סרטן השד - הקשר ההורמונלי - Breast cancer and hormones

הדפס

סרטן השד - הקשר ההורמונלי
Breast cancer and hormones
יוצר הערך	ד"ר איתן פאר, האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן השד

מבוא

כשני שלישים מהתאים הסרטניים בשד מכילים קולטנים להורמוני המין אסטרוגן ופרוגסטרון. בתרביות בתנאי מעבדה נמצא שתוספת של פרוגסטרון בלבד מאיצה את קצב חלוקת תאיס אלו. בהתאם לממצאים אלה, הטיפול ההורמונלי הניתן כיום לנשים בגיל המעבר מותאם למצבן באופן ספציפי. למסקנות אלה הניעו החוקרים אחרי שורה ארוכה של מחקרימ ועבודות שונות (פירוט חלק מהם בהמשך המאמר).

הטיפול ההורמונלי בנשימ בתקופת המנופאוזה צבר תאוצה עצומה בשנות השמונים והתשעים של המאה הקודמת, זאת מאחר שיעילותו הוכחה בתחומים רבים בהם: מניעה או הקלה על תופעות הלוואי המתרחשות בגיל המעבר, כגון גלי חום, הפרעות שינה, מצבים דיכאוניים. כתוצאה ממחסור בהורמונים.

הטיפול ההורמונלי מסייע בעיכוב תהליכי הזדקנות של העור, מניעת השמנה אנדרוגנית (בטנית), הקלה על כאבים בפרקים ובגב התחתון, מניעת ניוון רקטות אלסטיות בכלי דם (ועלייה בלחץ דם עקב כך) בנרתיק, ובשלפוחית השתן (יובש בנרתיק), דלקות שתן חוזרות ונשנות, בעיות בשליטה על שלפוחית השתן (נוקטוריה), מניעת אוסטיאופורוזיס, האטה ניכרת במחלת אלצהיימר ואפילו הפחתה בהתקפי לב ותעוקה קרדיאלית.

יעילות הטיפול ההורמונלי ויתרונותיו התערערו בצורה משמעותית בעקבות מחקר רחב היקף שתוצאותיו פורסמו ביולי 2002. המחקר המכונה "מחקר בריאות הנשים" (Women's Health Initiative), עורר הדים רבים בכלי התקשורת בעולם, ואף הופסק מוקדם םהמתוכנן - אחרי כ-5 שנים (המחקר היה אמור להמשך 8 שנים), בעקבות טענת החוקרים כי ממצאיו הראו על עלייה בשכיחות מקרי סרטן השד בקבוצת הנשים שנטלו טיפול הורמונלי חלופי, לעומת קבוצת הביקורת שכללה נשים שלא קיבלו טיפול הורמונלי.

הממצאים עליהם דווח במחקר הצביעו על 8 מקרים נוספים של סרטן שד לכל 1,000 נשים (8/1000) או כפי שתואר במחקר: עלייה של 24% ‏(32 מקרים במקום 24 לכל 1,000 נשים - נתון שנראה מרשים ומגמתי יותר מאשר נתונים במספרים אבסולוטיים) . הפרסומים האלה גרמו נזק בריאותי אדיר לנשים (כמפורט בהםשך), שנטלו טיפול הורמונלי חלופי, וכתוצאה מהפרסום השלילי, הפסיקו את השימוש בו באופן מיידי.

הנזק שנגרם לנשים לאחר ההפסקה המיידית של הטיפול ההורמונלי, תואר בעבודה שפורסמה בשנת 2013, לפיה מעל 90,000 נשים בארצות הברית נפטרו- מוות מיותר שניתן היה למנוע אותו אילו נטלו טיפול הורמונלי חלופי בעשור שחלף מאז הפרסום. נוסף על כך, נשים רבות נשארו אמנם בחיים, אך נגרם להן נזק בריאותי רב ופגיעה קשה באיכות חייהן בשל הימנעות מנטילת הורמונים חלופיים בגיל המעבר במטרה להקל על התופעות שתוארו לעיל.

בעקבות פרסום המחקר מיולי 2002, התחדד הצורך לבסס את הטיפול הרפואי בגיל המעבר על עובדות מדעיות, ולא על סקרים אפידםיולוגים בלבד. בנוסף, התעוררו שאלות רבות כמו למשל מדוע שכיחות סרטן השד עולה דווקא אחרי גיל חמישים (בגיל 50=1/52, כגיל 60=1/24, בגיל 70=1/14, בגיל 80=1/10, כגיל 85=1/9) וממשיכה לעלות ככל שהאישה מתרחקת מהגיל בו עדיין קיימת פעילות הורמונלית שחלתית. שאלה נוספת שעלתה בעקבות מסקנה זו, היא האם להורמונים המיוצרים בשחלה יש אפקט מגן - שאלה מורכבת למדי, שכן כריתת שחלות לפני גיל 40 בקרב נשאיות של מוטציות בגנים, BRCA1‏ BRCA2, מפחיתה את הסיכון לפתח סרטן שד.

עובדה זו מעוררת שאלה נוספת - האם ייתכן שאצל נשאיות BRCA ההורמונים מעלים את הסיכון לפתח סרטן שד, ואילו בקרב נשים שאינן נשאיות הם מפחיתים סיכון זה?

מבחינה היסטורית, בשנות השישים, הטיפול האונקולוגי בקרב נשים עם גרורות מסרטן שד כלל מתן אסטרוגן בעירוי - דבר ששיפר את מצבן של המטופלות באופן משמעותי. לאור זאת נשאלת השאלה כיצד הפך האסטרוגן ל"אויב העם".

בנוסף, הביולוגיה של סרטן השד מעידה שתאי החלוקה של סרטן השד מוכפלים מידי 90 יום ויש צורך בכ-40 חלוקות בכדי שהגידול יגיע לשלב בו הוא ניתן לזיהוי, כלומר נדרשים לכך 3,600 ימים, שהם כ-0ו שנים . הפסקת המחקר שבדק טיפול הורמונלי תחליפי אחרי 5 שנים עקב גילוי יתר של מקרי סרטן שד כאמור, עומדת בסתירה לעובדה ביולוגית זו. מסיבה זו, החלו חוקרים רבים בעולם לבדוק (בכל רמה אפשרית) את הקשר בין הורמוני המין לסרטן השד ובאיזה אופן נרקם קשר זה.

המקור האסטרוגני של תאי סרטן השד

מספר מחקרים, בהם קיבלו הנשים עירוי של אסטרוגן מסומן 24 שעות לפני למפקטומיה, הראו שהאססרוגן המסומן (בנחל הפלזמה) לא זוהה בתאי הסרטן. בנוסף, רמות האסטרוגן התוך תאי בקרב נשים מנופאוזליות היו גבוהות באופן משמעותי מרמות האסטרוגן בפלזמה של אותן נשים. כמו כן, נמצא כי גם בתאים הסרטניים, רמות האטטרוגן היו גבוהות יותר מאשר בתאים הלא ממאירים הסמוכים לגידול.

ניתן להבין תופעה זו באמצעות התחקות אחר מקורות האסטרוגן בתאי סרטן השד הנובעים מייצור עצמי של אותם תאים.

אצל האשה הפוסט-מנופאוזלית ישנם שני מקורות המייצרים אנדרוננים: טסטוטטרון, המיוצר בשחלות המנופאוזליות מתאי הטקה תחת גירוי LH, והאדרנל המייצר דהידרו-אפי-אנדרוסטרון אצטט (DHEA). אנדרוגנים אלו נקלטים באופן אקטיבי על ידי תאי השד, דרך מנגנון אנזימטי של ארומטאז בתחילה, וסולפטאז לאחר מכן, הופכים האנדרוננים לאםטרון סולפאט (E15), הפועל על רצפטורי האסטרוגן בתאי השד הסרטניים ומאיץ את תהליך הפרוליפרציה ואת קצב חלוקתם .

גרף מס'. 1, Bulun SE, et al. Aromatase ir aging women. Seinin Reprod Endocrinol.1999:17(4]:349-58‏

גילוי זה הוביל לתפנית חשובה בטיפול בסרטן השד באמצעות תרופות המעכבות את פעילות הארומטאז. כמו כן תולים החוקרים תקוות גדולות בתרופות נוספות המעכבות את הסולפאט ונמצאות בבדיקות קליניות בשלב זה.

רמת הארומטאז מושפעת מרמת האסטרוגן בדם. כל עוד מתקיימת פעילות שחלתית היוצרת אסטרוגנים, ישנו דיכוי יחסי של הארומטאז. בתקופת המנופאוזה רמת האסטרוגן יורדת ורמת הארומטאז עולה לינארית וכך גם יצירת האסטרון סולפאט בשד.

תופעה זו מסבירה מדוע ישנה עלייה בשכיחות טרטן השד עמ הגיל, וכן מדוע מתן אסטרוגן באמצעות עירוי לנשים עם סרטן שד גרורת׳, עזר במידה מסוימת. עובדה זו תואמת את הממצא של מחקר בריאות הנשים: בקרב נשים ללא רחמ, שטופלו כאסטרוגן בלבד כטיפול הורמונלי תחליפי, ללא פרוגסטרון, נמצאה ירידה של 34% בהיארעות סרטן השד. תופעה זו אומתה במחקר רחב היקף בקליפורניה, המכונה מחקר המורות, שם נעשה מעקב במשך 11 שנים אחרי נשימ המקבלות טיפול באםטרוגן בלבד, ונמצאה ירידה משמעותית במקרי סרטן השד(והקולון), לעומת קבוצת הביקורת [7], מכאן ניתן להסיק כי לאםטרוגן אפקט הגנתי מפני סרטן שד(וסרטן המעי).

תפקיד הפרוגסטרון בסרטן השד

כאמור, למרבית סרטני השד ישנם גט קולטנים לפרוגסטרון, מכאן שגם להורמון זה תפקיד בהתפתחות סרטן השד. מחקרים רבים ניסו לבדוק את השפעת הפרוגסטרון על הסיכון להיווצרות סרטן שד, אולמ מסתבר שקיימת בעיה אמיתית לחקור את השפעת הפרוגסטרון, היות שיש כיום למעלה מעשרים סוגים שונים של תכשירים פרוגםטטיב״ם הנמצאים בשימוש, וככל הנראה אין להם אפקם אחיד, ואילו במחקר בריאות הנשים נעשה שימוש אך ורק בתכשיר מדרוקם׳ פרוגסטרון אצטט (MPA), שהשימוש בו אינו נפוץ באירופה. במחקר רחב היקף שנערך בצרפת(E3N) במשך עשור, התברר כ׳ מרבית הנשים משתמשות בסוגים אחרים של פרוגםטינים, ולא נמצאו אותם הממצאים שתוארו במחקר בריאות הנשים. םחקר זה הראה שפרונסםינימ ממקור צמחי לא העלו את השכיחות של סרטן השד. עוד התברר שכאשר הפרונסטינימ ניתנים לאישה באמצעות ספיגה עורית, השפעתם על התפתחות סרטן השד הייתה קטנה יותר ממתן הטיפול דרך הפה [8]. בתהליך ההתפתחות הפיזיולוגית של השד, האסטרוגן אחראי על התפתחות מערכות צינורות השד(Ducts) ואילו הפרוגסטרון אחראי על ההסתעפויות של אותן צינוריות וכן על המערכת הלובולרית של השד. לכן, במרבית גידול׳ השד בהן מעורבות צינוריות השד, יהיו קולטנים לאםטרוגן, ובחלקם יהיו גם קולטנים לפרוגםםרון. בגידולים לובולר״ם ישנם בעיקר קולטנים לפרוגסטרון. נמצא שתאי שד המבטאים קולטנ׳ פרוגסטרון מפרישים חומר פאראקרינ׳ הגורם לפרוליפרציה גם של תאים סמוכים בשד שאין להם קולטנ׳ פרוגסטרון. חומר פאראקרינ׳ זה שמדד לפני כשלוש שנים - םכונה RANKL (Receptor Activator of NF-K|3 Ligand) ושייך לקבוצת 3)-Transforming Growth) TGF Factor). לחומר זה המצוי בבלוטות הלימפה, בתימום, בעצם, בשד ועוד, ביטוי נרחב מאד בתאי םרםן שד [9]. נוסף על כך, RANKLE מפעיל את הקולטן RANK וגורמ לדיפרנציאציה של מאקרופאגיס בפלסמה לאוםטאוקלאםטים פעילים ה״מעכלים״ את העצם ומפנים מקום לתאי גידול, הן מהשד והן מהפרוםטטה, להתפשםות וחדירה לתוך העצם [10]. הפרוגסטרון, ובמיוחד MPA-n מפעילים מערבת זו, בעיקר כאשר תאי סרטן השד חיוביים לקולטני פרוגסטרון. מערכת זו נתפסת כיום כמקשרת ברמה המולקולרית, בין פרוגםטינים ובין תהליכים סרטניים אפיתליאל״ם בשד. עיכוב של םערכת זו על ידי תרופה המכונה דנוםומאב(Denosumab) הוכח כטיפול יעיל מאד בסרטן השד, סרטן הפרוסטטה וכן בסרטן גרורת׳ לעצמות [11]. מבחינה ביולוגית, כדי שתא סרטני יתנתק מהגידול המרכזי, עליו לעבור טרנספורמציה: התא עוקף את הממברנה הבסיסית של כלי הדם ודרבי הלימפה מבלי לפגוע בשלמותם, יוצא מהם ו״נשתל" במקום מרוחק יותר, וכך נוצרות גרורות. בתהליך זה הציטופלזמה משתנה, נוצריס סיבימ של מיוזין ואקטין היוצרים Lamellipodia-1 Filopedia ואז (בתנועות המזכירות תנועות אמבה) הסיבים הללו מתארכים, מוצאים את החללים בין תאי הממברנה הבסיסית, ועוברים דרכם. הליך זה משנה את מבנה התא כולו. אחד המחקרים בהקשר של פרוגסטטיבים ותאי סרטן השד, ממנו ניתן ללמוד רבות,

האגודה למלחמה ב0רטן בישראל(ע״ר) אפידימיולוגיה

היה מחקר בו הוסיפו סוגים שונים של פרונםטטיבים במינונים שונים, עם או בלי אסטרוגן, לתרביות של תאי סרטן שד [12], בניסוי זה, שנעשה בתנאי מעבדה, נמצא שכל הטרנספורמציה המתוארת לעיל נתמכת ומואצת בהשפעת פרוגסטרון. כמו כן נמצא שלפרוגסטינים שונים יכולות שונות להגביר או למזער טרנספורמציה זו. בנוסף, נמצא שתוספת אסטרוגן מאיצה את האפקט האמור של הפרוגסטרון. מכאן נוצר מושג חדש כתחום - Invasion index of progestatives.

7 Saxena T, Lee E, Henderson KD, et al. Menopausal hormone therapy and subsequent risk of specific invasive breast cancer subtypes in the California Teachers Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Sep; 19(9):2366-78. Epub 2010 Aug 10. 8. Fournier A.Berrino F, Clavel-Chapelon F Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan; 107{1 ):103-11. Epub 2007 Feb 27. 9. Gonzales-Suarez E, Jacob AP: Jones J, et al. RANK ligand mediates progestin-induced mammary epithelial proliferation and carcinogenesis. Nature. 2010 Nov 4;468(7320):103-7. Epub 2010 Sep 29. 10. Schramek D, Leibbrandt A, Sigl V, et al. Osteoclast differentiation factor RANKL controls development of progestin-driven mammary cancer. Nature. 2010 Nov 4;468{7320):98-102. Epub 2010 Sep 29. 11. McClung MR, Lewiecki M, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low hr׳nr irinrral density. N Ergl I Mod. 2006 Feb;354:821-831. 12. Fu XD, Giretti MS, Goglia L, et al. Comparative actions of progesterone, medroxyprogesterone acetate, drospirenone and nestorone on breast cancer cell migration and invasion. BMC Cancer. 2008 Jun 9:8:166. 13. Reichardt HM, Horsch K, Grone HJ, et al. Mammary aland development and lactation are controlled by different glucocorticoid receptor activities. Eur J Endocrinol 2001; 145:519-527.

סיכום לאור האמור לעיל, ניתן ל0כם ולומר שאכן קיים קשר בין הורמונימ וםרטן שד, אך קשר זה מורכב מאוד ולא ברור לחלוטין עדיין. כפי שצויין, לטיפול באמצעות אסטרוגן בלבד אפקט מגן המפחית את הסיכון לפתח סרטן שד. מנגד, הורמון הפרוגסטרון מגביר הן את קצב החלוקה של תאי סרטן השד והן את יכולת ההתפשטות הגרורתית שלהם. לסוגי פרוגםטינים שונים יש אפקט שונה, התלוי הן

CON •s, P 1 0' %P 15' P 3C P. ORG * / \ יי* MPA 1 5־ t MPA 30' ✓ MPA.ORG

CON ✓ DRSP 10' ✓ DRSP 15' V ^ r DRSP 30' i DRSP+ORG ✓ CON / NES 10' ✓ NES 1 5' 1 NES 30' \ NES.ORG

f .נמצא כגבוה ■ותר מכלל הפרוגסטאטיבים שנבדקו MPA תנזונה 1: אינדקס ההתפשטות של Fu XD, Giretti MS, Goglia L, et al. Comparative actions of progesterone, medroxyprogesterone acetate, drospirenone and nestorone on breast cancer cell migration and invasion. BMC Cancer. 2008 Jun 9;8:1S6 [12]

בנוסף ובמקביל, הפרוגסטינים מפעילים את ה- Mineralocorticoid Receptors. רצפטורים אלו מהווימ קו-פקטור משמעותי בהתפתחות סרטן השד. הפעלה של קולטנים אלו מאיצה את תהליך הפרוליפרציה של תאי הסרטן -זהו הבדל משמעותי בין הסוגים השונים של הפרוגםטינים. ישנם כאלו המפעילימ בעוצמה רבה יותר את הרצפטורים הנזכרים לעיל, עקב אפיניות גבוהה אליהם, ובראשם ^MPA המפעיל במידה רבה יותר(למעלה מפי 2,000) את הרצפטורימ הללו, בהשוואה ליתר הפרוגםטינים. לעומת זאת ישנם פרגוסטינים אחרימ שאף מדכאים רצפםורים אלו [13]. באופן בו הם ניתנים לאישה והן במינון שנקבע לה. מסיבה זו לא ניתן ליחס כיום "Class Effect" לטיפול הורמונלי בהקשר של סרטן השד.

לםיום, לעניות דעתי, קרוב לוודאי שהמילה האחרונה בסוגיה טעונה זו, טרם נאמרה. עם זאת, מניעה גורפת של מתן טיפול הורמונלי לנשימ, על כל התועלת הטמונה בו, היא בגדר טעות רפואית. המסקנה היא שיש לשקול כל מקרה לנופו ולהתאים את הטיפול באופן ספציפי לתלונות המטופלות,

קישורים חיצוניים

• הקשר ההורמונלי של סרטן השד

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איתן פאר מנהל מרפאת גיל המעבר, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה, מכבי שירותי בריאות חיפה

פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20