בלינטומומב לטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חדה ללא כרומוזום פילדלפיה - Blinatumomab for the treatment of acute lymphoblastic leukemia without philadelphia chromosome

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

בלינטומומב לטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חדה ללא כרומוזום פילדלפיה
Blinatumomab for the treatment of acute lymphoblastic leukemia without philadelphia chromosome
יוצר הערך	פרופ' צילה צוקומן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)

דפי פירושים: יש להוסיף לדף הפירושים "לוקמיה" (שביקשתי קודם לכן ליצור), תת כותרת לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)- עם הפניה לדף פירושים בנושא. בדף הפירושים יופיע הערך החדש. הערות לעורכים: ויקיזציה. יש לכתוב הפניות לדף הפירושים " לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)"

וקמיה לימפובלםטיה חדה היא מחלה ממאירה J של הלימפוציםים, המתאפיינת במהלך סוער. % ריבוי תאים לא בשלים במח העצם גורם לירידה בספירה הלבנה התקינה וחשיפת החולה לזיהומים קשים, pi לפגיעה בייצור תאי דם אדומים וטסיות דם הגורמים לאנמיה ודימומים חריגים. מרבית מקרי ^ALL מקורם בלימפוציטים מסוג B ומיעוטם בלימפוציטים מסוג T. ALL עשויה להופיע בכל גל, אך היא שכיחה יותר בילדים (גילאי 0-14), ומהווה את הממאירות השכיחה ביותר בקבוצה גיל זו. כ-60% מהחולים במחלה זו הינם ילדים ובקבוצה זו שיעור ההבראה גבוה. במבוגרים זוהי כחלה נדירה המהווה 0.3% מכל הממאירויות המאובחנות בגל המבוגר ובעלת פרוגנוזה רעה, בשמבלל החל^ש רק ב-35% נותרים בחיים 5 שנים לאחר האבחנה, הטיפל המקובל הן בילדים והן במבוגרים כולל שילוב של התפוח כימותרפיות רבות התוקפות מסלולים שונים בתא. המחלה נוטה להתפשט למערכת העצבים המרכזית ובמצבים אלו יש צורך בטיפל ממוקד למערכה העצבים באמצעות כימותרפיה או הקתה. שילוב תרופות זה הביא לשיעורי תגובה טובים בילדים אך יחד עם זאת מדובר בטיפלים אינטנסיביים אשר חלים מבוגרים מתקשים לעמוד בהם. למרות אחוד תגובה גבוהים לטיפל הראשוני, המחלה חהרת במהירות בשיעורים של 40%־30% בשנה הראשונה. בחלים עם הישנות מחלה ניתן להגיע להפיגה לאחר כימותרפיה חוזרת רק ב-25%-40% מהתלים ובשעורי תמותה של כ-15% מהטיפול עצמו. השגת הפוגה הינה קריטית בהכנה להשתלח מח עצם מחודם המהווה עבורם את אפשרות הריפד היחידה. בחלים בשלב זה של מחלה נשנית, ההישרדות הכוללת עומדת על 2-8 חודשים"׳'. בעשרים השנה האחרונות לא הייתה כל פריצת דרך של ממש בטיפול במחלה זו, כשהטיפול המוצע לחולים בוגרים הוא משלבי כימותרפיה אגרסיביים בדומה לאלו הניתנים לילדים, בעלי תופעות לוואי ונשירה מטיפול משמעותיים הרבה יותר באוכלוסיית הבוגרים. Blinatumomab - טיפול אימונותרפי חדעוני Blinatumomab הינ־ טיפול אימונותרפי חדשני המפעיל את תאי T של החולה ספציפית כנגד הגידול. Bli natumomab הינו מולקלת נוגק חלבונית מסוג Bispec ific T-cell Engager) BiTE), המורכבת משני חלקים: נוגדן הנקשר מצד אחד לתאי B ממאירים המבטאים אה החלבון 19-CD, ומצד שני נוגדן הנקשר לתאי T המבטאים אה החלבון 3-CD. הצימוד הדו-צדדי של Blinatumomab לתאי B ממאירים ולתאי T ציטוטוקםיים גורם לשפעול של תאי ה-יד כנגד התאים הממאירים ולהרג יעיל של התאים הממאירים. היות ואנטיגן 19-CD מבוטא על פני כ- 95% מתאי ה-6 הממאירים, יעילות התכשיר בצימוד ושפעול תאי ה-־ד כנגדם הינה גבוהה'.

יעלות Blinatumomab בטיפול בחולי ph- ALL בוגרים אשר מחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי סטנדרטי נבחנה במחקר פאזה 11 רב מרמי. 189 חולים גויסו למחקר וקיבלו עד 5 מחזורי טיפל עם Blinatumomab. זהו המחקר הרחב ביותר עד כה באוכלוסייה של חולים בוגרים עם מחלה נשנית של ALL. המחקר נערך ב-23 מרכזים באירופה וב-14 מרכזים בארה״ב. גויסו חולים מגיל 18 ומעלה ללא הגבלת גיל. החולים הינם עם ALL ממקור של האי B שהיו עמידים לטיפול ראשוני, שמחלתם נשנתה בתוך 12 חודשים מהשגת ההפוגה הראשונית או שחזרה פחות מ-12 חודשים לאחר השתלה אלוגנאית או אלו שלא הגיבו לטיפול הצלה ראשה או התקדמו מיד לאחריו. השערת החוקרים היא כי לחולים אלו צפויה תוחלת חיים הציונית של 5-9 חודשים. מחזור טיפול ^Blinatumomab הינו עירוי תוך וריד, רציף p ארבעה שבועות של התכשיר ולאחר מכן הפסקה בת שבועיים. יש צורך בניטור תופעות לוואי ועלית מינון הדרגתית בשבוע הראשון, אך בהמשך ניתן לטפל בעירוי באופן אמבולטורי. במחקר זה נמצא כי 43% מהמטופלים השיגו הפוגה מלאה במהלך שני מחזורי הטיפל הראשונים עם Blinatumomab. נתון זה גבוה מהתגובה הצפויה בחולים קשים אלה לכל טיפול אחר. מתוך המגיבים לטיפל, 45% נשארו בהפוגה מלאה גם לאחר מעקב חציוני של 8.9 חודשים. ב-40% מהמגיבים ההפוגה אפשרה לחולים לעבור השתלה מח עצם אלוגנאית, שהינה הטיפול האופטימלי בשלב זה, שלא היה מתאפשר ללא התגובה ^Blinatumomab. חציון ההישרדות הכללה היה 6.1 חודשים בכלל החולים, והגיע ל־11.5 חודשים בחולים ללא מחלה שאריהיח מינימלית (MRD) שהושגה עם הטיפול. השג חשוב זה ניכר בעיקר באוכלוסיית חולים זו בעלת מרכיבים של סימנים פרוגנוסטיים גרועים (34% מהחולים נכשלו לאחר השתלה אלוגנאית קודמת, 51% מהחולים שלא הושתלו בעבר קיבלו את התרופה לאחר טיפול הצלה שני וחולים שמחלתם נשנתה לאחר למעלה משנה לא נכללו כלל במחקר). גם בחולים מעל לגיל 65 שלגביהם אפשרויות הטיפול מוגבלות מאוד, הגיעו לשיעורי הפוגה בדומה לבל החולים במחקר. תופעות לוואי שכיחות בטיפול הן חום (60% מהחולים), כאב ראש (34%), נויטרופניה עם חום (28%) ובצקת(24%) . יש לשער כי חלקן של הופעות הלוואי נובעות מההפעלה של מערכה החיסון כנגד תאי הגידול. תופעות לוואי חמותה בדרגות 3 ו-4 הופיעו ב-38% וב-30% מהחולים (בהתאמה) והיו בעיקר מסוג נויטרופניה עם חום, נויטרופניה ואנמיה. רק ב-2% מהחלים (שלושה חולים) הופיע סינדרום שחרור ציטוקינים CRS בדרגה 3 (הסינדרום לא הופיע בדרגות 4 או 5) . ב-52% מהחולים הופיעו הופעות לוואי נוירולוגיות בדרגות של 1 ו-2 ברובן, חלפו בדרך כלל עם טיפול בדקסמטאזון ולא הצריכו הפסקת טיפול5. על סמך מחקר זה, אושרה Blinatumomab לרישום מזורז FDA-D לטיפול 2-ALL עם כרומוזום פילדלפיה שלילי בחולים עם מחלה חוזרת או עמTה לטיפול קודם. אישור FDA-H ניתן בדצמבר 2014, כ-5 חודשים לפני המועד הצפוי. התרופה עומדת להיות מאושרת ברשויות הרגולטוריוה האירופאיות (EMA) ברבעון השלישי 2015. הטיפול עם Blinatumomab מומלץ בקווים המנחים של NCCN כאופציה טיפולית בחולי Ph-ALL ההרה או עמידה לטיפול קודם. המחקרים עם Blinatumomab בבוגרים נמשכים ובארץ מתקיימים מספר מחקרים בינלאומיים עם התרופה. אחד המחקרים הינו בפאזה שלישית של התרופה מול כימותרפיה סטנדרטית והאחר בודק השראה של MRD - מחלה שאריתית שלילית בחולים שנכשלו באינדוקציה הראשונית. בילדים, למרות שיפור ניכר בפרוגנוזה החולים בשנים האחרונות, עדיין נשנית המחלה בכ-10%-20% מהילדים וההישרדות הכוללת, לאחר 5 שנים, חינה רק ב-20%. בכנס ההמטולוגי האמריקאי האחרון (2014) הוצגו ממצאים מתוך מחקר הפאזה השנייה בילדים. מדובר בקבוצת חולים קשה במיוחד, בה 64% עברו השחלה קודמת, ל-50% מהם חזרה המחלה פעמיים ויותר וחציון הישנות המחלה היה 2.1 חודשים בלבד לאחר ההישנות הקודמת. במהלך שני המחזורים הראשונים, הגיעו 31% מהילדים להפוגה (בעיקר במהלך המחזור הראשון) וחציים המשיכו להשתלת מח עצם6. סיכום Blincyto מהווה פריצת דרך משמעותית וטיפול אימונותרפי ראשה בתחום ההמטו-אונקולוגיה המפעיל את הלימפוציטים מסוג T של החולה בנגד התאים הממאירים, ובכך מאפשר לחולי Ph-ALL עם מחלה נשנית ליהנות מסיטי של 43% להפוגה מלאה וממושכת, ולחלקם להמשיך לטיפול השחלה מח עצם מציל חיים. עובדה זו, בשילוב עם פרופיל בטיחות טוב של התרופה, מהווים בשורה חשובה בטיפול בחולי ALL. Blincyto מהווה בשורה של ממש עבור החולים בסוג נדיר זה של סרטן הדם, אשר הפרוגנוזה שלהם גרועה במיוחד ואפשרויות הטיפול בהם מוגבלות.

)רשימת מקומת) 1. Rowe J- BJH 2010,150,389-405 2. Zuckerman et al. FIOOOPrimeReports 2014 (1-5). 3. Kantarjian et al Cancer. 2004;101:2788-2801 4. Hoelzer D. Blood. 2011; 2011:243-249. 5. Toppetal. Lancet Oncology 2015; 16:57-66 6. Gore et al. Blood 2014; 124 (21)

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ צילה צוקרמן, מנהלת היחידה להשתלות מח עצם, הקריה לבריאות האדם רמב"ם, חיפה