המחלה וטיפולים מתקדמים שיפרו מאד את המצב הקליני ואנו עדים לעלייה בתוחלת החיים במחלה זו

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

רשימת המקורות השמורה במערכת

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2

↑ ^3.0 ^3.1 ^3.2 ^3.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3

↑ ^4.0 ^4.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5

↑ ^8.0 ^8.1 ^8.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12

↑ ^13.0 ^13.1 ^13.2 ^13.3 ^13.4 ^13.5 ^13.6 ^13.7 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה239

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה313

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19

קישורים חיצוניים

מחלת דיסאוטונומיה משפחתית חידושים ותובנות עדכניות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חנה מעין ונעמה הולצר, RN, המחלקה לרפואת ילדים, המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים ובית הספר לרפואה האוניברסיטה העברית, ירושלים. וד"ר אוולין יובציב, מחלקת שיקום, המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים ובית הספר לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים.
המאמר נכתב בעזרתה החלקית של העמותה האמריקאית לדיסאוטונומיה

פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, דצמבר 2012, גיליון מסי 12

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] 3.0 ^3.1 ^3.2 ^3.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] 4.0 ^4.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-5] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-6] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-7] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] 8.0 ^8.1 ^8.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-10] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-11] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-12] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-13] 13.0 ^13.1 ^13.2 ^13.3 ^13.4 ^13.5 ^13.6 ^13.7 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420-14] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421-15] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422-16] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.94239-17] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה239

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9424-18] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9425-19] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9426-20] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.94313-21] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה313

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-22] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416-23] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-24] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418-25] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9427-26] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9428-27] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419-28] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

@@ שורה 50: / שורה 50: @@
 מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ(R696P){{כ}}) היא נדירה למדיי ומופיעה באופן הטרוזיגוטי במקרים מועטים (כ-0.5%){{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}.
-מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים ב[[דנ"א]]: [[ציטוזין]] (Cytosine) מוחלף ב[[גואנין]] {{כ}}(Guanine) {{כ}} (C→G) בבסיס מספר 73  באקסון מספר 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין בפרולין ומשערים שהיא פוגעת באתר הזירחון של טראונין ( אכן הודגם כי חלבון IKAP עם מוטציה זו הנו בעל יכולת זירחון מופחתת)
+מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס ב[[דנ"א]]: [[ציטוזין]] (Cytosine) מוחלף ב[[גואנין]] {{כ}}(Guanine) {{כ}} (C→G) בבסיס מספר 73  באקסון מספר 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין בפרולין ומשערים שהיא פוגעת באתר הזירחון של טראונין ( אכן הודגם כי חלבון IKAP עם מוטציה זו הנו בעל יכולת זירחון מופחתת)
 ===='''המוטציה השלישית'''====
 מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ(P914L){{כ}}) נתגלתה רק במשפחה אחת (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי מוכר, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים){{הערה|שם=הערה5|}} והיא מופיעה באופן הטרוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס ב[[דנ"א]]: [[תימין]] (Thymineׁ) מוחלף ב[[ציטוזין]] (Cytosine) {{כ}}(T→C) בבסיס החמישי באקסון מספר 26 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין.
@@ שורה 73: / שורה 74: @@
 ==קליניקה==
-הפגיעה במערכת העצבים הבלתי-רצונית והתחושתית גורמת לפגיעה תפקודית רב מערכתית הכוללת פגיעה במערכות ובאיברים הבאים :
+ההסתמנות הקלינית כוללת בראש ובראשונה ליקויים במערכת העצבים הבלתי-רצונית והתחושתית. עקב חשיבותה הרב של מערכת העצבים לתפקודן של המערכות השונות, פגיעה בה מביאה לפגיעה תפקודית רב מערכתית הכוללת פגיעה במערכות ובאיברים הבאים :
 * מערכת העיכול
 * השלד והשרירים
 * מערכת הלב וכלי דם
 * הריאות, העיניים והכליות{{הערה|שם=הערה14}}
+התמונה הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים שונים.
-ההסתמנות הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים שונים. המחלה מורכבת מאד וקשה ועם זאת, הבנת המחלה וטיפולים מתקדמים שיפרו מאד את המצב הקליני ואנו עדים לעלייה בתוחלת החיים במחלה זו.
 ===מערכת העצבים===
@@ שורה 102: / שורה 102: @@
 ***מצבי דחק גופניים: דלקת וירלית או חיידקית, רפלוקס גסטרואזופגיאלי, לפני מחזור חודשי עצירות וכאב
 ***מצבי דחק רגשיים כוללים: התרגשות, כעס, עייפות, ועוד.
 המהות והפתוגנזה של ההתקף עדיין לא לגמרי מובנים. תואר שבזמן התקף יש רמות גבוהות של דופאמין.
-הטיפולים השונים בהתקף החריף הם בעיקרם סימפטומאטיים (בנזודיאזפינים, וכן קלונידין) . למניעת התקפים חוזרים נותנים בנזודיאזפינים ארוכי טווח, סולפיריד, קרבידופא, Pregabalin ועוד{{הערה|שם=הערה19|}}.
 ===='''מערכת העצבים התחושתית'''====
@@ שורה 127: / שורה 125: @@
 ליקויים במערכת העצבים המרכזית כוללים את התסמינים הבאים:
 * עיכוב בהשגת אבני דרך התפתחותיות
-* שיעור גבוה של פרכוסים (70%), ברובם על רקע היפוקסיה או היפונתרמיה.
+* שיעור גבוה של פרכוסים (70%), ברובם על רקע היפוקסיה או[[היפונתרמיה]]
 * הליכה אטקסית (ברוב החולים)
-*לעיתים יש ניסטגמוס
+* ניסטגמוס
-===קוגניציה===
-* מבחני IQ רגילים אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי ד"מ, מאחר והחולים סובלים מבעיות מוטוריות וקואורדינציה לקויה המשפיעות על הציון. ברוב החולים (כ-60%) רמת האינטליגנציה שמורה ובחלק מהחולים אף גבוהה מהממוצע.
-* ישנו שיעור גבוה של קשיי למידה ובעיות ריכוז.
-* יש בעיות של תפיסה, חשיבה מופשטת, בעיות דיבור וקואורדינציה בכתיבה. היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה תורמות גם הן לפער בלימודים.
-===בעיות רגשיות וחברתיות===
-עקב מחלתם הקשה, חולי ד"מ סובלים מבעיות נפשיות וחברתיות נלוות. למרות זאת, יש לציין אופי חם, רגישות, כוח רצון ואהבה לחיים. תקופת ההתבגרות קשה במיוחד. החולים לעתים ילדותיים ומבחינה רגשית לא תמיד בשלים לגילם. בשלב מאוחר יותר נוצרות בעיות הקשורות למודעות שמחלתם היא קשה וכרונית, לשונות ולדימוי העצמי. רוב הילדים חברותיים, אך יש ביניהם הסובלים מדיכאון והסתגרות.
 ===מערכת העיכול===
-תפקוד מערכת העיכול בחולי ד"מ מתאפיין בחוסר קואורדינציה בפעילות שרירי הבליעה ויתר השרירים במערכת העיכול, הגורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. מיד לאחר הלידה מופיעים קשיים במציצה ובבליעה וכן נטייה לשאיפת נוזלים לריאות (אספירציה) וריור רב. יש נטייה לרפלוקס קיבתי וושטי (Gastro Esophageal Reflux GER) אשר בחלקו נפלט כהקאה וחלקו נשאף לריאות וגורם לדלקות ריאות חמורות, העלולים להוביל לדלקות ריאות חמורות. מחלת הריאה וקשיי ההאכלה מובילים לכשל בגדילה.
+מערכת העיכול בחולי ד"מ  מאופיינת בחוסר קואורדינציה של פעילות השרירים אשר גורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. תכונות פתולוגיות אילו הן האחראיות לתסמינים הקליניים האופיינים למערכת העיכול:
+*  קשיים במציצה ובבליעה (בשלב הינקות) וכן נטייה לשאיפת נוזלים לריאות (אספירציה) וריור רב.
-כטיפול ב-GER, בחסר התזונתי ובסכנת שאיפת המזון לריאות ובהתחשב בעובדה שלחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה, יש צורך בכמות קלוריות גבוהה וכן בנוזלים בכמות רבה לשמירת לחץ הדם. למרבית החולים נעשה ניתוח של פונדופליקציה למניעת GER וכמו כן מותקנת גסטרוסטומיה בדופן קיר הבטן דרכה הם מוזנים ומקבלים את הנוזלים והקלוריות הנדרשים.
+* נטייה לרפלוקס קיבתי וושטי (Gastro Esophageal Reflux GER). הרפלוקס בחלקו נפלט כהקאה וחלקו נשאף לריאות וגורם לדלקות ריאות חמורות.
+מחלת הריאה וקשיי ההאכלה מובילים לכשל בגדילה.
-החולים סובלים גם מתנועתיות יתר המתבטאת בשלשול או מתנועתיות ירודה עם עצירות.
+* הפרעה ביציאות: החולים סובלים גם מתנועתיות יתר המתבטאת בשלשול או מתנועתיות ירודה עם עצירות.
 ===מערכת הנשימה===
@@ שורה 173: / שורה 161: @@
 יש הזעת יתר, כתמי אודם על העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל וירידה ברגישות לחום וכאב באזורי עור שונים. התגובה להיסטמין אף נפגעת בשל העצבוב הפתולוגי. עקב לחצי דם נמוכים קצות גפיים קרות או אפילו כחולות ולעיתים בצקת.
-===כללי===
+===בעיות הנלוות למחלה===
+====לידה והתפתחות====
 לידה במצג עכוז מופיעה ב-25%. יש חוסר שגשוג עם פיגור בעליית גובה ומשקל.
+====אינטיליגנציה והשכלה====
+החולים במחלה סובלים מתסמינים שונים של פגיעה קוגניטיבית כגון:
+* שיעור גבוה של קשיי למידה ובעיות ריכוז
+* בעיות של תפיסה וחשיבה מופשטת
+* בעיות דיבור
+* הפרעה בקואורדינציה בכתיבה.
+* פגיעה בהשכלה: היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה תורמות גם הן לפער בלימודים.
+* פגיעה באינטיליגנציה ובהשכלה: למרות תסמינים אילו ברוב החולים (כ-60%) רמת האינטליגנציה שמורה ובחלקם אף גבוהה מהממוצע.
+מבחני IQ רגילים אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי ד"מ מאחר והם סובלים מבעיות מוטוריות וקואורדינציה לקויה המשפיעות על הציון.
+====בעיות רגשיות וחברתיות====
+עקב מחלתם הקשה, חולי ד"מ סובלים מבעיות נפשיות וחברתיות נלוות. למרות זאת, יש לציין אופי חם, רגישות, כוח רצון ואהבה לחיים. תקופת ההתבגרות קשה במיוחד. החולים לעתים ילדותיים ומבחינה רגשית לא תמיד בשלים לגילם. בשלב מאוחר יותר נוצרות בעיות הקשורות למודעות שמחלתם היא קשה וכרונית, לשונות ולדימוי העצמי. רוב הילדים חברותיים, אך יש ביניהם הסובלים מדיכאון והסתגרות.
+====רגישות לתרופות====
 ישנה רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. הזלפת פילוקרפין בריכוז נמוך מאד (0.0625%) תביא להתכווצות האישון של חולה ד"מ אך לא תשפיע על בן אדם בריא. רגישות זו חשובה בטיפול התרופתי בחולים וכן משפיעה במיוחד על תנודות בלחצי הדם המביאות לבעיות קשות בזמן הרדמה שלהם לצורך ניתוח.
@@ שורה 197: / שורה 205: @@
 מאחר ותפקוד הגן עדיין לא ידוע, הטיפול הוא בעיקרו סימפטומאטי. כיום יש שלוש מעבדות בעולם העוסקות בפיתוח מודל עכבר הסובל מד"מ לבדיקת השפעת תרופות והבנת מנגנוני המחלה{{הערה|שם=הערה27|}}. החוקרים ממשיכים בניסיונות לטיפולים חדשים הפועלים ישירות על פעילות הגן או על התפקוד הקליני. הניסיונות נעשים הן ע"י העלאת יכולת יצירת RNA אשר יוצר גם חלבון תקין וגם לא תקין או ע"י תיקון מנגנון החיתוך (splicing). עד כה היו הצלחות מסוימות בתאי רקמה של חולי ד"מ במעבדה אך עדיין לא מספקות דיין בניסיונות קליניים. עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים, יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה. אפשרות ביצוע בדיקה גנטית בטרם השרשה (PGD) או טרום לידתית הביאה לירידה במספר החולים החדשים אך עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו{{הערה|שם=הערה28|}} בעיקר לזוגות שנישאו לפני שנת גילוי הגן לד"מ ולא מודעים לקיום בדיקות גנטיות חדשות שיש לעשותן.
+טיפולים למצבים שונים במחלה:
+* טיפול בהקפים דיסאוטונומים: הטיפולים השונים בהתקף החריף הם בעיקרם סימפטומאטיים (בנזודיאזפינים, וכן קלונידין) . למניעת התקפים חוזרים נותנים בנזודיאזפינים ארוכי טווח, סולפיריד, קרבידופא, Pregabalin ועוד{{הערה|שם=הערה19|}}.
+* טיפול ברפלוקס: כטיפול ב-GER, בחסר התזונתי ובסכנת שאיפת המזון לריאות ובהתחשב בעובדה שלחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה, יש צורך בכמות קלוריות גבוהה וכן בנוזלים בכמות רבה לשמירת לחץ הדם. למרבית החולים נעשה ניתוח של פונדופליקציה למניעת GER וכמו כן מותקנת גסטרוסטומיה בדופן קיר הבטן דרכה הם מוזנים ומקבלים את הנוזלים והקלוריות הנדרשים.
 ==פרוגנוזה==
+ המחלה מורכבת מאד וקשה ועם זאת, הבנת המחלה וטיפולים מתקדמים שיפרו מאד את המצב הקליני ואנו עדים לעלייה בתוחלת החיים במחלה זו
 ==דגלים אדומים==

דיסאוטונומיה משפחתית
Familial dysautonomia


ICD-10	Chapter G 90.1
ICD-9	742.8
MeSH	D004402
יוצר הערך	פרופ' חנה מעין, נעמה הולצר RN, ד"ר אוולין יובציב